錢丹丹,吳 軍,崔楊慧(.海安市人民醫(yī)院急診科,江蘇 海安 6600; .江蘇省人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,南京 009)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)是常見的內(nèi)科急危重癥,多見于老年患者且預(yù)后不佳[1]。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)是目前臨床治療ACS最有效和最重要的手段,可降低死亡率,改善疾病預(yù)后[2]。非瓣膜性心房顫動(dòng)(nonvalvular atrial fibrillation,NVAF)發(fā)生腦卒中和出血事件的風(fēng)險(xiǎn)最高,常與ACS共存,文獻(xiàn)報(bào)道,5%～10%接受PCI的ACS患者合并NVAF,預(yù)后相對較差[3]。PCI術(shù)后需要抗血小板聚集治療,NVAF需要抗凝治療,長期抗血栓治療的風(fēng)險(xiǎn)是心血管不良事件和大出血事件,尋求最佳的抗血栓治療方法是臨床研究的重點(diǎn),至今尚未達(dá)成共識[4]。此前,維生素K拮抗劑(VKA)、阿司匹林和硫酸氫氯吡格雷片的三聯(lián)抗血栓治療(TAT方案)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)治療方案,但有增加出血事件的風(fēng)險(xiǎn)[5]。本研究將老年ACS合并NVAF行PCI患者作為研究對象,比較利伐沙班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷片的雙聯(lián)抗血栓治療(DAT方案)與TAT方案的有效性和安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2019年1月至2021年6月海安市人民醫(yī)院ICU收治的老年ACS合并NVAF行PCI患者120例作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn):符合ACS和NVAF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6-7];成功行PCI。納入標(biāo)準(zhǔn):首次行PCI,年齡61～80歲;心房顫動(dòng)血栓危險(xiǎn)度評分(CHA2DS2-VASc),男性≥2分,女性≥3分;心房顫動(dòng)抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)評分(HAS-BLED)≤2分;患方知情同意,本研究經(jīng)海安市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過(海人醫(yī)學(xué)倫理號20190025)。排除標(biāo)準(zhǔn):心瓣膜病、感染性心內(nèi)膜炎、心肌病、惡性心律失常和心力衰竭終末期患者;已知合并各種栓塞性疾病、凝血功能異常和嚴(yán)重糖尿病患者;藥物過敏患者;參與任何影響抗血栓治療的隨機(jī)試驗(yàn)者;認(rèn)知或精神異常不能配合者。剔除標(biāo)準(zhǔn):病歷資料不完整,中途退出研究,失訪等。

使用計(jì)算機(jī)和SAS軟件的隨機(jī)分組方法,采用隨機(jī)、雙盲方法進(jìn)行分組研究,將研究對象分為觀察組和對照組,各60例。指標(biāo)評價(jià)、數(shù)據(jù)記錄和統(tǒng)計(jì)分析均由同一主診組不同成員分別獨(dú)立完成,以上所有參與人員均不能提前獲知對方的研究結(jié)果。觀察組患者中,男性33例,女性27例;年齡61～80歲,平均(68.59±5.27)歲;體重指數(shù)(BMI)19.3～31.6 kg/cm2,平均(25.18±1.36) kg/cm2;不穩(wěn)定型心絞痛20例,急性ST段抬高性心肌梗死25例,非ST段抬高性ACS 15例;Gensini評分21～89分,平均(57.65±4.85)分。對照組患者中,男性32例,女性28例;年齡61～80歲,平均(68.51±5.29)歲;BMI 19.4～31.5 kg/cm2,平均(25.14±1.35) kg/cm2;不穩(wěn)定型心絞痛19例,急性ST段抬高性心肌梗死27例,非ST段抬高性ACS 14例;Gensini評分21～88分,平均(57.62±4.83)分。兩組患者一般資料相似,具可比性。

1.2 方法

兩組患者均給予健康宣教、生活干預(yù)和用藥指導(dǎo)。(1)觀察組患者采用利伐沙班片(規(guī)格:15 mg)和硫酸氫氯吡格雷片[規(guī)格:75 mg(按C16H16ClNO2S計(jì))]的二聯(lián)療法?？诜ド嘲嗥?次15 mg,1日1次;硫酸氫氯吡格雷片1次75 mg,1日1次;療程為12個(gè)月。(2)對照組患者采用阿司匹林腸溶片(規(guī)格:100 mg)、硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格同觀察組)和華法林鈉片(規(guī)格:3 mg)的三聯(lián)療法。口服阿司匹林腸溶片1次100 mg,1日1次;硫酸氫氯吡格雷片1次75 mg,1日1次;華法林鈉片初始劑量為1次2.5 mg,1日1次,根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)和不良反應(yīng)調(diào)整劑量,將INR維持在2.0～2.5;療程6個(gè)月。后6個(gè)月停用阿司匹林腸溶片,采用硫酸氫氯吡格雷片和華法林鈉片治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo):分別于治療前、治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí),評價(jià)HAS-BLED和CHA2DS2-VASc評分。CHA2DS2-VASc包括心力衰竭、高血壓、年齡>75歲、糖尿病、腦卒中或體循環(huán)栓塞、外周大血管病變及性別等,每項(xiàng)計(jì)1分[8]。HAS-BLED包括高血壓、肝腎功能不全、腦卒中、出血體質(zhì)、INR異常、年齡>65歲、既往使用抗血小板藥物或飲酒,每項(xiàng)計(jì)1分[9]。評分越高,表示風(fēng)險(xiǎn)越高。(2)血栓栓塞事件:將血栓栓塞復(fù)合事件作為療效終點(diǎn),包括支架內(nèi)血栓、再發(fā)急性心肌梗死(AMI)、缺血性腦卒中、肺栓塞或外周動(dòng)脈栓塞等栓塞性疾病、再次血運(yùn)重建及全因死亡率。(3)出血事件:將藥物相關(guān)出血事件作為安全終點(diǎn),包括出血性腦卒中、牙齦出血、皮下出血、呼吸道出血、消化道出血、泌尿道出血和貧血等。根據(jù)歐美出血學(xué)術(shù)研究會出血標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)出血事件嚴(yán)重程度[10],臨床可見出血征象,血紅蛋白(Hb)下降<3 g/dL,為輕度出血;可見明顯出血征象,Hb下降3～5 g/dL,為中度出血;明顯出血征象或影像學(xué)提示顱內(nèi)出血,血紅蛋白下降>5 g/dL,為重度出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

觀察組中更改治療方案1例,失訪2例,最終納入57例患者;對照組中更改治療方案4例,失訪3例,最終納入53例患者。

2.1 風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)比較

治療前,兩組患者CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí),兩組患者上述評分均較前略升高,兩組治療前后和組間比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者治療前后CHA2DS2-VASc評分和HAS-BLED評分比較分)Tab 1 Comparison of CHA2DS2-VASc and HAS-BLED scores between two groups before and after treatment

2.2 血栓栓塞事件發(fā)生情況比較

研究結(jié)束時(shí),兩組患者血栓栓塞復(fù)合事件發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者血栓栓塞事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of the incidences of thromboembolic events between two groups [cases (%)]

2.3 藥物相關(guān)出血事件發(fā)生情況比較

研究結(jié)束時(shí),兩組患者的藥物累計(jì)出血發(fā)生率和出血事件嚴(yán)重程度比例比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組患者藥物相關(guān)出血事件發(fā)生情況比較[例(%)]Tab 3 Comparison of incidences of drug-related bleeding events between two groups [cases (%)]

3 討論

以NVAF為主的心律失?；颊叩慕K生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,20%～30%的NVAF患者伴有冠心病,2種疾病并存顯著增加了ACS和PCI的概率[11]。PCI術(shù)后需給予抗栓治療,以減少中短期血栓事件,特別是支架內(nèi)血栓和再次心肌梗死,長期治療后可能會額外增加出血事件?？寡ㄖ委熤饕褂枚喾N抗血小板藥和抗凝血藥,長期治療致出血事件的風(fēng)險(xiǎn)相應(yīng)升高,與長期死亡和大出血事件相關(guān)[12]。因此,老年ACS伴NVAF患者PCI術(shù)后抗栓治療的策略應(yīng)平衡缺血和出血風(fēng)險(xiǎn),在提高預(yù)防血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)降低出血事件,改善疾病預(yù)后是最佳目的[13]。

在此前10余年中,臨床將VKA、阿司匹林和P2Y12受體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用的TAT方案作為標(biāo)準(zhǔn)的PCI術(shù)后抗凝治療方案[14]。以華法林鈉為代表的VKA可抑制維生素K參與的多種凝血因子的合成;阿司匹林具有抗血小板聚集的作用;硫酸氫氯吡格雷可選擇性抑制二磷酸腺苷發(fā)揮抑制血小板聚集作用,可作為PCI術(shù)后血栓形成事件的二級預(yù)防,與阿司匹林聯(lián)合可用于ACS溶栓治療[15]。文獻(xiàn)報(bào)道,TAT作為抗凝和雙重抗血小板治療方案,在保護(hù)缺血性事件的同時(shí),顯著增加了出血并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),部分研究結(jié)果甚至高得無法接受,成為醫(yī)院內(nèi)死亡的主要原因[16]。

隨著臨床研究的深入發(fā)展,非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(NOACs)聯(lián)合P2Y12受體抑制劑的DAT方案逐漸被指南推薦,其中利伐沙班和氯吡格雷的DAT方案被作為默認(rèn)策略[17]。本研究將老年ACS合并NVAF行PCI患者作為研究對象,采用利伐沙班與硫酸氫氯吡格雷的DAT方案,將傳統(tǒng)的TAT方案作為對照組,比較兩種方案的出血血栓事件和藥物相關(guān)出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。利伐沙班可選擇性阻斷凝血因子Ⅹa活性,抑制內(nèi)源性和外源性途徑的凝血級聯(lián)反應(yīng),其生物利用度較高,不受性別、食物和藥物的影響,對肝腎功能影響較小,無需監(jiān)測凝血功能[18]。研究結(jié)果顯示,利伐沙班作為最常用的NOACs,與硫酸氫氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的DAT方案,在PCI術(shù)后第1個(gè)月內(nèi)的支架血栓發(fā)生率略高,但此后并沒有增加支架血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),而出血事件的風(fēng)險(xiǎn)卻明顯降低,具有明顯的有效性和更高的安全性[19]。

CHA2DS2-VASc評分可量化使用抗凝血藥相關(guān)的血栓風(fēng)險(xiǎn),HAS-BLED評分可量化使用抗血凝藥相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn),均為選擇抗栓治療方案和監(jiān)測安全性的指標(biāo)[8-9]。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療6、12個(gè)月時(shí)的CHA2DS2-VASc、HAS-BLED評分均較前略升高;觀察組患者的CHA2DS2-VASc評分略高于對照組,HAS-BLED評分略低于對照組,治療前后和組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),提示兩種治療方案對抗栓治療的血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)的影響無明顯差異。接受PCI的ACS合并NVAF患者行抗栓治療的主要復(fù)合終點(diǎn)為死亡、心肌梗死、腦卒中或出血事件,雖然出血事件比血栓事件發(fā)生得更頻繁,但非致死性出血事件后的死亡率高于非致死性血栓事件后的死亡率,就死亡風(fēng)險(xiǎn)而言,出血事件在臨床上比血栓事件更重要[20]。而且隨著社會老齡化發(fā)展,老年ACS行PCI后患者的出血事件更成為重點(diǎn)關(guān)注的突出問題。本研究結(jié)果顯示,研究結(jié)束時(shí),觀察組患者的血栓栓塞復(fù)合事件發(fā)生率、藥物累計(jì)出血發(fā)生率和出血事件嚴(yán)重程度比例略低于對照組,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示DAT方案的血栓栓塞事件和出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均稍低于TAT方案,在臨床療效獲益和安全性方面具有一定的優(yōu)勢,與相關(guān)研究結(jié)果一致[21-22]。

綜上所述,對老年ACS合并NVAF行PCI患者采用利伐沙班聯(lián)合硫酸氫氯吡格雷的DAT方案治療,與傳統(tǒng)的TAT方案相比,并未增加血栓栓塞的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),而且降低了出血事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),顯示出較好的治療效果和安全性。當(dāng)然,本研究中的樣本量還不夠大,病例篩選和細(xì)化分組不夠,隨訪時(shí)間較短,有待于進(jìn)一步研究和探索。