陳梓訸，蔡 媧，高 垣，楊子越，沈衛(wèi)東

（上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 201203）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是繼阿爾茨海默病之后第二好發(fā)于中老年人的神經系統(tǒng)疾病。由于神經系統(tǒng)出現病變，因此患者伴隨動作遲緩、靜止性肌肉震顫、姿勢及步行狀態(tài)異常、感覺障礙、甚至精神疾病等運動及非運動癥狀[1]。PD患者中非運動癥狀的發(fā)病率相當高，嚴重影響患者生活質量，且給社會造成負擔。據統(tǒng)計，中國PD患者總數可能高達362萬。近年來，PD患者的非運動癥狀，如睡眠障礙、抑郁情緒、便秘、嗅覺障礙、認知功能減退、疼痛、疲勞等越來越受到關注[2]。這些癥狀明顯影響了患者的生活質量，目前PD患者的早期治療仍然僅局限于多巴胺藥物治療等對癥治療。但相關報道顯示，針灸、太極拳、氣功、瑜伽等能有效緩解PD相關運動或非運動癥狀[3]。本文綜述了針灸治療PD患者非運動癥狀的機制研究與臨床治療方面的研究進展。

1 針灸治療PD非運動癥狀的機制研究

針灸能有效調節(jié)腦基底神經節(jié)神經遞質功能失調、氧化應激、蛋白質折疊異常、免疫炎癥反應、神經細胞凋亡和腸道微生物等多種重要靶點發(fā)揮治療PD非運動癥狀的作用[4]。研究[5]發(fā)現，在特定穴位進行針灸或電針刺激有助于減輕PD患者的某些運動癥狀，顯著改善大部分非運動癥狀，如精神疾病、睡眠問題、胃腸道癥狀等。另外，針灸療法可以延緩細胞死亡過程，減弱黑質中多巴胺能神經元的氧化應激，故早期應用針灸治療PD，可能有助于發(fā)揮其最佳療效[6]。

1.1 PD與5-羥色胺（5-hydroxytrypatmine，5-HT） 5-HT是一種存在于腦干中縫內的單胺類神經遞質，可通過14種5-HT受體亞體參與大腦的病理生理學過程，與PD相關的精神癥狀和認知障礙密切相關[7]。有研究[8]表明，PD大鼠中的5-HT7受體在大腦中的多個腦區(qū)（如海馬、丘腦、下丘腦、杏仁核等）均有表達。5-HT7可使神經元的興奮性增加，從而調控大腦的高級認知功能（如情感、認知等）。另有研究[9]表明，PD伴抑郁患者體內的血清5-HT水平顯著下降，是PD伴發(fā)抑郁的重要因素。未來以5-HT為靶點的藥物和針灸治療手段可能會進一步改善PD患者的精神疾病和認知障礙。

1.2 PD與α-突觸核蛋白（α-synaptic nucleoprotein，α-syn） α-syn是一種由140個氨基酸殘基組成的可溶性蛋白質，其主要存在于大腦突觸前末端。α-syn可以非特異性地與多巴胺相結合，從而導致多巴胺代謝紊亂，顯著降低多巴胺的水平，引起PD的各種運動障礙和非運動癥狀[10]。針灸刺激能減弱黑質中α-syn的增加，同時維持絲氨酸129位點上磷酸化的α-syn。這可能是針灸起神經保護作用的機制[11]。馬雪等[12]研究表明，早期電針刺激曲池、上巨虛、神庭、天樞，可減少PD小鼠腦黑質和結腸中α-syn表達以延緩PD的發(fā)展。針刺刺激陽陵泉和太沖能減弱酪氨酸羥化酶水平的下降，并且能通過調節(jié)血清/糖皮質激素調節(jié)激酶1（serum- and glucocorticoid-dependent kinase 1，SKG1）的表達，抑制α-syn增加，避免黑質中多巴胺能神經元的功能喪失[13]。李亞楠等[14]研究表明，電針風府、太沖、足三里能改善PD模型小鼠便秘癥狀，降低小鼠中腦黑質和結腸組織α-syn水平，提示電針可減少α-syn聚集，提高腸道運輸能力，減輕便秘癥狀。

1.3 PD與神經免疫炎癥 神經免疫炎癥是PD非運動癥狀發(fā)生發(fā)展的重要因素，其可破壞血腦屏障，引起PD患者中樞神經系統(tǒng)的損傷。研究發(fā)現PD患者炎癥因子包括白細胞介素-6（IL-6）、可溶性IL-2受體、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平顯著增加[15]。針灸可以通過降低血清炎癥水平，減輕炎癥反應，從而緩解PD伴疲勞癥狀[16-17]?？簮瘀┑萚18]研究表明，“嗅三針”療法具有疏通經絡、醒神益智和開竅的效果，能興奮嗅覺通路?！靶崛槨悲煼芤种聘哌w移率組蛋白1（high mobility group box 1，HMGB1）在PD小鼠體內的基因表達，抑制神經炎癥的發(fā)展，從而起到顯著延緩疾病發(fā)展的作用。

1.4 PD與氧化應激 氧化應激會導致體內過量的活性氧（ROS）堆積，從而產生細胞毒性。研究表明，PD患者中的氧化應激會導致多巴胺能神經元退行性變，參與PD病理發(fā)展的全過程，進一步加重非運動癥狀的發(fā)生[19]。另有研究發(fā)現針灸可以通過激活Nrf2/ARE途徑和Nrf2/ARE相關途徑調節(jié)氧化應激，顯示出抗氧化作用，從而保護多巴胺能神經元免受變性。針灸可通過以下3種方式降低PD中的氧化應激：（1）增加抗氧化劑的產生，減少ROS的產生；（2）調節(jié)ROS通路下游的信號傳導以抑制細胞凋亡；（3）減少α-syn的生成和沉積[20]。研究[21]表明運用溫針灸辨證取穴可以有效改善PD患者機體氧化應激狀態(tài)，調節(jié)血清超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平，有效緩解PD患者的運動震顫以及多汗流涎、認知障礙等非運動癥狀?？簮瘀┑萚22]通過電針印堂和迎香干預PD小鼠。結果表明電針干預可增加p47phox、p22phox表達，產生更多活性氧自由基，改善小鼠的探索和空間記憶障礙。

1.5 PD與腸道菌群 近年來，“腦腸軸”理論表明腸道與大腦之間存在雙向調節(jié)。腸道菌群失衡會造成α-syn在腸-腦軸中異常沉積，從而導致PD早期運動和非運動癥狀的發(fā)生[23]。研究[24]表明，電針可以通過調節(jié)腸道微生物群和抑制PD小鼠黑質中的炎癥來緩解行為缺陷。針灸可降低PD患者十二指腸和結腸中α-syn表達，緩解腸道炎癥，保護腸神經系統(tǒng)和腸道屏障，減少多巴胺神經元喪失[25]。此外，根據“腦腸軸”理論，針灸療法可以通過穴位刺激豐富人體腸道菌群組成的多樣性，提高腸道有益菌群的數量，進而優(yōu)化腸道內環(huán)境，調整整體功能以治療PD抑郁[26-27]。針刺可通過提高PD小鼠腸道微生物多樣性，顯著提升糞桿菌的豐度，從而調節(jié)腸道菌群，改善PD小鼠運動功能[28]。

1.6 其他相關機制

1.6.1 PD與微小核糖核酸（microRNAs，miRNAs） miRNAs是19～23個左右核苷酸的單鏈非編碼RNA，其表達失調會導致腦組織中基因突變，miRNAs表達失調與PD的發(fā)生呈正相關。miRNAs的異常表達會造成小膠質細胞過度激活、線粒體功能障礙、氧化應激、α-syn堆積等[29]。有研究發(fā)現，針灸可恢復小膠質細胞和星形膠質細胞過度表達及紋狀體和黑質中Bax和Bcl-2表達的轉化，從而抑制炎癥反應和細胞凋亡[30]。

1.6.2 PD與腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 腦源性神經營養(yǎng)因子是一類具有神經營養(yǎng)作用的堿性蛋白質，其主要參與神經遞質的釋放及神經元突觸的調節(jié)。PD患者中BDNF水平的下降會影響大腦部分神經元功能，導致PD伴抑郁的發(fā)生[31]。研究[32]表明，針灸聯合中藥可以通過調節(jié)多巴胺水平，抑制神經損傷因子發(fā)揮作用，從而提高血清BDNF的水平，達到緩解PD患者伴睡眠障礙、困倦乏力的癥狀。

1.6.3 PD與鐵代謝相關蛋白 鐵代謝相關蛋白包括鐵蛋白和轉鐵蛋白，其對神經細胞代謝、神經遞質運輸、線粒體功能、蛋白質合成等都具有重要作用。PD患者中轉鐵蛋白水平降低，造成大腦中鐵過度沉積，發(fā)生鐵代謝紊亂，從而導致PD患者出現淡漠、抑郁和睡眠行為障礙等非運動癥狀[33]。研究[34]表明，針刺可以減少腦缺血再灌注損傷大鼠海馬組織中鐵離子含量，抑制ROS和MDA的累積，從而發(fā)揮神經保護作用，改善大鼠神經功能損傷。

2 PD非運動癥狀的針灸臨床治療進展

研究顯示，長期使用抗帕金森病藥物可能會增加并發(fā)癥的發(fā)生，降低PD患者長期生存的生活質量。Meta分析表明針灸療法能顯著改善PD患者的非運動癥狀，常見的非運動癥狀包括便秘、睡眠障礙、抑郁情緒、疲勞和認知功能障礙等，上述非運動癥狀是目前臨床治療研究的重點方向[35-36]。

2.1 PD與便秘 便秘是PD患者中發(fā)生率最高的非運動癥狀。80%以上的PD患者具有便秘癥狀的表現，且可出現在其運動癥狀表現的前幾年甚至幾十年，并隨著病情的發(fā)展而進一步加劇。同時，便秘也是導致PD發(fā)展的危險因素。慢性便秘可能導致胃腸功能減弱，從而減少藥物吸收，不利于運動癥狀的改善[37]。PD患者的便秘不僅可能由腸肌神經節(jié)功能障礙引起，還可能由抗PD藥物的副作用引起，特別是抗膽堿能藥物和多巴胺激動劑[38]。中醫(yī)學認為，PD患者多因年老體虛，腎氣虧虛，無以推動氣血正常運行，出現大腸傳導功能失司，表現為虛證便秘。胡軒銘等[39]研究表明，針刺天樞、上巨虛、足三里、氣海能改善帕金森病便秘患者慢性便秘癥狀嚴重程度評分和生存質量。宋秋英等[40]研究表明中脘及雙側天樞、足三里、大腸俞穴位埋線，能降低帕金森病便秘患者癥狀自評量表（patient assessment of constipation symptoms，PAC-SYM）評分中直腸癥狀評分及便秘患者生存質量量表（patient assessment of constipation quality of life,PAC-QOL）評分，提示穴位埋線可有效改善PD患者便秘，可作為治療PD便秘的非藥物選擇。

2.2 PD與睡眠障礙 睡眠障礙是PD患者常見的非運動癥狀之一，影響60%～90%的PD患者。PD患者最常見的睡眠障礙類型是失眠、睡眠呼吸障礙、白天過度嗜睡、快速動眼睡眠（rapid eyes movement，REM）和睡眠相關運動障礙，如不寧腿綜合征[41]。最近的證據表明神經退行性變與睡眠之間存在雙向關系，即睡眠障礙也是PD發(fā)作和進展的危險因素[42]。因此，管理帕金森病睡眠障礙（Parkinson's disease sleep disorder，PDSD）患者的睡眠在治療PD中也顯得特別重要[43]。有研究[44]表明，針灸能顯著改善PD患者的睡眠質量，如總睡眠效率、總體睡眠時間、睡眠潛伏期、白天嗜睡等。秦建婷等[32]研究表明，針刺（四神聰、百會、神門、印堂、神庭為主穴）聯合歸脾湯加減，能降低PD失眠患者帕金森病統(tǒng)一量表評分（unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS）、匹茲堡睡眠質量指數量表（PSQI）評分、中文版39項帕金森病生活質量量表（Parkinson’s disease questionnaire，PDQ-39）評分，提高患者血清去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、5-HT、BDNF水平。此外，針刺聯合歸脾湯加減能夠有效緩解PD失眠患者健忘、乏力等癥狀，改善睡眠質量，且副作用小。黃燕熙[45]研究表明，溫針灸配合西藥治療能改善PDSD患者的睡眠質量，且改善程度優(yōu)于單純西藥治療。

2.3 PD與抑郁情緒 抑郁情緒常見于PD患者。研究[46-47]表明，27.6%的新診斷PD患者中患有抑郁癥，可能始于PD早期。隨著病情進展逐漸惡化，PD患者伴有抑郁情緒易患癡呆，進一步降低日?；顒拥哪芰?。因此預防PD抑郁不僅可以延緩PD的發(fā)展，還可以減輕護理人員的負擔。陳鵬等[48]采用火針點刺顱底穴位配合體針療法治療帕金森病伴抑郁癥患者，首先采用火針點刺顱底穴位：風府、雙側風池、天柱、完骨?；疳槾毯蠡颊吒臑檠雠P位，行體針治療，取穴神庭、百會、印堂、風池、神門、陽陵泉、三陰交、太溪、太沖。結果表明帕金森病伴抑郁癥患者PDQ-39、抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）和漢密爾頓抑郁量表17項（Hamilton depression scale-17，HAMD-17）評分下降（P＜0.05），表明PD患者抑郁癥明顯改善。袁盈等[49]研究表明，針刺“顱底七穴”（雙側風池、完骨、天柱及啞門）能降低PD伴抑郁患者的漢密爾頓抑郁量表（HAMD）、帕金森病綜合評分表Ⅰ（UPDRS-Ⅰ）和貝克抑郁問卷Ⅱ（Beck depression inventory，BDI-Ⅱ）評分，改善患者全身癥狀、智力損害和思維障礙，且副作用較小。因此，應考慮將針灸作為適當的治療手段來控制和改善PD抑郁癥患者的抑郁癥狀。

2.4 PD與嗅覺減退 嗅覺減退是PD患者早期的一個明顯特征，多與疾病嚴重程度狀況相關。嗅覺減退明顯影響患者食欲，導致飲食量減少，從而引起體質量減輕、營養(yǎng)不良、肌肉萎縮[50-51]。王旋旋等[52]研究表明，在美多芭和鹽酸普拉克索基礎上結合督脈溫針灸（風府、百會、懸樞、脊中、腰陽關等主穴）治療PD嗅覺障礙患者，能有效改善嗅覺障礙，且效果優(yōu)于單純西藥治療。

2.5 PD與認知功能障礙 約30%伴隨認知功能障礙的PD患者最終發(fā)展為PD癡呆（Parkinson’s disease dementia，PDD），PDD對患者日常生活的影響通常大于運動障礙[53-54]。樊飛等[55]研究表明針刺顱底七穴聯合黃芪補腎湯能提高PD患者簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）和蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分，改善PD患者認知功能障礙，且安全性高。楊梅等[56]研究表明，運用醒腦補腎益智方聯合調神法針刺治療PD伴認知功能障礙患者，可顯著降低PD患者同型半胱氨酸、載脂蛋白A1/高密度脂蛋白、神經元特異性烯醇化酶的水平，提高MMSE、MoCA評分，提示針刺聯合中藥有助于減少PD患者神經功能的損傷，以此改善PD患者的認知功能障礙。

2.6 PD與疲勞 PD伴發(fā)的疲勞包括軀體疲勞和精神疲勞。軀體疲勞多由肢體震顫導致，而精神疲勞與抑郁情緒、睡眠障礙等密切相關[57]。早期診斷和干預PD患者的疲勞，對進一步提高PD患者的預后水平具有重要意義。紀顯玥等[58]研究表明，八段錦、地中海飲食、五行音樂聯合針灸能改善PD患者疲勞，降低帕金森疲勞量表（Parkinson's disease fatigue scale，PFS）評分。

2.7 PD與疼痛 疼痛是一種非運動癥狀，存在于65%～85%的PD患者，會加劇其他PD非運動癥狀，如抑郁情緒及睡眠障礙[59]。PD患者疼痛的一般治療包括多巴胺治療、抗炎藥的使用、物理治療和手術。針灸在臨床上長期以來用于緩解疼痛，如偏頭痛、下腰部疼痛、慢性疼痛和癌癥疼痛等疼痛。研究[60]表明，針灸能通過調節(jié)與感覺判別和情緒方面相關的大腦區(qū)域，緩解PD患者的疼痛。溫群等[61]采用針藥聯合中頻脈沖電刺激治療PD患者疼痛，治療4周后PD患者的UPDRS評分、視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）均顯著下降，表明針灸能通過疏經通絡、調節(jié)氣血等功效來緩解PD患者骨骼肌肉的疼痛，且治療安全有效。許麗等[62]研究表明，在西藥基礎上運用通督調神針刺法（百會、大椎、身柱、至陽、命門、夾脊）治療PD患者疼痛，可有效降低PD患者的VAS、UPDRS-Ⅱ、UPDRS-Ⅲ、PDQ-39評分，改善PD患者的生活質量，且西藥聯合針刺療法可減少藥物不良反應，提高治療的安全性，值得進一步臨床機制研究的探討。

3 討論及思考

PD患者中非運動癥狀發(fā)病率相當高，嚴重影響患者自身生活質量，且會給社會造成負擔。目前，西醫(yī)主要以多巴胺替代療法治療PD的非運動癥狀，而多巴胺治療在非運動癥狀中是一把雙刃劍，因為其可能會加重自主神經功能障礙和神經精神癥狀，降低患者的生活質量，給患者家庭和社會帶來更多負擔。目前針灸聯合西藥治療PD的非運動癥狀已經顯示出顯著效果。針灸能通過抑制黑質中多巴胺能神經元的喪失，調節(jié)氧化應激，改善炎癥反應，調節(jié)腸道微生物等途徑，改善PD患者的睡眠障礙、抑郁情緒、便秘、嗅覺減退、認知功能障礙、疼痛、疲勞等非運動癥狀，且針灸與西藥聯合運用可顯著提高療效，降低西藥不良反應的發(fā)生率。但目前的研究對于針灸治療PD非運動癥狀的研究樣本量較小，且治療周期也較短，同時臨床試驗也未采用統(tǒng)一標準規(guī)范的針灸療法，因此未來還有待于大樣本、多中心、設計嚴謹的高質量研究提供循證醫(yī)學依據，來提高針灸治療PD非運動癥狀的可信度。