吳佳睿，王永明，柯亨特

細胞代謝可以滿足細胞的基本生存和生物合成需求。為了無限分裂，腫瘤細胞進化出特定的代謝模式以保證它們的快速生長和增殖[1]。腫瘤代謝重編程是癌癥發(fā)展的重要影響因素，根據(jù)代謝物質的不同，其可分為糖酵解、氨基酸代謝、脂質代謝以及核苷酸代謝等多個方式。有氧糖酵解（Warburg 效應）是腫瘤細胞代謝重編程最典型的特征，即在氧氣存在的情況下，增殖的癌癥細胞也會優(yōu)先將葡萄糖轉化為乳酸，而不是生成丙酮酸進入三羧酸循環(huán)[1-2]。此外，腫瘤代謝重編程還可通過改變氨基酸、脂質甚至核苷酸代謝方式改變腫瘤核心代謝模式，為腫瘤增殖提供多方面的支持[3–5]。

腫瘤部位除了腫瘤細胞外，還存在著腫瘤相關成纖維細胞、內皮細胞、免疫細胞等多種細胞和膠原蛋白、透明質酸等基質成分，共同構成了乏氧的酸性腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[6]。與腫瘤細胞一樣，免疫細胞也存在代謝重編程。在免疫和代謝相互聯(lián)系的基礎上，免疫細胞代謝途徑的改變影響著免疫細胞的功能[4]。在了解腫瘤細胞與免疫細胞代謝的串聯(lián)與干擾、以及不同免疫細胞代謝差異的基礎上，通過揭示代謝重編程的新靶點，進而運用免疫細胞的代謝干預增強腫瘤免疫療法療效具有重要意義[7]。

近些年來，鑒于代謝重編程療法成功應用所產生的顯著效果，越來越多以腫瘤細胞或者免疫細胞代謝為靶點的藥物被開發(fā)出來。但是這些藥物大多存在溶解性低、半衰期短、毒性強、靶向性差等缺點。這不僅制約了藥物發(fā)揮最大療效，還引起了全身的毒副作用，造成正常臟器的損傷。因此，如何增加藥物的溶解性、延長其體內循環(huán)時間、增加其對腫瘤細胞及免疫細胞的靶向性是亟待解決的問題。

納米藥物載體在血液中具有高度的特異性和敏感性，因其尺寸可控、可在體內長循環(huán)、表面易于修飾、可主動或被動靶向至腫瘤部位，并通過高通透性和滯留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR）滯留于腫瘤等多重優(yōu)勢而備受關注。越來越多的研究將代謝調節(jié)藥物裝載于納米載體內，可靶向遞送至腫瘤及其相關免疫細胞，并取得了良好的療效[8-9]。

納米藥物在調節(jié)免疫細胞的代謝重編程方面具有巨大潛力，本篇綜述總結了基于納米技術的免疫細胞代謝調節(jié)策略，及其在增強抗腫瘤免疫治療中的應用。

1 免疫細胞的代謝重編程

免疫細胞指的是參與免疫應答或與免疫應答相關的細胞，按照免疫類型可分為固有免疫細胞和適應性免疫細胞，固有免疫細胞有巨噬細胞、自然殺傷細胞（natural kill cells，NKs）、樹突狀細胞（dendritic cells，DCs）、嗜酸性粒細胞等，適應性免疫細胞有 T 細胞和 B 細胞。維持營養(yǎng)物質的正常代謝對免疫細胞至關重要，但隨著腫瘤微環(huán)境中營養(yǎng)物質的變化，免疫細胞的代謝模式也發(fā)生變化，以應對惡劣的腫瘤微環(huán)境[10-11]。

1.1 糖酵解對免疫細胞的影響

糖酵解指的是胞質中的葡萄糖在一系列酶催化下產生丙酮酸，是一種相對低效但快速的產能方式，每單位葡萄糖只能產生兩分子 ATP。產生的丙酮酸在乳酸脫氫酶催化下轉變?yōu)槿樗?。在脂多糖激活的巨噬細胞[12]和 DC 細胞[13]、活化的 NK 細胞[14]、活化的效應 T 細胞[15]和 B 細胞[16]中糖酵解通量均增加。因此，糖酵解的增加可被認為是大多數(shù)免疫細胞快速激活的標志性代謝變化[17]。增強的糖酵解能夠使免疫細胞產生足夠的 ATP 和生物合成中間產物，實現(xiàn)免疫細胞特定的效應功能。對于 DC 細胞來說，脂多糖刺激誘導缺氧誘導因子 1α（hypoxia-inducible factor α，HIF1α）的激活。缺氧誘導因子是參與糖酵解相關酶的轉錄因子[18]，脂多糖還能通過激活 TANK 結合激酶 1，以非HIF1α 依賴的方式快速增強 DC 細胞糖酵解[19]。對于脂多糖誘導活化的巨噬細胞，則是通過丙酮酸激酶同工酶 M2的誘導增強糖酵解[20]。在 TH1 細胞中，3-磷酸甘油醛脫氫酶作為糖酵解酶之一，與編碼干擾素 γ 的 mRNA 結合抑制其翻譯，糖酵解的觸發(fā)使得磷酸甘油醛脫氫酶與編碼的mRNA 解離，使編碼干擾素 γ 得以翻譯[21]。

1.2 脂質代謝對免疫細胞的影響

腫瘤浸潤性免疫細胞的脂質代謝通常與免疫抑制性腫瘤微環(huán)境和腫瘤進展有關[22]。卵巢癌中，腫瘤浸潤性 DC中異常脂質的積累損傷了 DC 細胞的抗原提呈功能，脂質過氧化產物推動內質網應激反應因子XBP1 活化，從而誘導三酰甘油的生物合成，導致脂質異常積累，抑制腫瘤浸潤性 DC 對 T 細胞激活能力[23]。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）是能量需求響應的脂質傳感器，并且是脂肪酸激活的轉錄因子[24]。強大的 PPAR 驅動的脂質積累，會鈍化 NK 細胞抗腫瘤效果，損害免疫監(jiān)視[25]。肝細胞癌中，蛋白激酶 3 的缺乏減少活性氧的產生，并且抑制半胱氨酸酶 1 介導的PPAR 切割，使得 PPAR 活化促進脂肪酸氧化，誘導腫瘤微環(huán)境中巨噬細胞的 M2 型極化[26]。

脂質轉運體蛋白 CD36 在免疫細胞中的異常表達可能參與腫瘤相關過程，在腫瘤微環(huán)境中，膽固醇誘導的 CD36介導腫瘤浸潤 CD8+T 細胞對脂肪酸的攝取，誘導脂質過氧化和鐵死亡，導致細胞毒性細胞因子生成減少，抗腫瘤能力受損[27]。然而，通過用膽固醇酯化酶抑制劑 ACAT1阻斷膽固醇酯化來提高膽固醇水平，能夠增強 T 細胞受體（T cell receptor，TCR）聚集和信號傳導，最終使抗黑色素瘤 CD8+T 細胞的數(shù)量和活性增加[28]。這些發(fā)現(xiàn)突出了膽固醇在免疫細胞功能調節(jié)中相互矛盾的作用，其復雜性需要進一步研究。

1.3 氨基酸代謝對免疫細胞的影響

在氨基酸代謝對免疫細胞影響的研究中，研究較多的是谷氨酰胺、精氨酸和色氨酸對免疫細胞代謝的影響。巨噬細胞響應脂多糖刺激誘導 IL-1 分泌，這一過程需要充足的谷氨酰胺供應。在給予谷氨酰胺后，T 細胞和 B 細胞激活明顯增加，這可能與谷氨酰胺代謝在控制活性氧（reactive oxygen，ROS）應激中發(fā)揮作用有關[17]。

精氨酸起到特異性增強免疫細胞功能的作用，通過精氨酸酶途徑或者一氧化氮途徑參與免疫調控。前者產生尿素和鳥氨酸，進一步生成多胺。后者通過 II 型 NO 合成酶或者誘導型 NO 合成酶（iNOS）生成 NO，產生的 NO 對巨噬細胞的吞噬殺傷有重要作用。精氨酸也能調節(jié) TCR 成分并促進 T 細胞增殖。

對于色氨酸的研究，大多集中在對色氨酸代謝產物或者代謝過程上。色氨酸耗竭通過誘導 Tregs 細胞、下調 CD8+T細胞的 TCR、誘導 DC 細胞抑制性受體，促進腫瘤免疫逃逸[29]。在胰腺導管癌中，色氨酸代謝物犬尿氨酸介導腫瘤相關巨噬細胞芳烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AhR）激活，AhR 激活可以驅動巨噬細胞獲得免疫抑制表型，AhR誘導免疫抑制性細胞因子 IL-10 并驅動轉化生長因子 TGF-α的表達，降低 CD8+T 細胞的活性和 IFN-γ 的分泌[30]。

1.4 腫瘤毒性代謝產物對免疫細胞的影響

腫瘤細胞代謝產生的許多產物影響著浸潤性免疫細胞的功能。2-羥基-戊二酸（2-hydroxyglutaric acid，2-HG）是首個發(fā)現(xiàn)的致癌代謝物。在繼發(fā)性彌漫性膠質瘤中，異檸檬酸高效轉化為 2-HG 并且在腫瘤微環(huán)境中積累，抑制活化T 細胞遷移、增殖和分泌細胞因子，促進腫瘤的發(fā)生[31]。

腫瘤部位乳酸的堆積導致腫瘤細胞外液呈酸性，形成酸性的腫瘤微環(huán)境[32]，使得浸潤在腫瘤微環(huán)境中先天性和適應性免疫細胞功能異常。乳酸通過 HIF1α 誘導巨噬細胞中精氨酸酶 1 的表達，并促進巨噬細胞極化為 M2 表型，從而抑制 T 細胞的活化和增殖[33]。體外研究表明，乳酸會損害 CD8+T 細胞的殺傷能力，減少毒性 T 淋巴細胞的增殖及相關細胞因子如 IL-2、IFN-γ 的分泌[34]。同樣的，一方面乳酸可以通過抑制 p38 絲裂原活化蛋白激酶和 NF-κB信號通路調控 DC 功能，另一方面還能抑制 DC 細胞共刺激因子 CD80、CD89 和主要組織相容性復合體 II 的表達，并下調腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor，TNF-α）和IL-12 的表達，從而抑制 DC 對 T 細胞活化增殖的促進作用[35]。

在吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1、2（IDO1、2）和色氨酸-2，3-雙加氧酶（TDO2）三種同工酶作用下，色氨酸可被催化分解為犬尿氨酸。色氨酸耗竭和犬尿氨酸相關代謝物有助于腫瘤免疫逃避。目前，色氨酸相關抑制劑已廣泛用于臨床前和臨床試驗?，F(xiàn)有的靶向藥物包括 IDO 抑制劑、TDO 抑制劑和 IDO/TDO 雙重抑制劑。

ATP 水解代謝產物腺苷與免疫細胞、癌細胞上腺苷受體（adenosine receptor，AR）結合，發(fā)揮多效免疫抑制作用。這種結合能夠限制 T 細胞、DC 細胞、NK 細胞等功能，增強髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和 Tregs 細胞的活性，促進腫瘤細胞的存活、增殖、遷移和侵襲[36]。腫瘤細胞代謝對免疫細胞的串連干擾、以及一些代謝物質對免疫細胞的影響如圖1 所示。

圖1 不同代謝物質對免疫細胞的影響（XBP1：內質網應激反應因子；AR：腺苷受體；AhR：芳烴受體；iNOS：誘導型NO 合成酶；CD36：脂質轉運蛋白；IDO：吲哚胺-2,3-雙加氧酶；TDO：色氨酸-2,3-雙加氧酶）

2 納米藥物在免疫代謝領域的應用

基于上述論述，通過改變免疫細胞代謝調節(jié)免疫功能或者消耗影響免疫細胞功能的毒性代謝產物，成為改善腫瘤免疫治療的新方向。

2.1 靶向糖酵解的納米藥物應用

癌基因 c-myc 廣泛參與調解惡性腫瘤的糖酵解，溴結構域蛋白 4 抑制劑 JQ1 已被證實下調 c-myc 和 PD-L1的轉錄，改善腫瘤糖酵解情況。Zhao 等[37]開發(fā)了一種負載JQ1 和阿霉素（doxorubicin，DOX）的活性氧反應性納米前藥（DHCRJ），通過調解氧化狀態(tài)和過度糖酵解用于增強化學免疫治療。納米粒通過 ROS 和透明質酸酶雙重響應釋放，納米?？蚣?HA-CA 有助于消耗細胞內 ROS，幫助JQ1 下調腫瘤糖酵解 c-myc/HK-2 信號軸，重塑乳酸驅動的抑制性免疫微環(huán)境。Sun 等[38]展示了一種遞送光敏劑焦脫鎂酸 a（PPa）和 JQ1 的納米分子平臺（HCJSP）。納米顆粒是通過環(huán)糊精接枝透明質酸（HA-CD）和偶聯(lián) PPa、JQ1 的金剛烷異二聚體絡合制備的。透明質酸可以通過識別胰腺腫瘤表面高表達的 CD44 來實現(xiàn)主動的腫瘤靶向。PPa 介導的光動力療法（photodynamic therapy，PDT）可以增強腫瘤細胞的免疫原性，并促進細胞毒性 T 淋巴細胞的腫瘤內浸潤。同時，JQ1 通過抑制 c-myc 和 PD-L1 的表達來對抗 PDT 介導的免疫逃避。

Gao 等[39]提出一種胞內胞外雙耗竭乳酸策略，用空心MnO2作為納米載體，負載糖酵解抑制劑 3PO 和乳酸氧化酶（lactate oxidase，LOX），將獲得的納米粒進一步用紅細胞膜 mRBC 包封形成級聯(lián)催化納米系統(tǒng)（PMLR），表面涂布的紅細胞膜能夠極大程度減少巨噬細胞對納米粒的內吞作用。納米系統(tǒng)在胞外通過 LOX 耗竭 TME 中的乳酸，在胞內通過糖酵解抑制劑切斷乳酸來源，恢復有正常免疫功能的 TME。金納米棒因其強大的表面等離子共振和出色的光熱轉化效率被選為理想的光熱治療試劑，Chen 等[40]用葡萄糖轉運體抑制劑雙氯芬酸和透明質酸靶向聚合物修飾金納米棒，得到 GNR/HA-DC 納米平臺。腫瘤過表達的透明質酸酶觸發(fā)雙氯芬酸的釋放，抑制葡萄糖代謝和 ATP 依賴性熱休克蛋白合成，能有效克服腫瘤細胞的耐熱性，增強體內外光熱治療效果。

2.2 靶向脂質代謝的納米藥物應用

Kim 等[41]報道了通過納米粒誘導的脂質代謝重編程激活 T 細胞的抗癌效應功能，將降血脂藥非諾貝特包裹在兩親性聚谷氨酸-納米粒（F/ANs）中，并在 F/ANs 表面修飾抗-CD3e f (ab′) 2 片段，得到 aCD3/F/ANs。非諾貝特可通過誘導 PPAR-α 和下游脂肪酸代謝相關基因的表達，通過促進脂肪酸代謝緩解腫瘤微環(huán)境中低血糖條件下的代謝應激，保留效應 T 細胞的功能，增強 aPD-L1 免疫療法。

Jin 等[42]用發(fā)夾結構肽修飾的多功能脂質體遞送心血管藥物辛伐他汀和紫杉醇，發(fā)夾肽能被腫瘤微環(huán)境中高表達的豆類蛋白酶切割，暴露的穿透肽序列能夠有效介導腫瘤內和細胞內滲透，結果表明辛伐他汀可以抑制整合素-β3和粘連形成，從而抑制 FAK 信號通路并使耐藥癌細胞對紫杉醇重新敏感。此外，辛伐他汀能夠重新極化腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM），通過膽固醇相關的 LXR/ABCA2 調節(jié)，促進 TAM 由 M2 到 M1 表型的轉換。

為了改善 T 細胞療法治療實體瘤的效果有限這一問題，Hao 等[43]在 T 細胞背包藥物的基礎上，開發(fā)了一種表面錨定工程 T 細胞（T-Tre/BCN-lipo），通過脂質插入將功能性四嗪基團（Tre）引入 T 細胞表面，之后將含有 BCN 環(huán)辛炔基團的 Ava 脂質體點擊到細胞表面，Ava 作為膽固醇酯化酶抑制劑，可提高質膜膽固醇濃度，從而促進 TCR 聚集，改善 T 細胞的效應功能。

Ma 等[44]通過原位形成復合水凝膠平臺，遞送了涂有同型癌細胞膜的空心介孔 CuS 納米顆粒（iF-CuS-M）與磺基琥珀酰亞胺油酸鈉（sulfosuccinimidyl oleate sodium，SSO），CuS 納米顆粒包載了鐵死亡抑制蛋白抑制劑 iFSP1，SSO是 CD36 抑制劑。復合水凝膠能夠響應腫瘤部位高水平ROS 釋放，釋放的 SSO 靶向 MDSC、M2 TAM 和 Treg細胞表面的 CD36 受體進行脂質攝取阻斷和脂質代謝重編程，從而緩解其免疫抑制表型，促進細胞毒性 T 細胞浸潤。同時，釋放的 iF-CuS-M 靶向同型腫瘤細胞，CuS NPs 有效抑制谷胱甘肽過氧化物酶 4，并與 iFSP1 介導的鐵死亡抑制蛋白失活同時發(fā)揮作用，以增強脂質過氧化。脂質過氧化與光熱效應發(fā)揮協(xié)同作用，介導 ICD 效應，促進 DC 成熟并觸發(fā)腫瘤特異性 T 細胞免疫。

單?；视椭久福╩onoacylglycerol lipase，MGLL）是一種在腫瘤細胞中高度表達的脂解酶，能夠將三酰甘油的代謝中間體水解成游離脂肪酸，抑制 MGLL 活性可以抑制游離脂肪酸的生成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供應。同時，MGLL 阻斷會誘導腫瘤細胞中 2-花生四烯酰甘油的積累，這些甘油分泌到 TME 中能激活 TAM 上過表達的內源性大麻素受體-2（endocannabinoid receptor-2，CB-2），促進TAM 轉變?yōu)?M2 型。Cao 等[45]構建了包載 MGLL siRNA、CB-2 siRNA 的還原性響應納米粒，有效沉默 MGLL 和CB-2 表達，抑制胰腺癌細胞中游離脂肪酸的生成，誘導M2 TAM 復極化為 M1 TAM。

2.3 靶向氨基酸代謝的納米藥物應用

2.3.1 蛋氨酸代謝 蛋氨酸通過改善 CD8+T 細胞內信號傳導及轉錄激活蛋白 STAT5 和組蛋白 H3K79me2 的表達，從而增強抗腫瘤活性[46]。但由于蛋氨酸的親水性強，難以被運輸?shù)侥[瘤部位實現(xiàn)快速擴散。Zheng 等[47]篩選出具有醛基的疏水性多酚化合物原兒茶醛（PC）作為動態(tài)標簽，用 PC 標記蛋氨酸，之后引入 Fe3+自組裝形成納米顆粒，設計并開發(fā)了蛋氨酸標記組裝納米結構（MPC@Fe），MPC@Fe 實現(xiàn)了 40% 蛋氨酸高負載率和優(yōu)異的光熱特性。

2.3.2 谷氨酰胺代謝 Du 等[48]報道了一種內源性刺激響應的納米遞送系統(tǒng) DOX@HFn-MSO@PGZL，DOX 負載在重鏈鐵蛋白（HFn）中，L-甲硫氨酸磺酰亞胺（MSO）負載在半乳糖修飾的兩性脂質體上，兩者用肽段連接。HFn 能夠與腫瘤細胞表面大量轉鐵蛋白受體 1 結合，而腫瘤巨噬細胞表面則高表達半乳糖受體，因此 DOX@HFn-MSO@PGZL可以很好靶向地送到腫瘤細胞和巨噬細胞表面。在 DOX誘導 ICD 效應的同時，MSO 作為一種谷氨酰胺合成酶抑制劑，能調節(jié)腫瘤 TAM 的谷氨酰胺代謝，誘導其向 M1 型轉變。

2.3.3 精氨酸代謝 Zang 等[49]篩選出芳香醛化合物 Ter作為動態(tài)標簽來裝飾 L-精氨酸，自組裝創(chuàng)建成精氨酸納米顆粒（ArgNP）。ArgNP 不僅解決了親水性 L-精氨酸遞送困難的問題，而且 ArgNP 與抗 PD-L1 抗體的代謝協(xié)同作用可以促進腫瘤 T 細胞浸潤，浸潤效果比 aPD-L1 高3.3 倍，腫瘤抑制效果比 aPD-L1 高 2.6 倍。

在 Wu 等[50]的研究中，用空心 Fe3O4納米粒包載L-精氨酸，并進一步使用 pH 敏感性聚丙烯酸包覆 NPs 以形成LPFe3O4NP。納米粒能夠響應腫瘤酸環(huán)境，釋放出L-精氨酸，而被 Fe3O4納米粒誘導的 M1 型巨噬細胞不僅募集和激活 CD4+和 CD8+T 細胞攻擊腫瘤細胞、產生細胞因子抑制腫瘤生長，還能高表達 iNOS 促進 L-精氨酸產生 NO，表現(xiàn)出良好的氣體抗腫瘤效應。

2.4 靶向毒性代謝產物的納米藥物應用

2.4.1 靶向乳酸代謝 因為乳酸在實體瘤中的積累與免疫抑制腫瘤微環(huán)境息息相關，靶向乳酸代謝能夠顯著提高免疫療法的療效。Zheng 等[51]提出一種雙閉環(huán)催化乳酸耗竭并且增強光熱效果的納米平臺，構建了 PEG 修飾的LOX-Cu2+介孔聚多巴胺納米粒（mCuLP），納米粒靶向到腫瘤部位后，LOX能有效催化乳酸生成 H2O2和丙酮酸，產生的 H2O2被 Cu2+螯合的介孔聚多巴胺（mPDA）進一步催化產生氧氣，為乳酸消耗的閉環(huán)提供氧源。同時 mPDA引起的輕度光熱效果誘導腫瘤細胞免疫原性細胞死亡（immunogenic cell death，ICD），促進 DC 成熟，增加 T 淋巴細胞浸潤殺死腫瘤細胞，形成癌癥免疫的另一個閉環(huán)。因此，這種 mCuLP 納米系統(tǒng)的雙閉環(huán)策略有效抑制腫瘤生長，為癌癥免疫治療提供了一種有前景的治療方式。

He 等[52]報道了一種乳酸鹽治療納米工廠 PLNPCu，它可以動態(tài)捕獲促腫瘤乳酸鹽，并原位轉化為抗腫瘤細胞ROS。在必要量的銅離子的輔助下，用陽離子聚乙烯亞胺（PEI）納米封裝 LOX，陽離子 PEI 組分主動捕獲乳酸鹽，以兩倍的效率促進乳酸鹽降解。乳酸降解的副產物 H2O2可以在 Cu2+的催化下轉化為抗腫瘤 ROS，介導 ICD 效應，緩解抑制性的腫瘤免疫微環(huán)境。

2.4.2 靶向色氨酸代謝 Zeng 等[53]報道了一種具有近紅外光活化免疫治療作用的有機聚合物納米酶SPNK 用于光動力免疫代謝治療。SPNK 由通過聚乙二醇化單線態(tài)氧（1O2）可裂解接頭與犬尿氨酸酶（kynureninase，KYNase）偶聯(lián)的半導體聚合物核組成。在 808 nm 激光照射下，光動力治療顯著誘導 ICD，促進 DC 細胞成熟與遷移，選擇KYNase 將免疫抑制性代謝產物犬尿氨酸降解為丙氨酸和鄰氨基苯甲酸，從而逆轉犬尿氨酸誘導的免疫抑制。Zhang等[54]通過設計一種半導體聚合物納米-蛋白質水解靶向嵌合體（SPNpro），SPNpro 發(fā)揮光敏劑作用，靶向嵌合體在組織蛋白酶 B 特異性激活下，觸發(fā) IDO 的靶向蛋白水解，持久的 IDO 降解阻斷色氨酸分解為犬尿氨酸代謝程序，并促進效應 T 細胞的激活。而 Wang 等[55]則通過在瘤周注射載有阿霉素和 KYNase 的超分子水凝膠將藥物局部釋放到腫瘤中，引發(fā) ICD，逆轉犬尿氨酸介導的免疫抑制，在三陰性乳腺癌和黑色素小鼠腫瘤模型中均有良好的腫瘤抑制作用。

TME 中 Kyn 的累積造成的免疫抑制會顯著降低放療的療效，4-苯基咪唑（4-phenylimidazole，4PI）是 IDO1抑制劑。Wang 等[56]用 4PI 與 Zn2+發(fā)生配位反應，外層包被 CaCO3，設計了一種調節(jié) IDO1 的酸響應納米平臺（AIM NPs）。該納米粒有良好的 pH 依賴解離和 4PI 釋放能力，能夠有效逆轉酸性環(huán)境造成的放射阻力、抑制 Kyn的生成。

2.4.3 靶向腺苷代謝 代謝物腺苷與腺苷受體的結合在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著重要的免疫作用。光熱療法誘導的ICD 效應極大豐富了胞內腺苷含量。通過靶向腺苷-腺苷受體代謝途徑可以實現(xiàn)基于 ICD 效應的免疫療法。在這方面，Liu 等[36]設計了一種聚多巴胺納米載體負載腺苷受體A2AR 抑制劑的納米平臺，以實現(xiàn)腫瘤特異性遞送和光熱誘導的 ICD效應。到達酸性 TME 后，納米粒響應性釋放出抑制劑，減弱腺苷的代謝抑制作用并增強 ICD 免疫反應，促進了 DC 活化、增加了 CD8+T 淋巴細胞浸潤、減少了 MDSC 細胞。此種協(xié)同療法可顯著消退原發(fā)腫瘤，抑制遠端腫瘤生長并防止肺轉移。

同理，腺苷 A1 受體（ADORA1）在黑色素瘤組織中過表達，與腫瘤進展呈正相關，是黑色素瘤治療的潛在分子靶點。Guo 等[57]設計了一種殼核結構納米粒（DOCPX@Dz），共包載 ADORA1 抑制劑 DPCPX 和抗PD-L1 的 DNA 酶 Dz。將 DOCPX 包載在 PLGA 核中，單寧酸與 Fe3+/Mn2+離子通過原位共配位組裝成金屬酚醛網絡殼層。金屬酚醛網絡殼層特別適用于負載核酸和蛋白質等大分子，能夠穩(wěn)定封裝和遞送。Dz 以金屬依賴方式催化RNA 切割，是一種細胞內 PD-L1 調節(jié)工具，具有高特異性、低成本以及低免疫原性和副作用的優(yōu)勢。納米粒遞送至細胞后，Dz 被共同釋放的 Mn2+激活，阻斷 DPCPX 介導的 PD-L1 表達，從而協(xié)同抗腫瘤免疫反應。

通過改善免疫細胞代謝或者消耗影響免疫細胞功能的毒性代謝產物，能在一定程度上增強腫瘤免疫治療的療效，對上述納米藥物總結見表1。

表1 用于免疫細胞代謝重編程的納米藥物

3 展望

不同免疫細胞在腫瘤微環(huán)境中表現(xiàn)出不同的代謝表型，通過了解免疫細胞在代謝重編程方面表現(xiàn)出的功能變化，可以為腫瘤免疫治療提供新思路，包括但不限于靶向腫瘤代謝程序以抑制腫瘤生長和改變腫瘤微環(huán)境、靶向抑制性免疫細胞的代謝以抑制其功能，以及靶向效應免疫細胞代謝以增強腫瘤殺傷力等。利用納米藥物良好的靶向遞送能力，將免疫細胞代謝療法與化學動力療法、光動力療法等相結合，有望顯著提升療效，為腫瘤高效治療提供新的思路和借鑒。