楊文學(xué)，李 敏，李明偉，楊明會(huì)

(解放軍總醫(yī)院中醫(yī)醫(yī)學(xué)部，北京 100853)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、動(dòng)作遲緩、姿勢(shì)不穩(wěn)等運(yùn)動(dòng)癥狀為主要表現(xiàn)，伴流涎、便秘、構(gòu)音障礙、認(rèn)知障礙、情感障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性退行性疾病[1]。PD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有病程長(zhǎng)、致殘率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，目前尚無(wú)有效的方法逆轉(zhuǎn)或阻止其進(jìn)展。隨著老齡化社會(huì)的到來(lái)，其患病率日漸增高，已成為全球重大健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)問(wèn)題之一。尋找PD的病因并進(jìn)行有效防治是當(dāng)前醫(yī)學(xué)界的重要課題。近年來(lái)大量的研究[2-3]表明胃腸道菌群與PD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但目前有關(guān)腦-腸道-微生物軸的研究難以將PD的病理生理、臨床癥狀、流行病學(xué)等相統(tǒng)一。我們基于Braak假說(shuō)，在中醫(yī)腎虛血瘀導(dǎo)致PD的理論指導(dǎo)下，從腸源性氨代謝紊亂的角度，探討PD的發(fā)病機(jī)制，以期為PD的防治提供新的臨床思路。

1 理論源流

1.1 Braak假說(shuō)對(duì)氨中毒導(dǎo)致PD的啟示意義

PD主要病理特點(diǎn)為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和剩余神經(jīng)元內(nèi)α-突觸核蛋白的異常沉積，其與氧化應(yīng)激、興奮性氨基酸毒性、蛋白質(zhì)異常積聚、神經(jīng)炎癥、線粒體功能障礙及相關(guān)基因改變等因素有關(guān)，然而很少有研究指出這些病理改變的始動(dòng)因素。2003年BRAAK等[4]基于尸檢的觀察結(jié)果開(kāi)創(chuàng)性地提出PD起源于腸道的假說(shuō)：腸道中的某種未知的病原體或者毒素破壞胃腸道黏膜屏障，引起腸神經(jīng)系統(tǒng)中α-突觸核蛋白的錯(cuò)誤折疊和沉積，并通過(guò)逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)的方式沿著迷走神經(jīng)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致了黑質(zhì)變性死亡的PD特征性病理表現(xiàn)。近20年來(lái)，很多學(xué)者[5-6]圍繞該假說(shuō)進(jìn)行了深入研究，并在一定程度上證實(shí)了其合理性：不少PD患者在產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)癥狀之前胃腸道內(nèi)就已經(jīng)出現(xiàn)了α-突觸核蛋白的聚集，并且α-突觸核蛋白還表現(xiàn)出朊病毒樣的傳播能力。然而KALAITZAKIS等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，α-突觸核蛋白的播散并不符合“從下至上”逆向軸索轉(zhuǎn)運(yùn)的順序，從而對(duì)Braak假說(shuō)“沿神經(jīng)傳播”的方式提出了質(zhì)疑。此外，Braak假說(shuō)中“未知的病原體或者毒素”究竟是何物質(zhì)，一直未有定論。

Braak假說(shuō)忽視了該物質(zhì)可以通過(guò)血液傳輸，繼而穿過(guò)血腦屏障、損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可能性。氨作為胃腸道菌群的代謝產(chǎn)物，在人體血液中保持著一定濃度，能自由擴(kuò)散穿過(guò)細(xì)胞膜并且對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生毒性作用，恰好符合該“未知病原體或者毒素”的全部特性。更為“巧合”的是，肝性腦病是與氨中毒相關(guān)的疾病，主要表現(xiàn)為震顫強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音困難、記憶下降、思維遲鈍等，與PD的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀極為相似?；诎钡奶匦约鞍敝卸舅鶎?dǎo)致的臨床癥狀，我們可以推測(cè)，長(zhǎng)期、慢性、超過(guò)機(jī)體代謝水平的氨，很可能是Braak假說(shuō)中的“未知毒素”。

1.2 腎虛血瘀是PD的根本病機(jī)

PD在中醫(yī)學(xué)中屬于“顫證”“顫震”“振掉”的范疇，中醫(yī)對(duì)PD的認(rèn)識(shí)源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》的記載“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”，認(rèn)為本病病位在肝。而《素問(wèn)·五運(yùn)行大論》云“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，闡明了肝腎之間的密切關(guān)系?！澳X為髄之海”，而“腎主骨生髓”，故腎氣足則髓海充，反之，腎氣不足則腦髓枯竭，因此“腎虛”為PD的癥結(jié)中心。人至老年，腎氣漸虧，正如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所記載：男子“五八，腎氣衰，發(fā)墮齒槁”。腎為先天之本，為五臟氣血陰陽(yáng)之根。腎既虛，則氣化無(wú)源，無(wú)力溫煦、激發(fā)、振動(dòng)臟氣，臟腑、四肢百骸失其濡養(yǎng)，從而出現(xiàn)三焦氣化不利、氣機(jī)升降出入失常，以致臟腑虛衰功能失調(diào)；氣血津液運(yùn)行不暢、脈道澀滯而致血瘀[8-9]。因此，楊明會(huì)等[9]認(rèn)為本病病位在腦，根本在腎，基本病機(jī)為腎精虧虛、瘀血阻絡(luò)、腦髓受損，腎虛與血瘀并存的病理狀態(tài)貫穿于PD的發(fā)生、發(fā)展全過(guò)程。

中醫(yī)的“腎”并非單獨(dú)的器官。腎虛是以神經(jīng)、內(nèi)分泌紊亂為主的機(jī)體內(nèi)環(huán)境綜合調(diào)控機(jī)能的障礙，它與下丘腦-垂體-靶腺軸分泌調(diào)節(jié)血壓(腎上腺素)、促進(jìn)造血(促紅細(xì)胞生成素)等激素的功能下降密切相關(guān)。腎虛導(dǎo)致血瘀、血虛，血流速度減慢、脈內(nèi)有效血容量減少，致使肝腎等器官灌注不足、代謝功能下降，代謝產(chǎn)物和毒素不能及時(shí)排出，代謝產(chǎn)物的積累又加重腎虛，二者相互影響，互為因果。氨是存于脈內(nèi)、由肝腎等器官參與代謝的內(nèi)源性毒素，其濃度的高低直接反映了機(jī)體的功能狀態(tài)并影響機(jī)體的生理狀態(tài)?；谏鲜隼碚?，本文提出，氨代謝紊亂是腎虛血瘀導(dǎo)致肝腎功能降低的具體體現(xiàn)，其很可能是導(dǎo)致PD的重要機(jī)制。

2 血氨升高之因：PD患者多存在腸源性氨代謝紊亂

大量功能性的微生物在人體胃腸道中與人體處于共生關(guān)系，這些微生物在機(jī)體的免疫、代謝等過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，甚至可以看作是一個(gè)具有重要功能的虛擬器官，而這個(gè)虛擬器官的病理變化與大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化息息相關(guān)。大量研究表明，PD的發(fā)生、發(fā)展與胃腸道菌群改變密切相關(guān)，雖然各個(gè)研究報(bào)道的PD患者腸道菌群改變的具體菌種有所不同，但是這些改變的菌群具有共同的特點(diǎn)——產(chǎn)酸菌群相對(duì)減少，產(chǎn)氨菌群相對(duì)增加。

幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori，Hp)是定植于胃的菌群。LIMPHAIBOOL等[10]發(fā)現(xiàn)，相較健康對(duì)照組，PD患者的Hp檢出率和抗體滴度更高，這說(shuō)明Hp的感染率和感染程度不僅與PD的患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，還與PD癥狀的嚴(yán)重程度正相關(guān)。Hp的典型特征為脲酶陽(yáng)性，它可將尿素水解為氨，進(jìn)而導(dǎo)致血氨升高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組肝硬化沙鼠相比，感染Hp的實(shí)驗(yàn)組沙鼠全身和門(mén)靜脈血氨水平明顯升高[11]。臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)對(duì)感染Hp的肝硬化患者行根除Hp治療后，其血液和胃液中氨的濃度顯著降低[12]?？梢哉f(shuō)，Hp產(chǎn)氨的特性是PD與Hp聯(lián)系的樞紐。

此外，PD患者的腸道菌群也發(fā)生了變化。CIRSTEA等[13]發(fā)現(xiàn)PD患者微生物群的特征是蛋白水解類的細(xì)菌顯著增加、丁酸合成類的細(xì)菌顯著減少。LI等[14]發(fā)現(xiàn)PD患者腸道菌群中的變形桿菌、大腸桿菌、糞球菌等顯著增加，而合成丁酸的普拉梭菌顯著降低。變形桿菌含有脲酶，大腸桿菌、糞球菌可以顯著增強(qiáng)脲酶的活性[15]。這些豐度增加的菌群有利于氨的生成，同時(shí)產(chǎn)丁酸的菌群豐度減少，有利于腸道pH值升高，使腸道內(nèi)氨的溶解減少，導(dǎo)致血氨升高。

在生理?xiàng)l件下，肝臟從門(mén)靜脈血液中提取氨(85%)，并通過(guò)尿素循環(huán)將其轉(zhuǎn)化為尿素，然后經(jīng)由腎臟(75%)和腸道(25%)排出，只有15%的氨進(jìn)入體循環(huán)[16]，這些氨通過(guò)排汗、呼吸，以及在肌肉和腦中合成谷氨酰胺等途徑代謝，共同維持著對(duì)機(jī)體相對(duì)無(wú)害的濃度。在肝腎功能正常的情況下，即使腸道氨的濃度升高，機(jī)體也會(huì)通過(guò)尿素循環(huán)和代償途徑維持血氨的穩(wěn)定。

PD是與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其患病率和發(fā)病率均隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加。肝腎的功能同樣與年齡相關(guān)，會(huì)隨著年齡的增加而逐漸降低。MAESO-DAZ等[17]結(jié)合動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，老年人的肝血流灌注隨著年齡增長(zhǎng)而減少。DAVIES等[18]研究顯示，健康成年人30歲后腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)呈線性下降趨勢(shì)，到90歲時(shí)GFR比年輕人平均減少了46%。因此，PD患者肝腎功能降低會(huì)導(dǎo)致血氨升高[19]：一方面肝臟合成尿素的能力減退，血氨的清除減少；另一方面腎的濾過(guò)功能減退，通過(guò)腎排出的尿素減少，大部分尿素又重新進(jìn)入腸道[20]，含有脲酶的細(xì)菌在高濃度尿素中過(guò)度生長(zhǎng)，增加氨的生成，導(dǎo)致血氨升高，形成惡性循環(huán)。

3 血氨升高之果：大腦黑質(zhì)、海馬等神經(jīng)組織的變性死亡

氨作為脂溶性的神經(jīng)毒素，能夠自由地通過(guò)血腦屏障進(jìn)入大腦，其數(shù)量與動(dòng)脈血氨的濃度和血流量成正比[21]。雖然，大腦僅占成年人體質(zhì)量的2%，但需要全身15%的血供[22]，這就意味著全身15%的氨“供給”了大腦；同時(shí)顱內(nèi)較高的血壓和腦血管的特殊結(jié)構(gòu)導(dǎo)致氨更容易從血液中析出。因此當(dāng)血氨升高時(shí)，相比周圍神經(jīng)系統(tǒng)，大腦的神經(jīng)系統(tǒng)更容易成為氨的主要靶點(diǎn)。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中含量最豐富的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，分布著許多神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體，并能合成、分泌多種神經(jīng)活性物質(zhì)，它在維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境、生存、遷移、免疫調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、軸突生長(zhǎng)及功能整合等方面具有重要作用[23-24]。星形膠質(zhì)細(xì)胞含有氨解毒所必需的谷氨酰胺合成酶(可以將氨與谷氨酸結(jié)合形成谷氨酰胺)，其氨氣流入量是大腦中其他細(xì)胞的4倍以上[25]，是氨的主要細(xì)胞靶點(diǎn)。谷氨酰胺具有滲透活性，其濃度過(guò)高可導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞腫脹，導(dǎo)致細(xì)胞毒性水腫[26]。因此當(dāng)腦血氨濃度升高時(shí)，過(guò)量的谷氨酰胺導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，影響其上述生理功能，從而間接導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的損傷。BAI等[27]發(fā)現(xiàn)，氨可以誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞的線粒體膜通透性轉(zhuǎn)換，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。因此除了間接損傷，當(dāng)血氨濃度超過(guò)星形膠質(zhì)細(xì)胞的代謝負(fù)荷時(shí)，未被轉(zhuǎn)化的氨深入神經(jīng)元細(xì)胞，會(huì)直接造成神經(jīng)元細(xì)胞的廣泛損傷[28]。

氨的神經(jīng)毒作用不僅在細(xì)胞和分子水平有所報(bào)道，在器官和組織水平，同樣也有廣泛研究。HIBA等[29]通過(guò)結(jié)扎大鼠膽管制造高血氨模型，用免疫組織化學(xué)的方法標(biāo)記星形膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物——膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)致密部、腹側(cè)被蓋區(qū)、背側(cè)紋狀體、海馬中的GFAP表達(dá)喪失，為血氨升高導(dǎo)致黑質(zhì)變性死亡的PD病理特征提供了直接的證據(jù)。海馬是涉及認(rèn)知障礙和抑郁行為的大腦區(qū)域，與遺忘癥狀和學(xué)習(xí)缺陷有關(guān)，而認(rèn)知障礙和情感障礙正是PD主要的非運(yùn)動(dòng)癥狀。GALLAND等[30]通過(guò)大鼠試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)高氨血對(duì)海馬造成了損傷，同樣為高血氨導(dǎo)致PD患者的認(rèn)知和情感障礙癥狀提供了直接的證據(jù)。

4 血氨升高之緣：PD的危險(xiǎn)因素與氨密切相關(guān)

ASCHERIO等[31]研究發(fā)現(xiàn)，攝入乳制品、PD家族史、農(nóng)藥暴露與PD的發(fā)病率增加有關(guān)，而體育活動(dòng)、飲用咖啡、吸煙、高尿酸血癥可能降低PD的發(fā)病率。導(dǎo)致PD發(fā)病率升高的環(huán)境因素多與農(nóng)藥相關(guān)，而農(nóng)藥擬除蟲(chóng)菊酯表現(xiàn)出與氨相似的特性[32]。尿酸過(guò)高導(dǎo)致體液呈弱酸性，增加血液中堿性氨的溶解度，將氨(NH3)轉(zhuǎn)化為無(wú)自由擴(kuò)散能力的銨(NH4+)，從而降低血氨來(lái)延緩PD的進(jìn)展。咖啡攝入與血清尿酸值密切相關(guān)[33]，飲用咖啡有助于升高血尿酸，從而間接降低血氨；而乳制品與PD的發(fā)病率正相關(guān)，乳制品可降低血清尿酸水平[34]、為胃腸道菌群提供氨源。由于長(zhǎng)期接觸一氧化碳，吸煙人群肺功能下降、組織缺氧，乳酸和碳酸等酸性產(chǎn)物增加[35]，這些酸性物質(zhì)與氨反應(yīng)，導(dǎo)致氨濃度下降，從而有助于降低PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

此外，便秘、感染Hp、使用抗生素、攝入益生菌等影響胃腸道菌群的因素與PD的危險(xiǎn)因素密切相關(guān)。便秘患者腸道菌群的改變與PD患者相似，Roseburia、Coprococcus和Faecalibacterium等產(chǎn)丁酸的菌群減少，擬桿菌顯著增加[36]。長(zhǎng)期便秘時(shí)產(chǎn)酸菌減少、產(chǎn)氨菌增多，同時(shí)腸內(nèi)容物發(fā)酵時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，使腸道氨增加。TUCKER等[37]發(fā)現(xiàn)，Hp可影響PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及病程進(jìn)展，成功的抗Hp治療可改善PD病情。根除Hp使用的廣譜抗生素，可調(diào)節(jié)腸道微生物菌群，使胃腸道的產(chǎn)氨菌群顯著減少，從而減少氨的來(lái)源，降低血氨含量。TAMTAJI等[38]發(fā)現(xiàn)，口服益生菌有助于改善PD癥狀和減緩PD發(fā)展。外源性地補(bǔ)充益生菌，可以增加短鏈脂肪酸、抑制產(chǎn)氨菌生長(zhǎng)，有利于降低腸道氨的濃度。

氨是可自由穿過(guò)血腦屏障的內(nèi)源性神經(jīng)毒素。由于氨對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷具有隱匿性，一直被人們所忽略。肝性腦病是與高血氨密切相關(guān)的神經(jīng)功能障礙，然而在急診科出現(xiàn)精神錯(cuò)亂的肝硬化患者中，多達(dá)60%的患者血氨水平是正常的[19]，這意味著高血氨與臨床癥狀出現(xiàn)之間可能存在著“潛伏期”，二者并非線性關(guān)系，即高血氨狀態(tài)并不是持續(xù)的，在癥狀出現(xiàn)時(shí)血氨水平可能已經(jīng)降至臨界值甚至正常值，這可能是由于血氨水平與飲食中的蛋白含量、腸道轉(zhuǎn)運(yùn)率、排便情況、測(cè)量血氨的時(shí)間等密切相關(guān)。事實(shí)上，臨床測(cè)量血氨時(shí)常在空腹時(shí)抽取靜脈血[19]，此時(shí)由于腸氨來(lái)源少，并不能反映高血氨時(shí)的血氨濃度。臨床癥狀不明顯，難以監(jiān)測(cè)長(zhǎng)期波動(dòng)的高血氨，很可能是以“慢性退行性變”為掩護(hù)的“隱形殺手”，與PD、阿爾茲海默病、多動(dòng)癥、抑郁癥、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)。

細(xì)菌群落的多樣性和豐富度主要受到環(huán)境pH值的影響，反之，菌群組成的改變反映了環(huán)境pH值的變化，因此改變腸道pH環(huán)境以調(diào)節(jié)菌群、減少氨的來(lái)源，以及通過(guò)補(bǔ)腎活血以提高肝腎等器官的氨代謝能力，可能是治療PD的重要方法。然而如何通過(guò)有效調(diào)節(jié)胃腸道pH，達(dá)到調(diào)節(jié)胃腸道菌群的目的仍有待進(jìn)一步研究。本文從Braak假說(shuō)出發(fā)，將中醫(yī)腎虛血瘀導(dǎo)致PD的理論和PD的流行病學(xué)相結(jié)合，論述了過(guò)量氨的來(lái)源、代謝、對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損害等過(guò)程，形成以氨為中心的關(guān)系網(wǎng)，為PD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的防治提供了新的思路。