伊桂紅,王樣蓮

(寧化縣婦幼保健院婦產(chǎn)科,福建 三明 365400)

子宮肌瘤是一種常見(jiàn)的良性婦科腫瘤,嚴(yán)重危害著婦女的身體和生命。患這種疾病的人多是中年婦女,年齡在30～50歲。近年來(lái),由于生活習(xí)慣的變化,子宮肌瘤的發(fā)生率逐年上升?，F(xiàn)在,子宮肌瘤的治療有兩種,一種是藥物治療,另一種是手術(shù)治療[1]。米非司酮是一種常見(jiàn)的用于治療子宮肌瘤的藥物,主要是一種孕激素拮抗劑,對(duì)黃體酮、糖皮質(zhì)激素的受體都有很強(qiáng)的親和性,還可抑制黃體酮、糖皮質(zhì)激素的合成,對(duì)乳腺增生、子宮內(nèi)膜增生等有治療效果。米非司酮可單獨(dú)用藥,也可以聯(lián)合使用,也可以在手術(shù)中使用。米非司酮組對(duì)子宮肌瘤有較好的治療作用,但其作用機(jī)制尚不明確。子宮肌瘤的手術(shù)患者,可以使用米非司酮來(lái)進(jìn)行輔助治療?，F(xiàn)就米非司酮在子宮肌瘤中的應(yīng)用作一概述。

1 子宮肌瘤概述

1.1 子宮肌瘤發(fā)病率、病因以及診斷

子宮肌瘤的發(fā)病是一個(gè)多因素多環(huán)節(jié)的生理病理變化。有研究結(jié)果顯示:發(fā)病與年齡、流產(chǎn)史、婦科病史等相關(guān);肥胖、經(jīng)常使用荷爾蒙和甾體類藥物、種族、遺傳、飲食等等均為發(fā)病因素。其致病機(jī)理尚未明確,各種因子之間存在著復(fù)雜的交互作用[2-3]。目前主流的看法是,子宮肌瘤是一種雌、孕激素依賴性的良性腫瘤,與雌、孕激素及其受體的表達(dá)有很大的關(guān)系。除了雌激素和黃體酮及其受體外,許多與子宮肌瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的分子機(jī)理也逐漸被揭示出來(lái),比如DNA低甲基化,MED12基因的變異,ECM的過(guò)量積累等等。

子宮肌瘤是一種良性的、實(shí)質(zhì)性腫瘤,由子宮肌層或子宮肌層血管壁的平滑肌細(xì)胞增生所導(dǎo)致。病變部位以真皮層和真皮層為主。子宮肌瘤好發(fā)于30～50歲的育齡婦女,占25%左右,且有逐年上升的趨勢(shì)[4]。大多數(shù)病人會(huì)出現(xiàn)一些比較典型的病癥,但是也有一些病人會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)周期變長(zhǎng),或者是變短的情況,會(huì)出現(xiàn)貧血。當(dāng)肌瘤的面積比較大或者是數(shù)目比較多的時(shí)候,可能會(huì)引起腹部疼痛、腹脹、腰酸背痛等不適,甚至?xí)鸩辉?、流產(chǎn)、死胎等不良反應(yīng)[5]。假如子宮肌瘤太大或者增長(zhǎng)太迅速,就會(huì)引起它的變性,比如脂肪樣變,囊性變,透明樣變;出現(xiàn)出血、黏液樣變、鈣化等癥狀時(shí),可能會(huì)引起患者的缺血、感染、壞死等癥狀,也有可能出現(xiàn)患者的子宮肌瘤出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化為肉瘤的情況。所以,子宮肌瘤會(huì)給婦女,特別是對(duì)有生育需求的婦女,產(chǎn)生很大的危害。

1.2 子宮肌瘤發(fā)生的處理方法

根據(jù)多年來(lái)的研究和臨床經(jīng)驗(yàn),現(xiàn)在子宮肌瘤的治療有兩種方式,一種是外科手術(shù),另一種是藥物的保守治療。外科治療:(1)子宮切除術(shù):對(duì)于癥狀嚴(yán)重,頑固,不想要生育或者有潛在的惡性變化的患者,可以得到較好的療效。(2)介入性手術(shù):以聚焦超音波、射頻消融為主[6]。(3)切除肌腫瘤:在保存子宮的同時(shí),對(duì)病人的生殖機(jī)能影響最小,使其維持了基本的子宮機(jī)能,但有一定的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。(4)保守療法:現(xiàn)在在臨床上使用的激素有:GnRH-a, GnRH拮抗劑,抗黃體酮;使用雄激素及他莫昔芬等,可以減小腫瘤,緩解患者的癥狀。然而,如果在時(shí)間較長(zhǎng)的情況下,病人會(huì)產(chǎn)生副作用,所以藥物治療只適用于短期的治療。

2 米非司酮(Mitoxygen)用于子宮肌瘤的藥學(xué)研究

2.1 米菲司酮的藥理學(xué)研究

米非司酮(Mitoxygen)為11β-[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮化合物,為臨床上常見(jiàn)的女性生殖內(nèi)分泌治療用藥。,主要用于抗早孕,促產(chǎn),促月經(jīng),止孕[7]。臨床上,通過(guò)給病人服用米非司酮,藥物起效快(90 min左右即達(dá)高峰),并且半衰期長(zhǎng)(24～30h)。這種藥物在服用到體內(nèi)以后,會(huì)被細(xì)胞色素P450酶3A4的催化作用進(jìn)行羥基化和去甲基化,從而被分解成對(duì)糖皮質(zhì)激素受體和孕激素受體有很好的親和性的羥基化合物或者是單/雙脫甲基物。

2.2 米非司酮在子宮肌瘤中的作用

2.2.1 米非司酮抑制雌激素和黃體素受體(PR)表達(dá)

米非司酮可以直接抑制黃體素和黃體素的分泌。雌激素和黃體酮受體的 mRNA和蛋白在大鼠子宮肌瘤中均有高表達(dá)。米非司酮通過(guò)調(diào)控雌激素和黃體素受體而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[8-9]。米非司酮還可以降低雌性黃體酮所致的雌性黃體相關(guān)的黃體素的 mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá),很可能與黃體素所致黃體素受體的下調(diào)相關(guān)。米非司酮對(duì) PR基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用是可逆的,而對(duì)其在蛋白質(zhì)上的作用則會(huì)持續(xù)很久。米非司酮通過(guò)抑制雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.2.2 相關(guān)信號(hào)通路激活

雌激素和孕激素可通過(guò)調(diào)節(jié)其下游信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)對(duì)生殖功能的周期性調(diào)節(jié)。EGF/EGFR是一條重要的調(diào)節(jié)途徑。雌激素與黃體酮對(duì)胚胎肌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(EGF)及表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)有影響。VEGF/VEGFR是另外一條主要的雌激素效應(yīng)途徑。雌激素通過(guò)上調(diào) VEGFR,進(jìn)而增強(qiáng) VEGFR的表達(dá),增強(qiáng) VEGFR的活性,應(yīng)用 ER受體(PPT)和 ERα(R-THC)激動(dòng)劑可提高 VEGFR基因的表達(dá)。雌激素可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)膜上皮細(xì)胞 VEGF等促血管新生因子的表達(dá)及分泌,進(jìn)而影響內(nèi)膜上皮細(xì)胞的新生血管形成。上述兩種結(jié)果提示:雌激素和其它 ER受體激動(dòng)劑均可通過(guò)激活VEGFR-2而增強(qiáng)心肌細(xì)胞的新生血管形成能力。表明,EER-EGFR/VEGFR信號(hào)途徑在此過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。

2.2.3 米非司酮拮抗 EGF/EGFR及 VEGF/VEGFR通路在子宮肌瘤中的作用

米非司酮能夠降低 EGF的水平,這可能是其重要的作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)人子宮平滑肌及平滑肌細(xì)胞中 VEGF mRNA的表達(dá)及分布進(jìn)行了初步分析,結(jié)果表明:平滑肌細(xì)胞中 VEGF mRNA的表達(dá)亦呈現(xiàn)時(shí)間相關(guān)性,且 VEGF在平滑肌細(xì)胞中的表達(dá)量大于增生階段。在分泌階段,VEGF在正常的子宮肌細(xì)胞中的含量很少,但在同一時(shí)期, VEGF在正常的子宮肌細(xì)胞中的含量卻顯著增加。這一研究成果為腫瘤的發(fā)展提供了新的理論依據(jù)。

2.3 米非司酮對(duì)圍絕經(jīng)期間子宮肌瘤的療效觀察

在圍絕經(jīng)期間,卵巢功能會(huì)下降,同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致黃體酮和雌激素的分泌下降。在圍絕經(jīng)前期,由于卵巢功能低下,卵巢組織中FSH含量一直處于增高狀態(tài),導(dǎo)致卵巢組織中雌二醇過(guò)量釋放,從而導(dǎo)致了卵巢組織中的子宮肌瘤形成。這有可能是由于對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者使用米非司酮可以抑制其體內(nèi)孕酮的活性,并促使其黃體的分解,從而使其體內(nèi)孕酮、雌二醇及孕激素受體的水平下降,并對(duì)其體內(nèi)孕激素受體基因的翻譯和轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生影響,從而減小患者的子宮肌瘤,并對(duì)患者的排卵起到調(diào)控作用。也有可能是導(dǎo)致閉經(jīng)的原因。

2.4 米非司酮用于子宮肌瘤的臨床療效觀察

2.4.1 子宮肌瘤病人術(shù)前治療的療效

在子宮肌瘤的治療中,外科手術(shù)是最主要的方法。子宮肌瘤切除術(shù)、子宮切除術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)等都是子宮肌瘤的外科治療方法。對(duì)于此類病人,外科治療往往有一些療效,但也有一些病人預(yù)后較差[10]。在術(shù)后給予米非司酮可以提升術(shù)后療效,并能有效地改善預(yù)后。子宮肌瘤的病人在接受外科治療后,會(huì)出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血,從而引起貧血,從而嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。在手術(shù)之前,病人給予米非司酮輔助治療,可以調(diào)整患者身體荷爾蒙的含量,導(dǎo)致子宮內(nèi)膜出現(xiàn)萎縮,降低子宮肌瘤的血液流量,促進(jìn)閉經(jīng),這樣可以減少患者的手術(shù)難度,避免患者出現(xiàn)術(shù)后貧血。

2.4.2 術(shù)后子宮肌瘤病人使用米非司酮的療效

對(duì)有子宮肌瘤的病人進(jìn)行子宮切除,由于其外科治療過(guò)程中所受到的傷害較大,甚至有可能導(dǎo)致病人喪失生殖能力,所以很難為病人所接受?，F(xiàn)在,對(duì)于這種疾病,最常見(jiàn)的方法就是做子宮肌瘤的切除手術(shù)。雖然這種方法可以將腫瘤完全清除,但是卻不能有效地改變病人的黃體酮和雌激素的含量,所以病人很容易在術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)[11]。米非司酮屬于黃體酮類藥物,屬于黃體酮類藥物。對(duì)于子宮肌瘤的病人來(lái)說(shuō),在子宮肌瘤切除手術(shù)后,可以使用藥物來(lái)進(jìn)行輔助治療,可減少病人體內(nèi)的孕酮和雌激素的水平,從而防止病人的疾病復(fù)發(fā)。

2.5 米非司酮聯(lián)合其它藥物對(duì)子宮肌瘤療效的影響

米非司酮和睪酮是目前臨床上比較常見(jiàn)的一種藥物。米非司酮-睪丸素聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生增效增敏效應(yīng),明顯提高藥物療效。郭華林[12]等人的研究結(jié)果顯示,研究組(聯(lián)合用藥)總有效率為97.50%,高于對(duì)照組(80.00%)(P<0.05);治療后研究組性激素低于對(duì)照組,免疫功能優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。治療后研究組血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)表達(dá)低于對(duì)照組(P<0.05)。說(shuō)明子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)后聯(lián)用米非司酮、甲基睪丸素可提升療效。

2.6 米非司酮治療子宮肌瘤可能引起的副作用

米非司酮會(huì)引起一些不良反應(yīng)。應(yīng)用米非司酮治療子宮肌瘤,雖然取得了較好的效果,但會(huì)引起患者頭痛,頭暈,惡心等癥狀;有可能會(huì)出現(xiàn)惡心、胸脹等癥狀,嚴(yán)重時(shí)還會(huì)影響到女性的月經(jīng)[13-14]。對(duì)于此類病人,在使用米非司酮時(shí),要針對(duì)病人的具體病情制定合理的給藥方案,同時(shí)要嚴(yán)格控制給藥劑量,通常,該藥每日用量為12.5～25 mg,此劑量下治療安全性尚可[15]。

3 結(jié)論

米非司酮是一種具有良好臨床療效的藥物,可以單獨(dú)用藥,也可以聯(lián)合其他藥物使用,也可以在手術(shù)過(guò)程中使用米非司酮。米非司酮可以減少患者的子宮肌瘤的面積,并且可以有效地緩解患者的貧血的癥狀,臨床效果較好。在患者圍術(shù)期用藥,可以提高患者的手術(shù)效果,減少手術(shù)后復(fù)發(fā)。對(duì)于使用米非司酮治療子宮肌瘤的安全性,還需要進(jìn)一步的探討。