張瀟予 張榮莉 姜爾烈

急性B淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)是成人常見的急性白血病類型之一,化療后完全緩解(CR)率達(dá)70%～90%,但仍有超過一半的患者在強(qiáng)化鞏固化療期間出現(xiàn)復(fù)發(fā),故成人B-ALL長期無病生存(DFS)率仍有較大的提高空間。目前緩解后的鞏固強(qiáng)化治療方案主要包括鞏固化療、異基因造血干細(xì)胞移植(allo-HSCT)及自體造血干細(xì)胞移植(auto-HSCT)。單純化療不能使患者獲得長期持續(xù)緩解,allo-HSCT被認(rèn)為是緩解后長期生存的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[1],但急性移植物抗宿主病等移植后并發(fā)癥、相對較高的治療相關(guān)死亡率、缺乏合適供者等均是allo-HSCT不可忽視的重要障礙。auto-HSCT是在大劑量化療/放療后,將患者自身造血干細(xì)胞回輸,重建其造血系統(tǒng),相較于allo-HSCT具有獨(dú)特的優(yōu)勢[2],包括移植相關(guān)死亡率更低、患者年齡限制放寬、不受供者限制、移植后生活質(zhì)量較高、更易開展等。但由于移植后較高的復(fù)發(fā)率,早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為auto-HSCT與化療相比并無顯著優(yōu)勢。本文探討了在靶向治療及免疫治療時(shí)代對B-ALL患者治療模式的改變,并探討auto-HSCT在治療新時(shí)代的應(yīng)用。

一、auto-HSCT治療B-ALL的研究進(jìn)展

酪氨酸激酶抑制劑(TKI)引入治療后顯著提高了Ph陽性急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+ALL)患者化療的緩解率及緩解深度,越來越多的臨床醫(yī)生開始重新審視auto-HSCT的應(yīng)用及療效。歐洲骨髓移植協(xié)作組(EBMT)曾報(bào)道了不同年代auto-HSCT療效的改善,對于納入的CR1 Ph+ALL患者,1996～2001年、2002～2006年、2007～2010年的auto-HSCT后3年總生存期(OS)率分別為16%、48%、57%,3年無白血病生存(LFS)率分別為11%、39%、52%[2]。2018年EBMT的急性白血病工作組的一項(xiàng)研究回顧性分析了569例Ph+ALL患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn),相比于同胞全相合HSCT(MSD-HSCT)和無關(guān)供者HSCT(URD-HSCT),auto-HSCT后復(fù)發(fā)率更高(28%比19%比48%),但非復(fù)發(fā)死亡率(NRM)顯著更低(18%比22%比2%)。尤其auto-HSCT后2年OS率及LFS率分別達(dá)70%及52%,與allo-HSCT的OS率和LFS率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。同時(shí),越來越多的臨床研究結(jié)果均表明,自體移植前獲得深度緩解可顯著降低auto-HSCT后復(fù)發(fā)率,改善移植后療效[4-6],提示auto-HSCT可考慮作為低水平微小殘留病(MRD)患者的治療方案[5]。最新美國血液和骨髓移植協(xié)會(ASBMT)指南推薦,對于成人B-ALL,不論是否存在費(fèi)城染色體,移植前MRD的狀態(tài)是影響auto-HSCT后復(fù)發(fā)率、OS率及DFS率的重要影響因素,對于達(dá)到MRD陰性狀態(tài)且不適合allo-HSCT的患者,auto-HSCT可作為一種可能的鞏固方案[7]。我中心近10年在B-ALL auto-HSCT中積累了較多經(jīng)驗(yàn),我們認(rèn)為對于3個(gè)療程后獲得MRD陰性且至移植前持續(xù)陰性的患者,auto-HSCT的OS率不低于allo-HSCT,且auto-HSCT患者可獲得更低的非復(fù)發(fā)死亡率[8]。最近一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植前獲得MRD陰性患者auto-HSCT與allo-HSCT的3年OS率(72.7%比68.5%)及LFS率(62.8%比56.1%)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[9]。

基于以上研究結(jié)果,對于治療早期就獲得緩解且MRD持續(xù)陰性的患者,auto-HSCT后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低,是最適宜auto-HSCT的患者群。近年,新型靶向藥物和免疫治療使更多的患者迅速獲得MRD持續(xù)陰性,伴隨auto-HSCT技術(shù)的進(jìn)展并結(jié)合MRD等結(jié)果對患者危險(xiǎn)程度分層進(jìn)一步優(yōu)化,為auto-HSCT創(chuàng)造了重大的發(fā)展契機(jī)。

二、靶向藥物及免疫治療結(jié)合auto-HSCT的治療模式探索

以三代TKI、抗體偶聯(lián)類藥物、免疫靶向抗體為代表的新型治療方式大大提高了B-ALL患者的緩解率及緩解深度,使得更多患者有機(jī)會接受auto-HSCT。但在新藥時(shí)代背景下,探究靶向藥物與自體移植的協(xié)同增效治療方案,設(shè)計(jì)出提高生存率及生存質(zhì)量的治療策略,將會進(jìn)一步提高自體移植的療效。

1.新型TKI的應(yīng)用:在過去的20多年內(nèi),TKI的應(yīng)用已極大改善了Ph+ALL患者的治療緩解率及預(yù)后[10]。值得提到的是,TKI治療后的分子生物學(xué)緩解給患者行auto-HSCT提供了機(jī)會及良好預(yù)后的基礎(chǔ)。二代TKI的應(yīng)用,包括移植前加強(qiáng)緩解深度及移植后的維持治療,已大大改善了auto-HSCT患者的生存情況[9]。然而,一代、二代TKI聯(lián)合強(qiáng)化療的分子生物學(xué)緩解(CMR)率僅50%～60%,且仍有許多患者進(jìn)展為復(fù)發(fā)難治,包括發(fā)生ABL激酶區(qū)突變[11]。三代TKI對更廣譜的激酶區(qū)突變有抑制活性的作用,尤其可有效克服T315I突變,已有越來越多的研究開始探索如何更有效的應(yīng)用三代TKI以期提高CMR率,改善患者長期預(yù)后[12]。奧雷巴替尼(Olverembatinib)是由我國本土團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)研發(fā)的、目前我國唯一的第三代TKI,目前已獲批的臨床適應(yīng)證為慢性粒細(xì)胞性白血病,前期多項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明了奧雷巴替尼對白血病細(xì)胞的高度選擇性及高效抑制性[13]。與普納替尼比較,奧雷巴替尼在臨床前研究中也表現(xiàn)出相當(dāng)甚至更強(qiáng)的抗腫瘤增殖活性[14]。目前,奧雷巴替尼在Ph+ALL治療中的臨床數(shù)據(jù)仍在積累中。Li等[15]報(bào)道了奧雷巴替尼在治療兒童復(fù)發(fā)Ph+ALL患者中的療效,CMR率達(dá)80%。Wen等[16]報(bào)道了奧雷巴替尼聯(lián)合化療或免疫療法治療5例移植后復(fù)發(fā)Ph+ALL患者療效,1例患者應(yīng)用奧雷巴替尼聯(lián)合貝林妥歐單抗治療,2例患者接受奧雷巴替尼聯(lián)合供者淋巴細(xì)胞輸注治療,2例患者應(yīng)用奧雷巴替尼聯(lián)合CD19+嵌合抗原受體T細(xì)胞(CAR-T)治療,所有患者均獲得了CMR。在一項(xiàng)納入10例合并T315I突變或疾病進(jìn)展的Ph+ALL患者的臨床研究中,應(yīng)用奧雷巴替尼單藥或聯(lián)合化療的CR率達(dá)70%,CMR率達(dá)57.1%[17]。另一方面,早期即啟動(dòng)三代TKI治療可使患者獲得更高比例的早期CMR[18],取得CMR后橋接HSCT則可能使更多患者獲益。目前三代TKI奧雷巴替尼聯(lián)合auto-HSCT尚無較大病例數(shù)據(jù)結(jié)果報(bào)道,我們期待三代TKI的應(yīng)用使更多Ph+ALL患者獲得更快、更深及更持久的疾病緩解,為更多的患者提供auto-HSCT的機(jī)會及條件。

2.免疫療法的應(yīng)用:目前CAR-T在B-ALL治療中的主要靶點(diǎn)包括CD19、CD22及CD20,并且取得了較為滿意的CR率。雖然CAR-T治療后橋接allo-HSCT顯著降低了復(fù)發(fā)率,但非復(fù)發(fā)死亡率增高,患者并未在生存率的提高上顯著獲益[19],因此這一治療模式仍有較大探索空間。那么,患者接受CAR-T治療后獲得深度緩解并序貫auto-HSCT,有可能既降低了白血病的復(fù)發(fā)率又降低了治療相關(guān)死亡率。Qiu等[20]報(bào)道了應(yīng)用CD22/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T治療橋接auto-HSCT在治療青少年及年輕成人、成人B-ALL中的有效性及安全性;入組的12例患者在CAR-T治療前,9例(75%)為血液學(xué)CR且MRD陰性,2例為MRD陽性的血液學(xué)緩解,1例為血液學(xué)未緩解;經(jīng)CD22/CD19雙靶點(diǎn)CAR-T治療后,所有患者均獲得MRD陰性的血液學(xué)CR,并全部橋接auto-HSCT;自體移植后,有6例患者持續(xù)MRD陰性已達(dá)2年,3例患者持續(xù)MRD陰性已達(dá)1年。這項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)為CAR-T治療橋接auto-HSCT治療B-ALL提供了較為重要的臨床經(jīng)驗(yàn)。

貝林妥歐單抗是一種結(jié)合CD3和CD19的雙特異性T淋巴細(xì)胞接合劑,根據(jù)最新美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南,已推薦應(yīng)用于MRD持續(xù)陽性的B-ALL患者以清除MRD。根據(jù)TOWER研究結(jié)果,貝林妥歐單抗相比于傳統(tǒng)化療,可有效清除MRD[21]。對于復(fù)發(fā)難治性Ph+ALL患者,貝林妥歐單抗聯(lián)合TKI的治療也獲得了滿意的CMR[22]。值得注意的是,誘導(dǎo)化療中應(yīng)用貝林妥歐單抗可達(dá)78%的MRD轉(zhuǎn)陰率,可使患者迅速獲得CMR[23]。貝林妥歐單抗在加強(qiáng)患者緩解深度中的有效性,為橋接auto-HSCT提供了條件和機(jī)會。Ghobadi等[24]報(bào)道過應(yīng)用貝林妥單抗用于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)自體移植后的維持治療,結(jié)果提示auto-HSCT后應(yīng)用貝林妥歐單抗安全有效,且移植后復(fù)發(fā)的患者對于貝林妥歐單抗療效比較理想。

奧加伊妥珠單抗即CD22單抗-刺孢霉素偶聯(lián)物。INO-VATE研究中,奧加伊妥珠單抗相比于傳統(tǒng)化療,在治療復(fù)發(fā)難治性B-ALL的CR率和完全緩解但血細(xì)胞計(jì)數(shù)未完全恢復(fù)(Cri)率分別為80.7%、29.4%,且同時(shí)獲得MRD緩解率顯著升高(78.4%比28.1%)[25]。奧加伊妥珠單抗聯(lián)合TKI在治療復(fù)發(fā)難治性Ph+ALL中也被證明安全有效[26]。雖然目前沒有較大的臨床數(shù)據(jù)報(bào)道貝林妥歐單抗或奧加伊妥珠單抗聯(lián)合auto-HSCT的療效研究,但免疫治療的早期應(yīng)用使得患者獲得早期緩解,甚至持續(xù)的深度緩解,為更多B-ALL患者提供了自體移植的機(jī)會。

三、總結(jié)

auto-HSCT具有治療相關(guān)死亡率低、患者年齡限制放寬、較易開展、移植后患者生活質(zhì)量高等優(yōu)點(diǎn),適合治療早期就獲得緩解且MRD持續(xù)陰性的患者。新型靶向藥物及免疫治療可使更多B-ALL患者獲得早期緩解及持續(xù)深度緩解,為患者橋接auto-HSCT提供了條件與機(jī)會,如何將靶向藥物及免疫治療與auto-HSCT更好地結(jié)合,值得進(jìn)一步探索與嘗試。