崔永元，宋敏，2，劉乾坤，李哲遠

1.甘肅中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床學院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院老年骨科，甘肅蘭州 730000

骨代謝或稱骨重塑，是一個復雜的動態(tài)平衡過程，涉及各種骨細胞、信號通路、細胞因子、激素、生長因子等，稍有偏差就會導致各種骨骼疾病，包括骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)病和股骨頭壞死等[1]。骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis, OP）是骨代謝過程中最常見疾病之一，其特征是由于骨形成和骨吸收的平衡過程中斷而導致骨量和骨密度降低[2]。甲狀旁腺素（Parathyroid hormone, PTH）是一種多肽激素，來源于甲狀旁腺，由84 個氨基酸組成[3]，與骨組織中的甲狀旁腺激素1 型受體（parathyroid hormone type 1 receptor，PTH1R）結(jié)合后調(diào)節(jié)骨重塑過程[4]。PTH 在骨代謝過程中扮演“雙刃劍”的角色，持續(xù)PTH 刺激可導致骨吸收，而間歇性PTH 刺激則可導致骨形成[5-6]。近年來，PTH 廣泛用于骨質(zhì)疏松的治療，基于此，它對骨骼的療養(yǎng)作用使其有可能應(yīng)用于骨科其他方面的疾病[7]。目前，PTH 對骨科其他領(lǐng)域疾病的影響，尚無全面的報道。因此，本文綜述了甲狀旁腺素在骨科中的應(yīng)用現(xiàn)狀及其可能發(fā)展的方向。

1 PTH 對骨質(zhì)疏松癥的影響

1.1 PTH 調(diào)控骨重塑過程中成骨分化

成骨細胞（osteoblast, OB）主要來源于骨髓間充質(zhì)干細胞（bone marrow mesenchymal stem cells, BMSCs），對維護骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和平衡骨代謝過程具有十分重要的作用。BMSCs 首先變化形成骨祖細胞，然后由骨祖細胞轉(zhuǎn)換成為OB 前體進而轉(zhuǎn)換為成熟的OB，隨后OB 遷移至骨陷窩處分泌骨基質(zhì)，最后由骨基質(zhì)經(jīng)過礦化形成新骨，在此過程中，間歇PTH刺激，促進前成骨細胞增殖，增加OB 數(shù)量，最終促進成骨分化[8]。

PTH 可通過調(diào)控成骨過程中所必須的因子Runx2（Runt-Related Transcription Factor 2）的表達來誘導OB 的分化[9]。研究發(fā)現(xiàn)，PTH 可通過miRNA調(diào)控成骨基因的表達，促進成骨分化。Arumugam等[10]通過人骨髓間充質(zhì)干細胞（human bone marrow mesenchymal stem cells, hBMSCs）和人骨肉瘤細胞MG-63 中Runx2、lncRNA 和miRNA 的表達，研究了PTH 對成骨細胞分化的影響，PTH 處理增加了hBMSCs 中miR-6797-5p 的表達，miR-6797-5p 的過表達降低了MG-63 細胞中成骨細胞的分化，PTH 刺激lnc-SUPT3H-1:16、miR-6797-5p 和Runx2 的表 達，從而促進hBMSCs 向成骨分化。Akshaya 等[11]對大鼠UMR106-01 細胞給予 PTH 處理，結(jié)果miR-290表達顯著降低，使得Runx2 介導的MMP-13 表達明顯上調(diào)，發(fā)揮促成骨作用。

1.2 PTH 調(diào)控相關(guān)信號通路影響成骨分化

PTH 結(jié)合PTH1R 后激活骨代謝相關(guān)信號通路調(diào)節(jié)成骨分化，與給藥劑量和刺激方式有關(guān)。相關(guān)信號通路包括：cAMP/PKA 信號通路、PLC/PKC 信號通路、nonPLC/PKC 信號通路、Wnt/β-catenin 信號通路等[12-14]。PTH 調(diào)控cAMP/PKA 信號通路是引起骨形成和骨吸收平衡過程的重要機制，邱奕雁等[15]發(fā)現(xiàn)PTH 通過cAMP/PKA 信號通路促進共轉(zhuǎn)錄因子CITED1 出入細胞核，特異性地調(diào)節(jié)骨鈣素（osteocalcin, OC）及骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase, BALP）基因的表達，參與骨代謝的調(diào)節(jié)。Kuo等[16]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，間歇PTH 刺激通過調(diào)控PLC/PKC 信號通路，促進BMSCs 向成骨分化，上調(diào)成骨相關(guān)基因Runx2、BALP 的表達。Wang 等[13]發(fā)現(xiàn)，PTH 調(diào)控nonPLC/PKC 信號通路促進成骨細胞MC3T3-E1 增殖，抑制細胞凋亡，上調(diào)成骨相關(guān)基因BALP、Runx2、骨橋蛋白（osteopontin, OPN）、和骨保護素（osteoprotegerin, OPG）的表達，這提示PTH 激活nonPLC/PKC 信號通路可以促進成骨細胞的分化，加快細胞成熟。此外，PTH 還通過上調(diào)Wnt/β-catenin 信號通路促進成骨相關(guān)因子II 型膠原（collagen type II, COL II）和OC 的 表 達，顯 著 提 高 骨量[17]。目前已有大量PTH 調(diào)節(jié)骨代謝相關(guān)信號通路的研究，但仍存在許多未知部分，其中nonPLC/PKC 信號通路具體機制尚不明確，PTH 激活與Wnt/β-catenin 激活的差異性及遠期療效有待觀察[18]，需要我們進一步研究與探索。

2 PTH 對骨關(guān)節(jié)炎的影響

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis, OA）是一種慢性關(guān)節(jié)“磨損”疾病。關(guān)節(jié)的超負荷和生物力學受損會導致關(guān)節(jié)軟骨的破壞和炎癥產(chǎn)生，進而導致關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、腫脹以及活動受限。據(jù)統(tǒng)計，世界范圍內(nèi)約有3 億人患有OA[19]。OA 是一個由炎癥和代謝因子組成的復雜過程，病程長，危險因素多，關(guān)節(jié)軟骨完全破壞及功能喪失是OA 的最終發(fā)展方向[20]。關(guān)節(jié)軟骨是一種無血管組織，而軟骨細胞是獨特的細胞成分，通過分解代謝和合成代謝的平衡負責維持細胞外基質(zhì)（extracellular matrix, ECM）。COL II 和聚集蛋白聚糖（aggrecan, AGC）是一種分泌蛋白，對軟骨的完整性至關(guān)重要。軟骨細胞的分解是OA 的分子特征之一，其特征是進行性損傷，包括軟骨侵蝕、滑膜炎和軟骨下骨紊亂[21]。軟骨的正常代謝受到炎癥細胞因子的破壞，如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor, TNF-α）和白細胞介素-1β（interleukin, IL-1β），轉(zhuǎn)變?yōu)榉纸獯x和ECM 降解[22]。氧化應(yīng)激和細胞凋亡會導致軟骨細胞減少和軟骨丟失[23]。

研究證明，PTH 可以通過增強軟骨再生[24]和增加ECM 合成[7]，介導軟骨細胞之間的合成代謝作用[25]，因此，PTH 可能是一種潛在的骨關(guān)節(jié)炎疾病改善療法。Sun Q 等[24]發(fā)現(xiàn)，在不穩(wěn)定內(nèi)側(cè)半月板（destabilization of the medial meniscus, DMM）小鼠模型中，間歇性PTH 刺激減輕了DMM 小鼠軟骨下骨微結(jié)構(gòu)的惡化，同時，PTH 通過Nestin+間質(zhì)瘤細胞中PTH1 型受體的特異性作用，改善了DMM 小鼠的軟骨下骨微結(jié)構(gòu)，降低了前列腺素E2 水平和軟骨下骨的感覺神經(jīng)支配。楊磊[26]通過間歇PTH 刺激DMM 模型發(fā)現(xiàn)，PTH 有效逆轉(zhuǎn)了小鼠OA 早期軟骨及軟骨下骨退變，并證明了在OA 晚期應(yīng)用PTH 促進了關(guān)節(jié)骨-軟骨功能單元的破壞，并且此種效應(yīng)可能是軟骨下骨結(jié)構(gòu)改變導致的。因此，對于將PTH 及相關(guān)制劑用于臨床治療OA 應(yīng)具體評估利弊，需要進一步的機制探索和安全性研究。

3 PTH 對股骨頭壞死的影響

股骨頭壞死（osteonecrosis of the femoral head,ONFH）是一種骨細胞和骨髓成分因靜脈淤積、動脈血供損傷或股骨頭中斷而局部死亡的疾病[27]。研究表明，ONFH 患者股骨頭結(jié)構(gòu)的改變是由于骨吸收和修復過程的失衡[28]。過度的破骨細胞骨吸收活性會抵消ONFH 患者的成骨細胞骨修復活性[29]。隨著骨吸收過程的進行，股骨頭會失去機械強度，最終塌陷。Chiang CW 等[30]發(fā)現(xiàn)，間歇PTH 刺激ONFH 模型大鼠8 周后，μ-CT 檢測顯示大鼠骨密度增加，且未損傷的股骨頭增大，組織學檢查顯示有新的骨和軟骨形成，而對照組（注射生理鹽水）只有死骨，無任何成骨作用。然而，PTH 對ONFH 的作用機制尚未完全清楚，但是正如上文所述，PTH 可調(diào)控相關(guān)細胞及因子促進成骨細胞成熟和分化，這可能平衡了成骨與破骨這一動態(tài)過程，生成新骨，防止骨塌陷。目前，關(guān)于PTH 對ONFH 的作用機制研究較少，且具有局限性，如目前PTH 對于ONFH 的積極或消極的影響尚未明確，間歇PTH 刺激治療ONFH 的理想濃度及持續(xù)時間還未清楚，研究對象樣本量較少等。臨床上應(yīng)用PTH 相關(guān)藥物治療ONFH 可能具有潛力，需要進一步明確機制和安全性評價。

4 總結(jié)與展望

近年來，PTH 在骨科領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，除上述疾病外，大量的實驗及臨床觀察驗證了其對骨折愈合、骨肉瘤也具有一定的作用[31-32]。骨代謝相關(guān)疾病發(fā)病率日益增高，骨質(zhì)疏松癥、骨關(guān)節(jié)炎、股骨頭壞死等骨代謝疾病的研究仍處于探索階段，其作用機制和不同細胞因子之間的關(guān)系尚不完全清楚。給予PTH 及相關(guān)藥物干預(yù)，對其相應(yīng)的細胞及因子產(chǎn)生作用，激活相關(guān)信號通路，產(chǎn)生治療效果，生長因子介導骨細胞增殖和分化的作用和機制有待進一步闡明。此外，對于PTH 聯(lián)合其他藥物治療骨代謝相關(guān)疾病，需要更多的動物實驗及臨床觀察來明確機制、安全性及療效，為今后PTH 在骨科疾病的應(yīng)用提供理論支持。