蘇月婷，王飛，張濬韜，田為中*

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300；2.泰州市姜堰中醫(yī)院影像科，江蘇 泰州 225300；3.通用電氣醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院，上海 210000；*通信作者 田為中 tz_twz@163.com

前列腺癌是男性最常見的癌癥之一，并且致死率很高[1]。由于男性人口老齡化，前列腺癌發(fā)病率不斷上升，預(yù)計到2030年前列腺癌將超過胃癌成為中國男性第三大常見癌癥[2-3]。MRI是目前診斷前列腺癌的最佳影像學(xué)檢查。近年來，體素內(nèi)不相干運動（intravoxel incoherent motion，IVIM）逐漸用于診斷前列腺癌，可更準(zhǔn)確地反映病灶的微觀結(jié)構(gòu)和病理特征，關(guān)于IVIM在前列腺癌的研究一直備受關(guān)注。影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中提取大量定量成像特征，豐富的影像組學(xué)特征與機(jī)器學(xué)習(xí)方法相結(jié)合可以有效輔助、指導(dǎo)臨床工作[4]。既往研究顯示T2WI和擴(kuò)散加權(quán)成像影像組學(xué)模型可以提高前列腺癌的診斷及風(fēng)險評估，減少術(shù)前不必要活檢[5-8]，但I(xiàn)VIM影像組學(xué)模型在前列腺癌中的研究鮮有報道。本研究擬通過建立IVIM影像組學(xué)模型，對前列腺癌和前列腺增生進(jìn)行鑒別診斷。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2019年1月—2021年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬泰州市人民醫(yī)院經(jīng)病理證實為前列腺癌及前列腺增生的患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①穿刺或術(shù)前采用同一臺3.0T MRI檢查，掃描序列和參數(shù)保持統(tǒng)一；②MRI圖像上存在肉眼可觀察的病灶，在MRI檢查前未接受內(nèi)分泌治療、放化療等其他治療。所有病例按7∶3隨機(jī)抽樣分成訓(xùn)練組及驗證組。共納入206例患者，其中前列腺癌組106例，平均年齡（75.4±7.6）歲，前列腺特異性抗原1.424～1 000（53.45±15.45）ng/ml；良性前列腺增生組100例，平均年齡（68.7±5.6）歲，前列腺特異性抗原0.01～86.6（5.68±0.26）ng/ml。訓(xùn)練組144例，驗證組62例。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（KY2019046），受試者均簽署知情同意書。

1.2 MRI檢查 采用Siemens Skyra 3.0T超導(dǎo)全身MR掃描儀，患者取仰臥位，頭先進(jìn)，檢查前囑患者禁食、排出宿便并適當(dāng)充盈膀胱。掃描序列包括常規(guī)T1WI、T2WI、擴(kuò)散加權(quán)成像序列及IVIM序列。IVIM序列b值取0～1 000 s/mm2（0、20、40、60、80、100、200、400、600、800、1 000 s/mm2），掃描時間為6 min 19 s，TR 3 700 ms，TE 70 ms，矩陣140 mm×140 mm，信噪比1，層厚3.5 mm，層間距1 mm。

1.3 圖像后處理 首先應(yīng)用Firevoxel軟件得到IVIM序列真性擴(kuò)散系數(shù)（D）圖、偽擴(kuò)散系數(shù)（D*）圖及灌注分?jǐn)?shù)（f）圖，將所得偽彩圖導(dǎo)入ITK-SNAP軟件勾畫感興趣區(qū)（ROI）（圖1、2）。由2名影像科醫(yī)師（A與B）手動逐層勾畫前列腺病灶的邊緣，勾畫的范圍結(jié)合T2WI序列及穿刺結(jié)果。如同一例患者存在多處病灶且Gleason評分不同時，則選取Gleason評分最高區(qū)域進(jìn)行勾畫，避開尿道、射精管、鈣化、囊腫等區(qū)域。勾畫完成后保存為三維ROI。A醫(yī)師間隔1周后再次勾畫，即每個病灶有3個ROI。

圖1 前列腺癌MRI感興趣區(qū)提取。A：T2WI軸位圖，箭示低信號區(qū)為腫瘤病灶；B～D為分別在D、f、D*圖中手動勾畫ROI，紅線輪廓內(nèi)為勾畫的癌組織范圍

圖2 前列腺增生MRI感興趣區(qū)提取。A：前列腺增生T2WI軸位圖，前列腺中央帶呈高低混雜信號；B～D分別在D、f、D*圖中手動勾畫ROI，紅線輪廓內(nèi)為勾畫的增生組織范圍

1.4 圖像特征提取及篩選 基于Python（https://www.python.org）的Pyradiomics包，將NII.格式的原始圖像與ROI圖像導(dǎo)入以提取特征，包括直方圖特征、幾何形態(tài)特征和紋理特征3類。

特征篩選前進(jìn)行觀察者內(nèi)與觀察者間的一致性檢驗。分別計算A醫(yī)師勾畫的2次ROI所提取的特征間，及A醫(yī)師第1次勾畫與B醫(yī)師勾畫的ROI提取的特征間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），保留2次ICC均＞0.75的特征。選擇A醫(yī)師第1次勾畫ROI提取的特征用于后續(xù)分析。

2種特征篩選方法：使用R 3.3.3軟件（https://www.r-project.org）剔去與鑒別相關(guān)性較低的特征：應(yīng)用最大相關(guān)最小冗余程序包篩選出具有高相關(guān)性和低冗余的前30個特征，此篩選的子集最具預(yù)測性。

再采用最小絕對收縮和選擇算子稀疏約束法對特征進(jìn)行篩選，為防止過度擬合，使用十折交叉驗證，使特征更具有普適性。每個特征的計算公式、定義及相應(yīng)注解見：http://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/features.html。最終將選定特征的回歸系數(shù)加權(quán)構(gòu)建Logistic回歸模型，計算影像組學(xué)評分，預(yù)測前列腺病灶的良惡性及惡性病灶的高低級別。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用R 3.4.0軟件，計量資料以±s表示，計數(shù)資料以絕對數(shù)表示；以受試者工作特征（ROC）曲線評價預(yù)測模型的影像組學(xué)評分在訓(xùn)練組和測試組中鑒別前列腺良、惡性病灶的效能，獲得敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值及曲線下面積（AUC）。決策曲線用于評估其臨床預(yù)測效能。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征構(gòu)成 通過篩選，最終D、D*及f圖分別得到8、9、8個特征，各特征類型及個數(shù)見表1，其中直方圖特征均為能量相關(guān)特征，紋理特征包括灰度相關(guān)矩陣特征、灰度區(qū)域大小矩陣特征、灰度行程陣矩陣特征、灰度共生矩陣特征，幾何特征包括伸長特征。每個選定特征參數(shù)的名稱及權(quán)重比例見圖3。

表1 D、D*、f圖篩選后得到的特征類型及數(shù)量

圖3 篩選得出8個與D有關(guān)（A）、9個與D*有關(guān)（B）、8個與f有關(guān)（C）的影像組學(xué)特征及權(quán)重?？v軸（Feature）代表每個相關(guān)影像組學(xué)特征名稱，橫軸（Coefficients）代表每個特征對應(yīng)的權(quán)重系數(shù)；藍(lán)色方形條越長，代表的權(quán)重越高

2.2 影像組學(xué)特征 基于D、D*及f圖影像組學(xué)模型預(yù)測前列腺癌和前列腺增生，訓(xùn)練組中AUC分別為0.987、0.978、0.992，驗證組中AUC分別為0.985、0.975、0.985（圖4）。在訓(xùn)練組及驗證組中，D、D*及f圖影像組學(xué)模型預(yù)測前列腺癌和前列腺增生的準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值見表2、3。決策曲線顯示D、D*及f圖影像組學(xué)模型在臨床上可以獲得較好的凈獲益，其中D圖組學(xué)模型最高（圖5）。

表2 訓(xùn)練組不同影像組學(xué)模型ROC曲線分析結(jié)果

表3 驗證組不同影像組學(xué)模型ROC曲線分析結(jié)果

圖4 D、D*、f圖影像組學(xué)模型鑒別前列腺癌及前列腺增生的ROC曲線。A為訓(xùn)練組，B為驗證組

圖5 D、D*、f圖影像組學(xué)模型的臨床決策曲線

3 討論

3.1 IVIM影像組學(xué)在前列腺腫瘤中的研究現(xiàn)狀 影像組學(xué)是近年新興的影像分析技術(shù)，能夠潛在預(yù)測和反映腫瘤的組織病理學(xué)、治療反應(yīng)、復(fù)發(fā)、患者生存期以及其他臨床特征。IVIM影像組學(xué)模型在鼻咽腫瘤、直腸癌及胰腺腫瘤的研究中具有一定價值[9-11]，但在前列腺腫瘤方面的研究較少。

IVIM序列可以同時提取組織內(nèi)水分子擴(kuò)散信息和液體灌注的信息，既往的參數(shù)研究[12-14]中，D值對于前列腺良、惡性病灶的鑒別具有一定價值，但是對于f值及D*值的價值尚無統(tǒng)一意見。但本研究中，基于D、D*及f圖像組學(xué)模型對前列腺良、惡性病灶的預(yù)測均有重要意義和價值，訓(xùn)練組及驗證組均有較高的AUC，其準(zhǔn)確度、特異度、敏感度、陽性預(yù)測值及陰性預(yù)測值也均較高，決策曲線D圖組學(xué)模型凈獲益最高。Qin等[9]的研究表明，IVIM組學(xué)模型在預(yù)測鼻咽癌放化療反應(yīng)中，D圖模型具有較高的預(yù)測效能，與本研究結(jié)果相似，表明IVIM影像組學(xué)模型能夠發(fā)掘更多的人眼識別不出的影像特征，從而提供更多有關(guān)病變的信息，在一定程度上可以改善單純參數(shù)分析的診斷性能，有一定的臨床價值。

3.2 篩選獲得的特征及對前列腺良、惡性病灶的鑒別診斷價值 本研究共提取3類影像組學(xué)特征，其中紋理特征在D、D*、f圖中均占有較大比例及比重，其次為直方圖特征，幾何特征僅在f圖中提取到1個。

紋理特征能夠通過分析像素或體素灰度的變化或體素灰度等級的變化定量評估瘤內(nèi)異質(zhì)性[15]。本研究中紋理特征在D、D*、f圖中分別有5、6、5個，數(shù)量均為最多，反映了惡性腫塊內(nèi)組織異質(zhì)程度高的特點，且在所提取的紋理特征中，灰度相關(guān)矩陣（original_gldm_DependenceNonUniformityNormalized）的權(quán)重均較高?；叶认嚓P(guān)矩陣表示在任何選定的樣本間距下，圖像在每個方向（水平、垂直和兩條對角線）上出現(xiàn)灰度差的數(shù)量[16]。楊玉玲等[17]在肺癌影像組學(xué)的研究表明，灰度相關(guān)矩陣可以較好地反映腫塊內(nèi)部紋理灰度的一致性，異質(zhì)性越強(qiáng)，紋理分布更紊亂。Granata等[18]在直腸癌肝轉(zhuǎn)移的影像組學(xué)研究中表明，灰度相關(guān)矩陣還與腫塊生長的擴(kuò)張性和浸潤性有較高的相關(guān)性，腫塊擴(kuò)張生長、有浸潤趨勢，越偏向惡性。本研究與上述研究結(jié)果一致。

本研究所提取的直方圖特征中，只有能量特征且比重較大。組織中血管的變化、組織的細(xì)胞變化和纖維肌層的存在及程度均會影響能量特征。Tharmalingam等[19]對小鼠開展的臨床研究結(jié)論解釋了這一現(xiàn)象，前列腺惡性區(qū)域的血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)水平較高，前列腺組織的血管和組織細(xì)胞變化較明顯，能量特征比重較多。

幾何形態(tài)特征主要描述ROI的基本特征及與球度相似的特征，常見于肺結(jié)節(jié)、甲狀腺結(jié)節(jié)的研究[20-22]。本研究中幾何特征僅在f圖中提取到1個且比重不高，可能提示腫瘤的形態(tài)特征對于良、惡性病灶的預(yù)測意義不大，也可能是因為樣本量不足所致。

3.3 本研究的局限性 ①目前關(guān)于IVIM影像組學(xué)預(yù)測前列腺良、惡性病灶的研究較少，本研究缺乏結(jié)果對比，且本研究樣本量有限，為單中心研究，重復(fù)性不足，未來將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量及中心，驗證其重復(fù)性及預(yù)測效能；②由于觀察者診斷水平的差異手動勾畫ROI會造成一些主觀誤差；③病理結(jié)果大部分為超聲引導(dǎo)下穿刺活檢證實，缺乏根治性前列腺切除術(shù)標(biāo)本的進(jìn)一步驗證。

本研究基于IVIM D、D*及f圖的影像組學(xué)模型對前列腺良、惡性病灶有較高的預(yù)測效能，但其準(zhǔn)確性、適用性有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究及探討。目前，影像組學(xué)正處于新興階段，未來大量的研究可能更好地發(fā)揮其在前列腺癌中的臨床實踐作用，應(yīng)用前景廣泛。