環(huán)璐瑤 ，徐鳳芹 ，翁家俊， ，張艷虹

1.北京中醫(yī)藥大學研究生院，北京 100029； 2.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.北京大學中醫(yī)藥臨床醫(yī)學院（西苑），北京 100091； 4.北京大學醫(yī)學部，北京 100191

急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是由于動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）易損斑塊破裂、出血、血管痙攣或局部血栓形成，導致部分甚至全部血管阻塞而出現(xiàn)急性心肌缺血的臨床綜合征。由于發(fā)病急驟且病死率高，目前仍然是心血管疾病中的急難重癥之一。據(jù)ACS患者長期隨訪研究顯示，ACS患者出院后2年內(nèi)死亡率高達5.2%[1]，提示ACS已成為當前重大的公共衛(wèi)生問題。探明其發(fā)病機制，是防治該病的前提。根據(jù)目前研究，ACS的發(fā)生以炎癥反應為中心，覆蓋了脂質(zhì)代謝異常、氧化應激、斑塊內(nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶分泌增多、內(nèi)皮功能障礙、細胞凋亡、斑塊內(nèi)血管新生、鐵過載等多種復雜機制。近年來不斷有研究發(fā)現(xiàn)鐵過載可通過誘導炎癥、影響內(nèi)皮功能、脂質(zhì)過氧化等方式加速ACS的發(fā)生[2-3]，由于其參與ACS發(fā)生發(fā)展的多個過程，已逐漸受到相關(guān)學者的關(guān)注與重視。

從中醫(yī)學角度來看，基于ACS發(fā)病急驟、預后兇險的特點，陳可冀院士團隊從“瘀毒”論治[4-5]。其中，“炎癥”可歸于毒邪范疇，毒致氣血不暢成瘀，瘀久化熱又可蘊毒，二者互為因果，相互搏結(jié)則進展為ACS。因此，鐵過載通過誘導炎癥而加速ACS發(fā)生的過程與毒邪轉(zhuǎn)化為瘀且相互交織的病機相吻合。而鐵作為一種金屬元素，過量后本身就存在毒性，與中醫(yī)“毒”之內(nèi)涵相契合。本文從“瘀毒”理論探討鐵過載與ACS的關(guān)系，為中西醫(yī)結(jié)合防治ACS提供新思路。

1 “瘀毒”是急性冠脈綜合征主要病因

1.1 “瘀毒”概述

古代文獻中“瘀毒”理論并非系統(tǒng)的病因病機學說，“瘀”“毒”常分開論述。“瘀”在《說文解字》中被描述為“積血”?！岸尽?，泛指對機體有不利影響的物質(zhì)[6]?！端貑枴の宄Ｕ笳撈吠醣ⅲ骸胺蚨菊撸晕逍袠耸⒈┝抑畾馑鶠橐??！逼渲小岸拘啊睂Ｖ覆∫蛑?，又可根據(jù)來源分為內(nèi)毒與外毒[7]。“瘀毒”屬于“內(nèi)毒”范疇，系因氣血運行失?；蚺K腑功能失調(diào)，加之情志內(nèi)傷或飲食失節(jié)，致體內(nèi)病理、生理產(chǎn)物不能及時正常排出，大量蘊積于體內(nèi)，從而邪氣亢盛，敗壞則為毒。“瘀”“毒”關(guān)系密切，瘀可化毒，毒亦可致瘀，如《圣濟總錄》“毒熱內(nèi)壅，則變生為瘀血”。王清任擅活血化瘀，有“溫毒在內(nèi)燒煉其血，血受燒煉，其血必凝”，認為毒邪煎熬可將血煉為瘀。因此，“瘀”“毒”兩者相互化生，互為因果，搏結(jié)日久，遷延難愈，甚者百病叢生，遍及全身。

1.2 “瘀毒”與急性冠脈綜合征

西醫(yī)學認為，ACS發(fā)生的病理基礎是易損斑塊破裂。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)ACS的發(fā)生機制涉及炎癥、脂質(zhì)積累、細胞凋亡、蛋白水解、血栓形成及血管生成等諸多過程，其中炎癥是易損斑塊的核心機制之一。而在中醫(yī)學領域，根據(jù)ACS起病急驟、進展迅速、病情兇險等特點，陳可冀院士團隊首次提出“瘀毒致病”學說[4]，認為瘀毒內(nèi)蘊，遷延日久，一旦外因引動，蘊毒驟發(fā)，則可蝕肌傷肉，瘀毒搏結(jié)，痹阻心脈，從而引發(fā)一系列危急重癥?！梆龆尽北徽J為是穩(wěn)定期冠心病發(fā)生急性心血管事件的主要病因及關(guān)鍵病理轉(zhuǎn)機。

“瘀”作為基本的證候要素，近年來逐漸被認為與血小板黏附聚集、凝血及纖溶系統(tǒng)平衡被破壞和血小板活化等過程密切相關(guān)[8]。陳可冀院士根據(jù)其微觀本質(zhì)，確立了客觀化的診斷標準體系[9]。同時，由于缺血缺氧導致的血栓形成、組織器官水腫、結(jié)締組織增生等，都可概括為“瘀”的病理實質(zhì)?，F(xiàn)代研究表明，“內(nèi)毒”與炎癥狀態(tài)[10]及氧化應激損傷等關(guān)系最為密切，其中炎癥因子釋放作用重大。在“瘀毒”所致ACS中，既存在瘀的特點，又包含毒的性質(zhì)，其致病特性并非二者簡單相加，而是在“瘀”“毒”屬性上結(jié)合并放大，致病能力大幅增強。

2 鐵過載促進急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展

鐵作為一種微量元素，參與人體的多個生理過程[11]，包括紅細胞生成、氧氣運輸、DNA合成、細胞生長及各種組織器官的抗氧化等。鐵在生理情況下受到細胞及全身水平的嚴格調(diào)控，過量的鐵具有毒性[12]。鐵過載又稱為鐵負荷過多，是指由于體內(nèi)鐵供給超過鐵需求，導致多余的鐵廣泛沉積于人體的器官與組織，最終可能引起器官衰竭。自1981 年Sullivan[13]提出“鐵過載會加速心血管疾病發(fā)生”的假說后，關(guān)于鐵過載與ACS的相關(guān)性逐漸成為研究熱點。

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載能通過芬頓（Fenton）反應產(chǎn)生活性氧，促進低密度脂蛋白氧化，誘導氧化應激損傷血管內(nèi)皮，還能激活炎癥通路，增加AS斑塊的不穩(wěn)定性，從而誘導細胞死亡及ACS的發(fā)生[14-16]。研究表明，斑塊的鐵負荷與其脆弱性及破裂傾向呈正相關(guān)[17]。一項涉及692名兒童的研究報道，在健康人群中，循環(huán)鐵蛋白水平與頸動脈內(nèi)膜厚度之間具有相關(guān)性[18]。鐵過載不僅影響血脂及血糖水平[19-20]，還能通過C-C基序趨化因子配體2招募單核細胞[14]，這些機制都能加速ACS發(fā)生。另外，吸煙、性別差異等一定程度上增強了血清鐵蛋白與AS之間的聯(lián)系，表明鐵與其他公認的心血管危險因素具有協(xié)同效應。有研究通過低鐵飲食和鐵螯合劑聯(lián)合干預，發(fā)現(xiàn)降低動脈鐵含量可顯著抑制ApoE-null FPNC326 小鼠的AS進展[14]。

由于鐵過載參與ACS發(fā)生發(fā)展的多個方面，或許是干預該疾病的一個重要靶點，但目前尚無與之相應的成熟西醫(yī)治療。將其與中醫(yī)學研究結(jié)合發(fā)現(xiàn)，鐵過載導致斑塊不穩(wěn)定的機制及鐵本身具有毒性等特點與“瘀毒”理論有相似之處，故可基于該理論探究鐵過載在ACS發(fā)展中的作用。

3 鐵過載與急性冠脈綜合征“瘀毒”辨證機理

鐵過載從微觀離子層面闡釋了鐵離子蓄積對AS斑塊穩(wěn)定性的影響，“瘀毒”理論對ACS防治具有重要意義。鐵過載既是加速ACS進展的因素，又是疾病后期呈現(xiàn)的病理狀態(tài)，這與“瘀毒”在該病中充當?shù)慕巧叨绕鹾?，即瘀毒既是致病之因，又是疾病之果。故可基于中醫(yī)理論與西醫(yī)機制在宏觀調(diào)控及微觀調(diào)節(jié)上的一致性，深入探討鐵過載和“瘀毒”關(guān)系。

3.1 鐵過載與“瘀”“毒”

“瘀”在“瘀毒”理論中是產(chǎn)生內(nèi)毒的主要原因，而從“毒邪”定義來看，“瘀血”也是“內(nèi)毒”的一部分?？偨Y(jié)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載與ACS“瘀”的相似之處主要體現(xiàn)在以下方面：①來源一致。血瘀理論始于《內(nèi)經(jīng)》，以“血脈凝泣”“留血”“惡血”“脈不通”描述。瘀者，血液滯澀不行，或壅于脈中，或溢于脈外。概其要義，本質(zhì)是血行失度，不循經(jīng)之“血”來自脈道中正常血液。人體每日90%的需鐵量來源于單核-巨噬細胞吞噬衰老或損傷紅細胞釋放的血紅蛋白鐵，所以鐵過載中沉積的鐵多來源于血液，即與“瘀”來源一致。②病理表現(xiàn)一致。“瘀”在現(xiàn)代病理生理學角度相當于血小板的聚集活化、血液黏稠度增加及血栓形成等。鐵作為血紅蛋白的主要組成成分，過多的鐵過載可通過影響血紅蛋白濃度與紅細胞壓積，導致血液黏稠度增加[21]，高凝狀態(tài)更易產(chǎn)生血管內(nèi)血栓，故兩者表現(xiàn)出相似的病理狀態(tài)。③致病特點相似。在ACS的發(fā)生發(fā)展過程中，瘀久可化毒，瘀郁久腐化，久則凝聚成毒。現(xiàn)代醫(yī)學研究表明，“毒”多與炎癥狀態(tài)相對應[10]。

研究表明，鐵過載可通過多種途徑加速炎癥反應，其發(fā)生機制可能為：①鐵過載可觸發(fā)M1巨噬細胞的極化，M1巨噬細胞表現(xiàn)為促炎表型，分泌促炎細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β和IL-6[2，22]；②通過鐵代謝相關(guān)蛋白如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1、膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1等調(diào)節(jié)中性粒細胞的募集[23]。由美國食品和藥物管理局批準的首個鐵螯合劑地拉羅司（deferasirox）可顯著減輕中性粒細胞炎癥[24]。由此可見，鐵過載與“瘀”均可通過激活炎癥反應影響AS斑塊的穩(wěn)定性。

ACS之“毒”指“內(nèi)毒”，從現(xiàn)代病理生理學角度來看，主要與AS過程中的炎癥介質(zhì)、氧化應激、內(nèi)皮損傷及組織壞死等相關(guān)，即“毒隨邪生，變由毒起”。而鐵作為體內(nèi)重要微量元素，其過量沉積引發(fā)的一系列改變與“毒”存在多方面相似之處。①概念一致：“內(nèi)毒”多指內(nèi)生之毒，是由于機體陰陽失衡或臟腑失調(diào)，使體內(nèi)生理或病理產(chǎn)物出現(xiàn)異常堆積，從而敗壞形體轉(zhuǎn)化成毒。朱愛松等[25]認為，內(nèi)毒是人體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，因不能及時清除而留滯于體內(nèi)，進而對人體造成損害。鐵作為人體不可或缺的金屬元素，若其存在形式改變或含量增多，反而會出現(xiàn)毒性[16]。當鐵以氧化活性形式存在時，具有產(chǎn)生氧自由基的能力，過多的氧自由基能引起脂質(zhì)過氧化、DNA斷裂等毒性反應[15，26]；所謂“邪盛謂之毒”，過多鐵沉積還能為幾乎所有細菌、真菌甚至腫瘤細胞提供良好的養(yǎng)分，不僅損傷臟腑正氣，甚至導致病勢纏綿、變證多端，“熱從毒化，變從毒起，瘀從毒結(jié)”正是此理。②病因相似：內(nèi)生之毒的出現(xiàn)多建立于虛勞內(nèi)傷基礎上，加之飲食不節(jié)、情志失常，邪氣蘊積而成[27]。其中體內(nèi)臟腑功能失調(diào)或陰陽失衡是其產(chǎn)生的前提，也是其發(fā)病之本。同時，鐵過載的發(fā)生主要與機體調(diào)控失常相關(guān)[28]，人體細胞既需要足量鐵滿足需求，又要避免鐵過載造成的危害，因此機體必然存在維持自我平衡的復雜精細的調(diào)節(jié)系統(tǒng)。機體鐵含量主要受鐵調(diào)素的調(diào)控，當鐵超量時，肝臟合成分泌鐵調(diào)素增多，加速膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白1降解，關(guān)閉鐵向血液轉(zhuǎn)運的通道[29]。③病變范圍相似：毒邪致病病位廣泛，任何疾病發(fā)展至后期均可產(chǎn)生“毒”，且其侵襲力可涉及多個臟腑、經(jīng)絡甚至肌腠四末，有醫(yī)家相繼提出“毒損心絡”“毒損腦絡”“毒損腎絡”等理論[27]?，F(xiàn)代研究表明，毒邪影響心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等多個系統(tǒng)的生理功能[30-32]。鐵作為細胞的重要成分，其病理沉積與諸多疾病相關(guān)，如心肌梗死、肝纖維化、糖尿病、阿爾茨海默病及帕金森病等[33]，這與毒邪致病范圍廣泛的特點相符。④致病特點相似：毒邪無形，常依附其他有形病理產(chǎn)物存在，故具有易與他邪相兼為患的特點。研究表明，鐵過載的存在同時會影響血脂及血糖水平[19-20]。鐵的過多沉積參與催化脂質(zhì)氧化酶，使脂質(zhì)過氧化，從而加重脂質(zhì)代謝紊亂。馮艷等[34]發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢綜合征合并妊娠期糖尿病患者體內(nèi)鐵含量上升可加重胰島素抵抗。⑤損傷性強：毒邪致病多急多重，常表現(xiàn)為蘊毒驟發(fā)，蝕肌傷肉，易使臟腑的功能或結(jié)構(gòu)嚴重受損。而鐵過載也會對機體造成嚴重傷害，主要由于氧自由基產(chǎn)生增多，通過氧化損傷導致細胞功能障礙、組織器官的損傷甚至細胞凋亡和器官衰竭[35]。

根據(jù)多維度的辨證分析，鐵過載在ACS 中既是“瘀”亦是“毒”，不僅是體內(nèi)陰陽失衡引發(fā)的病理產(chǎn)物，更是加速疾病進展的重要病因。鐵過載在一定程度上反映了瘀毒的微觀變化，也印證了其與ACS的相關(guān)性。隨著研究深入，“瘀毒”理論的現(xiàn)代醫(yī)學實質(zhì)不斷被充實，其具有生理學基礎，但單純以某種分子生物學指標或某一反應來解釋論證反而忽略了“瘀毒”本身的特性，且有礙于中醫(yī)病因病機的發(fā)展創(chuàng)新。所以，根據(jù)概念及致病規(guī)律等表征其臨床共性，完善辨證論治體系，是提高臨床療效的重要舉措。

3.2 “鐵過載-瘀毒-急性冠脈綜合征”相關(guān)機制

基于“瘀毒”理論，鐵過載不僅與“瘀毒”的致病特點相類似，而且與炎癥反應關(guān)系密切，是ACS發(fā)生發(fā)展過程中至關(guān)重要的病理機制。根據(jù)陳可冀院士團隊的理論，ACS的關(guān)鍵發(fā)病機制是瘀久化熱，釀生毒邪，或從化為毒，瘀毒內(nèi)蘊，搏結(jié)心脈后猝然發(fā)病。蛋白質(zhì)組學研究表明，脂質(zhì)異常沉積、活性氧產(chǎn)生、氧化應激及炎癥反應是該病機的重要微觀體現(xiàn)[36]。這與鐵過載誘導AS不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成引起急性心血管事件的發(fā)病機制極為相似。鐵過載發(fā)揮類似“瘀毒”的作用，參與ACS的發(fā)生發(fā)展。

在“瘀毒”理論中，從病機角度來看，瘀是蘊毒的前提，從病理性質(zhì)來看，瘀是“內(nèi)毒”的一部分，所以兩者是相互包含的關(guān)系，故而可互相轉(zhuǎn)化、互相影響。這與鐵既是“瘀”又是“毒”的特點相類似。瘀久郁熱，熱凝為毒，表現(xiàn)為從血紅蛋白中釋放的游離鐵會進一步促進氧化反應，該反應導致細胞線粒體膜功能如通透性與信號傳遞等受損，線粒體結(jié)構(gòu)和功能破壞會進一步影響整個細胞的結(jié)構(gòu)與功能，最終導致細胞及組織死亡，而這種微環(huán)境的存在還可通過促進泡沫細胞形成，增加斑塊不穩(wěn)定性[19]。同時，若斑塊內(nèi)已有出血，鐵過載環(huán)境會進一步促進溶血及未酯化游離膽固醇沉積，這種沉積形成的膽固醇結(jié)晶對細胞也存在劇毒。而毒可通過煎熬血液、損傷脈絡、傷津耗陰等機制加重瘀血形成，表現(xiàn)為鐵過載誘導巨噬細胞向M1型分化[2]，除分泌炎癥因子外，該表型巨噬細胞還能分泌血小板源生長因子或轉(zhuǎn)化生長因子-β，誘導血管平滑肌細胞增殖并向血管內(nèi)膜遷移，這是因“毒”致“瘀”的具體體現(xiàn)，該過程可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激相關(guān)通路及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白2有關(guān)[19]。此外，鐵過載能增加機體感染的幾率[37]，若血管內(nèi)皮因病原微生物感染受損，其局部炎癥可刺激內(nèi)皮細胞表達多種致炎因子及黏附分子，不僅增加血管內(nèi)皮通透性，還能引起局部基質(zhì)金屬蛋白酶分泌增加，致使纖維帽變薄、血流動力學改變，加速血管內(nèi)局部凝血及血栓形成，這也從“微生物”角度闡述了因“毒”致“瘀”在鐵過載層面的實質(zhì)內(nèi)涵。

ACS后期，瘀毒搏結(jié)，相互交織凝結(jié)，使心之絡脈瘀塞，氣血津液及營養(yǎng)代謝障礙，一方面瘀毒深伏難解、病勢纏綿，另一方面病程長久不斷加重正氣耗損，形成惡性循環(huán)。在鐵過載機制上也表現(xiàn)出這種“互為因果”的特性，有研究表明，在高脂飲食誘導的疾病中常伴有嚴重的鐵過載，這可能與肝臟鐵調(diào)素的合成與代謝相關(guān)[38]，其中脂肪酸含量增加也可能導致嚴重的細胞鐵沉積，從而加速AS進展。同時，巨噬細胞中過量的亞鐵離子又可誘導膽固醇合成，促進泡沫細胞形成和炎癥反應[39]，泡沫細胞形成使巨噬細胞對鐵含量的負性反饋失調(diào)，多余的鐵沉積不能被及時排出，又進一步加重鐵過載及炎癥反應，不斷形成“惡性循環(huán)”，導致該病后期纏綿難愈，發(fā)病時病情急驟?；阼F過載與“瘀毒”理論的聯(lián)系，采用中西醫(yī)結(jié)合及早干預或許是防治該病的一個重要方向。

4 基于“瘀毒”理論防治急性冠脈綜合征思路

由于ACS病情急驟、病情兇險，嚴重危害人類生命健康，其治療備受關(guān)注。目前根據(jù)其發(fā)病機制如脂源性學說、炎癥免疫學說，西醫(yī)多采用調(diào)脂穩(wěn)定斑塊、抗炎、抗氧化及抗血小板等治療，多種藥物聯(lián)用雖能延緩疾病進展，但也存在不少不良反應。中醫(yī)藥在治療上具有多靶點、多通路、多環(huán)節(jié)共同參與的特點，且具有不良反應小等優(yōu)勢。

對ACS而言，陳可冀院士提出“瘀毒是其主要病因，是其發(fā)病的重要轉(zhuǎn)折點”。研究表明，活血解毒中藥在斑塊不穩(wěn)定期及斑塊破裂期表現(xiàn)出較好的抗炎、調(diào)脂、抗氧化應激及抑制細胞焦亡等作用，可通過穩(wěn)定易損斑塊延緩疾病進展，從而改善疾病預后[40-43]，從“瘀毒”論治ACS有效可行。由于“瘀毒”可引起局部器官的代謝變化及微環(huán)境的改變，基于該理論，從活血解毒藥物效應靶點或通路闡明其起效機制，不僅能在微觀水平對該理論進行更深層次佐證，更能結(jié)合辨證論治進一步提高臨床療效。隨著越來越多研究表明鐵過載在ACS中的重要性[44]，該機制成為中藥治療的重要靶點。目前已有不少研究探討單味活血、解毒藥物對于鐵代謝的調(diào)節(jié)作用，如清熱解毒藥金銀花可通過ROS/ADMA/DDAHⅡ/eNOS/NO通路保護鐵過載引起的血管內(nèi)皮損傷[45]。研究表明，川芎有效成分川芎嗪對血管內(nèi)皮的保護作用可能與抑制鐵調(diào)素高表達有關(guān)[46]。丹參有效成分丹參多酚可抑制鐵過載氧化應激引起的細胞凋亡[47]，隱丹參酮能影響細胞鐵死亡相關(guān)基因的表達[48]。以上研究提示活血解毒中藥可能從鐵代謝角度發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用，也提示鐵過載與“瘀毒”的相關(guān)性。因此，鐵過載可能是闡述活血解毒法治療ACS機制的新方向，可為活血解毒法辨治ACS提供理論依據(jù)。

5 結(jié)語

“瘀毒”理論從宏觀出發(fā)對ACS進行辨證施治，鐵過載從分子生物學層面對其進行微觀調(diào)控，兩者在診斷學、病理生理學及細胞生物學等多學科中相互契合，應用“瘀毒”理論防治鐵過載相關(guān)ACS具有一定的臨床意義。但不可否認的是，目前“瘀毒”理論與鐵過載之間相關(guān)機制的基礎研究仍較為滯后，亦缺少相關(guān)流行病學的佐證。將鐵過載與中醫(yī)“瘀毒”理論進行聯(lián)系，有望為中西醫(yī)結(jié)合穩(wěn)定斑塊、防治ACS提供新方向。