吳尚霖 劉 洋 蔣志強 陳向陽

（成都蓉生藥業(yè)有限責任公司，四川成都 610219）

0 引言

在生物制藥行業(yè)，就地清洗（Clean In Place，CIP）工藝流程是產(chǎn)品整個生產(chǎn)過程中不可或缺的一部分，直接關系到藥品質量的安全性、穩(wěn)定性和一致性。清洗流程中的堿液清洗步驟作為CIP工藝流程中的關鍵一環(huán)，在有效去除產(chǎn)品與介質接觸表面的污垢和微生物方面的作用是不可替代的[1]，因此，堿液濃度的配制合格與否直接決定了堿液清洗和消毒的效果。

1 CIP清洗堿液配制存在的問題

目前，在生物制藥行業(yè)，生產(chǎn)設備在線CIP清洗流程普遍采用典型的“五步清洗法”來進行，清洗流程為：純化水（第1步）→熱堿液（第2步）→純化水（第3步）→注射水（第4步）→潔凈壓空吹干（第5步）→結束[2]。在堿液配制流程中，一種主流的方法是對定量的純化水加入堿液母液，使用CIP出水泵進行循環(huán)混合，并通過板式換熱器不斷循環(huán)加熱，同時由在線電導率儀實時檢測其電導率值，當配制罐內(nèi)的堿液溫度過程值和電導率過程值都達到目標設定值，則堿液配制完成，未能實現(xiàn)精確的堿液配制。通過對部分生物制藥企業(yè)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，在企業(yè)以往生產(chǎn)設備在線CIP清洗過程中，由于堿液配制工藝流程不夠完善、檢測儀器檢測滯后等原因，堿液濃度通常無法做到精確控制。為達到清洗效果，往往會以提高堿液配制濃度的方式來解決問題，但這樣不僅會導致堿液的浪費，同時也會因堿液濃度的提高導致后兩步純化水和注射用水清洗所用水量大幅增加，提升了清洗成本。因此，如何在保證清洗效果的前提下，確保在線清洗所需清洗劑堿液濃度得到精確控制就顯得尤其重要。

2 CIP清洗堿液精確配制方法

2.1 配堿原理

向定量的純化水中加入一定濃度的濃堿母液，通過循環(huán)的方式對其進行混合和加熱，并使用在線電導率儀檢測其電導率值，當電導率及溫度都達到目標設定值時，則堿液配制完成。

2.2 堿液配制參數(shù)指標

濃堿母液：一定濃度的NaOH溶液。

配制后目標濃度：本文以0.07～0.08 mol/L為參照值。

配制后堿液溫度：清洗驗證所需溫度。

2.3 CIP站堿液配制工藝管罐模塊硬件組成

CIP站堿液配制的硬件主要由罐液配制罐、加堿計量泵、CIP循環(huán)泵、換熱器、管道、閥門和檢測儀表組成[3]，如表1所示。

表1 CIP站堿液配制主要部件列表

堿液配制工藝流程P&ID圖如圖1所示。

圖1 堿液配制工藝流程P&ID圖

2.4 CIP堿液配制工藝流程描述

通過純化水循環(huán)分配系統(tǒng)向CIP站堿液配制罐放入一定量的純化水，啟動配堿循環(huán)泵并打開工業(yè)蒸汽換熱通路，對罐內(nèi)溶液進行循環(huán)直至達到目標溫度。與此同時，通過加堿計量泵將一定濃度的NaOH溶液加入到堿液配制循環(huán)管路中進行循環(huán)混合，混合完成后進行電導率在線檢測。當電導率小于設定值時，則按補加堿設定時間進行補加堿后再進行電導率檢測，如果還低于設定值則繼續(xù)第二次補加堿并進行電導率檢測，如此循環(huán)，當堿液電導率在補加堿設定次數(shù)規(guī)定內(nèi)達到其設定值后，則堿液配制完成。當補加堿次數(shù)達到設置次數(shù)后，循環(huán)電導率依然低于設定值，則停止配堿過程，并發(fā)出消息提示堿液配制失敗。

2.5 CIP堿液配制量確定

以CIP站配堿罐底閥為起點，到達本站最遠清洗點后返回到堿液配制罐頂端作為配堿最小量，計算過程中以該管路最大內(nèi)徑進行計算，最終計算量加上該罐體積15%作為堿液配制量。計算公式如下式所示：

式中：V為堿液配制目標量；D為管道內(nèi)徑；L為管道長度；V1為清洗目標罐容積。

2.6 CIP堿液計量泵流量測定

以CIP站加堿計量泵廠家技術指標手冊作為指導依據(jù)，進行實際流量測試驗證。查閱計量泵技術指標手冊，根據(jù)流量圖在計量泵上設定目標流量值。手工開啟加堿計量泵，將濃堿母液通過計量泵出口管路注入事先準備的容器中，并記錄堿液加注時長，根據(jù)容器中堿液重量計算堿液計量泵流量，重復上述操作3次，取平均值作為計量泵實際流量設定值（Q1）。

2.7 CIP堿液添加時間確定

用一定濃度的濃堿母液配制目標濃度的堿液，根據(jù)已確定的加堿計量泵當前實際流量值、需要配制的目標堿液體積量，加堿時間的計算公式如下式所示：

式中：t1為加堿時間；V為堿液配制量；ρ1為堿液目標濃度；ρ2為堿液母液濃度；Q1為加堿計量泵流量。

2.8 CIP站最大配制量時充分循環(huán)時間確定

根據(jù)需要清洗目標管罐的最大堿液配制量，由已確定的配堿循環(huán)通路流量計算循環(huán)周期時間。計算公式如下式所示：

式中：t2為循環(huán)檢測時間；Vmax為堿液配制最大需求量；Q2為循環(huán)泵流量。

3 CIP堿液精確配制自動化控制設計

3.1 CIP堿液配制的參數(shù)設置

參數(shù)列表如表2所示。

3.2 堿液配制自動化控制流程設計

堿液配制自動化控制流程如圖2所示。

圖2 自動化設計流程圖

4 CIP堿液配制功能驗證

4.1 驗證方法

以CIP站作為本次堿液精確配制功能的驗證平臺，選擇清洗目標中最遠點的終端設備作為清洗目標，通過計算得出目標堿液配制量、濃堿母液添加時間和堿液循環(huán)檢測時間，在控制系統(tǒng)中將上述參數(shù)輸入自動化程序參數(shù)設定窗口，啟動堿液配制程序，待配制程序正常完成后，對配制完成后的堿液進行取樣檢測[4]。

以上堿液配制過程重復三次，樣本編號依次為1#、2#、3#。

4.2 可接受標準

連續(xù)三次配制后的堿液濃度在0.07～0.08 mol/L。

4.3 參數(shù)確認

1）CIP站及待清洗目標設備固定參數(shù)如表3所示。

表3 固定參數(shù)列表

2）確定目標堿液配制量V。

待清洗路徑的管道直徑D=0.04 m，通過測繪工藝P&ID圖，得出該路徑管路總長度L=60.7 m。通過上文2.5節(jié)中的公式可算出堿液配制量V：

3）確定濃堿母液添加時間t1。

此處采用50%的NaOH溶液作為濃堿母液。由上文已知Q1=13.3 g/s，V=196 L；NaOH的分子量為40 g/mol，則0.1 mol濃度的目標堿液物質的量ρ1=0.1 mol×40 g/mol=4 g。通過上文2.7節(jié)中的公式可算出濃堿母液添加時間t1：

4）確定堿液循環(huán)檢測時間t2。

已知1號CIP站最大堿液配制罐量Vmax=V=196 L，Q2=2.8 L/s，通過上文2.8節(jié)中的公式可得出循環(huán)檢測時間t2：

4.4 堿液配制驗證結果

樣本檢測結果：1#樣本摩爾濃度為0.07 mol/L、2#樣本摩爾濃度為0.08 mol/L、3#樣本摩爾濃度為0.08 mol/L。

驗證結論：3次堿液配制的濃度范圍均在0.07～0.08 mol/L之間。

4.5 驗證小結

通過上述驗證可確認該自動化精確配制堿液的方法能夠使CIP堿液配制達到精確配堿濃度要求。同時，良好的在線CIP堿液濃度精確配制，為實現(xiàn)在線CIP后兩步純化水和注射用水的定量清洗提供了有力的支撐。

通過采用上述精確堿液配制方法，在滿足清洗效果的前提下，每次配堿步驟所需純化水用量、濃堿母液用量較之前減少了34.7%，工業(yè)蒸汽用量較之前減少了29%，降低了該過程的原料成本和能耗成本，對企業(yè)在提質增效方面的作用明顯。

5 結束語

本文通過對生物制藥企業(yè)CIP堿液配制的自動化控制流程進行創(chuàng)新性研究，提出了一種精確堿液配制的有效解決方法。通過驗證評估，自動化堿液配制方法運行穩(wěn)定，能夠對目標工藝參數(shù)實現(xiàn)精確控制，同時在堿液配制用水量、濃堿母液用量、注射水沖洗用量和工業(yè)蒸汽用量方面也提供了穩(wěn)定的需求量依據(jù)。

未來可進一步研究如何在達到清洗效果的同時實現(xiàn)最優(yōu)清洗用水量的精確控制，從而實現(xiàn)最佳成本控制，形成一種最經(jīng)濟有效的在線CIP清洗方法。