柳海燕，侯 景，劉青娥，郭志平

（麗水學(xué)院生態(tài)學(xué)院，浙江 麗水 323000）

0 引言

生物制藥已成為當今世界發(fā)展最快、經(jīng)濟效益最顯著的高新技術(shù)支柱產(chǎn)業(yè)之一［1-2］，是國民經(jīng)濟的重要組成部分，與人民群眾的生命健康和生活質(zhì)量等切身利益密切相關(guān)。2022 年5 月，國家發(fā)展和改革委員會印發(fā)的《 “十四五” 生物經(jīng)濟發(fā)展規(guī)劃》明確提出：重點圍繞藥品、疫苗、先進診療技術(shù)等方向，加快發(fā)展生物醫(yī)藥等產(chǎn)業(yè)，提升原始創(chuàng)新能力，做大做強生物經(jīng)濟［3］。

隨著生物醫(yī)藥行業(yè)的高速發(fā)展，企業(yè)對創(chuàng)新人才的需求越來越迫切。培養(yǎng)既掌握生物制藥理論和生產(chǎn)實踐技能，又具有創(chuàng)新藥物研發(fā)思維能力的專業(yè)人才，是生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)的首要任務(wù)，亦是國家對生物醫(yī)藥高層次創(chuàng)新人才的戰(zhàn)略需求。疫苗的生產(chǎn)和檢定是生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)的核心內(nèi)容之一。疫苗工程是麗水學(xué)院生物制藥專業(yè)人才培養(yǎng)方案中的特色專業(yè)選修課程，疫苗工程實驗實訓(xùn)是生物制藥人才培養(yǎng)體系中重要的環(huán)節(jié)。以抗體、疫苗、蛋白類藥物等為主的生物技術(shù)藥物的研制和生產(chǎn)［4-6］，不同于傳統(tǒng)藥物的研制和生產(chǎn)，對生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)材料等都有嚴格要求。正因為如此，很多高校雖開設(shè)生物制藥、生物工程等專業(yè)，但其部分實踐教學(xué)卻難以開展，或者實驗設(shè)置簡單，與企業(yè)的培養(yǎng)需求相去甚遠。實踐教學(xué)內(nèi)容缺乏代表性、不夠深入，導(dǎo)致學(xué)生的實驗技能訓(xùn)練與生產(chǎn)實踐脫節(jié)，無法滿足生物制藥學(xué)生生產(chǎn)實踐能力培養(yǎng)的需求。

自2019 年新冠疫情暴發(fā)以來，充分利用互聯(lián)網(wǎng)開展線上教學(xué)逐漸成了當前高等院校教學(xué)的新常態(tài)［7-8］。近年來，依靠計算機虛擬仿真技術(shù)構(gòu)建的虛擬仿真實踐教學(xué)平臺逐漸引入高等院校［9-12］，并得到廣泛運用，提高了實踐教學(xué)信息化水平，促進了教育教學(xué)質(zhì)量的提升。虛擬仿真教學(xué)不僅拓展了實驗教學(xué)內(nèi)容的廣度和深度，還延伸了實踐教學(xué)的時間和空間。麗水學(xué)院生物制藥教研團隊為主動適應(yīng)新技術(shù)、新產(chǎn)業(yè)、新經(jīng)濟發(fā)展，革新現(xiàn)有的生物制藥實踐教學(xué)體系，加強創(chuàng)新思維和實踐動手能力的培養(yǎng)，開發(fā)建設(shè)了多個基于虛擬仿真實驗技術(shù)的實驗項目。目前，已有兩個虛擬仿真實驗項目被認定為 “浙江省高校虛擬仿真實驗教學(xué)項目” 。本文詳述疫苗工程綜合性實驗教學(xué)項目—— “甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗” 的教學(xué)背景、教學(xué)設(shè)計、建設(shè)過程和建設(shè)成效，以期為創(chuàng)建新工科人才培養(yǎng)的新模式提供理論基礎(chǔ)和實踐依據(jù)。

1 疫苗工程實踐教學(xué)現(xiàn)狀

1.1 實踐教學(xué)資源與生產(chǎn)實際脫節(jié)

由于疫苗生產(chǎn)的特殊性，若設(shè)置相關(guān)實踐課程，會存在設(shè)施設(shè)備不符合要求、實驗操作風(fēng)險高、實驗周期長、成本高、操作難度大、成功率低等問題。疫苗工程現(xiàn)有的實踐教學(xué)內(nèi)容僅針對疫苗佐劑制備、含量檢測等非核心內(nèi)容，涉及疫苗的研制和生產(chǎn)等關(guān)鍵技術(shù)，則受限于上述因素的制約而無法開展實踐教學(xué)。麗水學(xué)院生物制藥專業(yè)的學(xué)情調(diào)查分析結(jié)果（圖1）表明：學(xué)生普遍反映實驗過于簡單、缺乏創(chuàng)新性、趣味性不強、缺乏實訓(xùn)鍛煉機會等。這些問題直接導(dǎo)致學(xué)生的實驗技能訓(xùn)練與生產(chǎn)實際脫節(jié)，無法滿足企業(yè)對生物制藥高水平專業(yè)人才培養(yǎng)的需求。

圖1 生物制藥專業(yè)實踐教學(xué)存在的主要問題

1.2 傳統(tǒng)實踐教學(xué)模式不能滿足多元化的教學(xué)需求

在傳統(tǒng)的實踐教學(xué)過程中，教師將所需的實驗試劑準備好，學(xué)生依據(jù)實驗講義中的實驗步驟開展實驗。大部分的實驗都是驗證性的教學(xué)實驗，缺乏趣味性和創(chuàng)新性。學(xué)生往往很少關(guān)注實驗原理和實驗注意事項，在實驗過程中不僅缺乏探索精神和創(chuàng)新意識，甚至連基本的實驗原理都不清楚。傳統(tǒng)的實踐教學(xué)模式和手段越來越不能滿足多元化的教學(xué)需求。使用新方法、新技術(shù)來促進實踐教學(xué)，特別是融入信息化和網(wǎng)絡(luò)化技術(shù)來推動線上教學(xué)，已經(jīng)成為實踐教學(xué)的普遍共識。

2 虛實互補的整體教學(xué)設(shè)計

疫苗工程的實踐教學(xué)需要使用病原微生物，其實驗操作具有很高的生物安全風(fēng)險，對實驗環(huán)境、設(shè)施設(shè)備和實驗材料要求嚴格。虛擬仿真實驗教學(xué)為疫苗工程提供了安全、可靠、低成本和高真實性的實踐教學(xué)方法。本教研組以流感疫苗的生產(chǎn)與檢驗為技術(shù)背景，開發(fā)了綜合性的疫苗工程實踐教學(xué)項目。本著 “能實不虛、虛實結(jié)合” 的實驗設(shè)計原則，本項目以虛擬仿真實驗為教學(xué)主線，并在此基礎(chǔ)上設(shè)置了4個相關(guān)的線下實體實驗，與虛擬實驗相互穿插，讓學(xué)生在實踐教學(xué)中體驗到 “虛中有實，實中有虛” ，強化學(xué)習(xí)體驗和教學(xué)效果。

2.1 實驗原理與主要知識點

注射流感疫苗是預(yù)防和控制流感的主要措施之一。流感疫苗用于預(yù)防流行性感冒，適用于任何可能感染流感病毒的健康人，每年在流行季節(jié)前接種1 次，免疫力可持續(xù)1 年。我國目前使用3 種流感疫苗：全病毒滅活疫苗、裂解疫苗和亞單位疫苗。裂解疫苗相對于全病毒滅活疫苗和亞單位疫苗而言，具有免疫原性適中和副作用少的優(yōu)勢，是目前世界及我國使用最為普遍的流感疫苗［13-14］。

流感裂解疫苗是用雞胚作為病毒生長介質(zhì)生產(chǎn)的流感疫苗。它首先將流感病毒毒株接種于雞胚；經(jīng)培養(yǎng)后，收獲其尿囊液，并不斷傳代，擴大培養(yǎng)，收獲病毒液；然后經(jīng)澄清、超濾濃縮、滅活、裂解、純化等步驟，獲得疫苗原液。在疫苗生產(chǎn)過程中，為控制疫苗質(zhì)量，還必須對原料、中間產(chǎn)物和疫苗原液進行質(zhì)量檢定。流感疫苗生產(chǎn)和檢定的整個實踐教學(xué)項目包含了藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、禽胚疫苗的研制與生產(chǎn)、生物制藥工程技術(shù)、生物制品分析與檢驗共4 個部分的知識模塊，20多個相關(guān)知識點（圖2），幾乎涵蓋了疫苗工程的所有關(guān)鍵技術(shù)。本項目的實訓(xùn)學(xué)習(xí)，能夠提升學(xué)生對疫苗工程知識的綜合運用能力，使學(xué)生對疫苗的研制、生產(chǎn)和檢定形成系統(tǒng)性、全局性的理解。

圖2 虛擬仿真實驗的知識點思維導(dǎo)圖

2.2 實踐教學(xué)整體設(shè)計思路

疫苗工程實驗采取虛實結(jié)合、線上線下融合的混合式教學(xué)方法（圖3）開展實踐教學(xué)。依托超星學(xué)習(xí)通網(wǎng)絡(luò)教學(xué)平臺和虛擬仿真實驗教學(xué)平臺開展線上教學(xué)。教師提前布置學(xué)習(xí)任務(wù)，學(xué)生完成線上預(yù)習(xí)任務(wù)。在教師的指導(dǎo)下，學(xué)生在實踐教學(xué)中心進行虛擬仿真實驗的首次操作。虛擬仿真實驗貫穿整個實踐教學(xué)過程，4個線下實體實驗與虛擬實驗互相穿插，同步進行。學(xué)生還可以在課后進行實驗訓(xùn)練，鞏固實驗流程，最終完成虛擬實驗考核和評價。

圖3 疫苗工程實踐教學(xué)的整體設(shè)計思路

2.3 虛擬仿真實驗教學(xué)模塊設(shè)計

疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗包括病毒培養(yǎng)、原液粗純、成品精制和成品檢定4 個學(xué)習(xí)模塊（圖4）。模塊一，病毒培養(yǎng)：包含種蛋消毒、種蛋孵化、雞胚檢查、雞胚消毒、雞胚打孔、流感病毒接種、雞胚封蠟、污染胚檢查、冷胚處理、收獲病毒等實驗操作；模塊二，原液粗純：包含尿囊液澄清、超濾濃縮、離心分離、病毒滅活等實驗操作；模塊三，成品精制：包含甲醛去除、病毒裂解、離子交換層析、凝膠過濾層析、成品制備等實驗操作；模塊四，成品檢定：包含血凝滴度檢測、豚鼠過敏實驗、異常毒性檢查、滅活驗證等實驗操作。

圖4 虛擬仿真實驗的主要教學(xué)模塊及其流程圖

3 虛實結(jié)合的實驗流程

實踐教學(xué)采用集中授課和學(xué)生操作相結(jié)合的方式開展。本實驗采取包括課程預(yù)習(xí)、實體操作、虛擬操作、分析討論、在線考核等全過程的 “虛實結(jié)合” 實施流程，并將情景再現(xiàn)式教學(xué)、探究式教學(xué)貫穿在虛擬仿真實驗教學(xué)過程中，在培養(yǎng)學(xué)生實踐能力的同時，充分調(diào)動學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣和積極性。具體安排如下。

3.1 課程預(yù)習(xí)

教師發(fā)布線上學(xué)習(xí)任務(wù)，學(xué)生通過微課學(xué)習(xí)流感病毒裂解疫苗生產(chǎn)和檢定的背景知識，了解實驗?zāi)康?、實驗原理和實驗步驟。教師在實踐教學(xué)中心對虛擬仿真教學(xué)軟件的基本操作進行演示，并進一步梳理講解實驗操作的注意事項。

3.2 線下實驗操作

在教師的引導(dǎo)下，學(xué)生進行實體實驗操作，完成基礎(chǔ)生化試劑配置、種蛋的清洗與消毒、種蛋的孵化、病毒的模擬接種、蛋白質(zhì)含量檢測、內(nèi)毒素檢測、血凝滴度檢測等實驗，掌握疫苗生產(chǎn)和檢定的基本實驗技能。

3.3 虛擬仿真實驗操作

學(xué)生登錄虛擬仿真實驗項目（圖5），通過 “項目簡介” 欄目了解該項目的主要目的和原理。每個學(xué)習(xí)模塊都包含理論知識學(xué)習(xí)和實訓(xùn)操作單元。在開展實訓(xùn)操作之前，需要通過理論學(xué)習(xí)和習(xí)題考核才能進入實訓(xùn)操作系統(tǒng)。實訓(xùn)操作系統(tǒng)分為操作訓(xùn)練和實訓(xùn)考核兩部分。在操作訓(xùn)練部分，學(xué)生將進行甲型H1N1 流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)與檢定虛擬仿真實驗（圖6），系統(tǒng)會根據(jù)進度提供操作提示。學(xué)生可以多次進入系統(tǒng)進行強化練習(xí)。操作訓(xùn)練結(jié)束后，學(xué)生將登錄實訓(xùn)考核系統(tǒng)進行虛擬實驗操作考核，并由系統(tǒng)自動評定實訓(xùn)操作的考核成績。

圖6 虛擬仿真實驗主要操作界面

3.4 分析討論

平臺具有實訓(xùn)操作自動評分和習(xí)題測驗的功能，以便教師隨時掌握學(xué)生實踐操作和理論知識的掌握情況，及時給予實驗指導(dǎo)和強化學(xué)習(xí)。在整個實訓(xùn)流程中，學(xué)生均可利用平臺自帶的在線討論專區(qū)提問交流，通過線上交流互動，拓展了生生間、師生間的交流方式，這有助于共性問題的解答。

3.5 在線考核

實驗結(jié)束后，學(xué)生在線提交實驗報告，教師在后臺進行評分。教師根據(jù)實驗報告的成績評價學(xué)生的學(xué)習(xí)情況，并綜合實驗操作成績、實驗報告、在線考試評分、預(yù)習(xí)評價等評分項，完成學(xué)生課程考核。若成績不理想，學(xué)生在課后還能在仿真情境中進行多次模擬實驗，加深實驗印象，獲得知識和技能，提升學(xué)習(xí)效果。

4 實踐教學(xué)成效與評價

本項目利用虛擬仿真技術(shù)，以最典型的流感病毒裂解疫苗的生產(chǎn)為例，建設(shè)疫苗工程虛擬仿真實踐訓(xùn)練實驗室，模擬流感疫苗的生產(chǎn)和檢定流程。學(xué)生通過使用虛擬教學(xué)軟件，置身于逼真的虛擬生產(chǎn)車間，了解和實踐流感疫苗的基本生產(chǎn)流程、工業(yè)設(shè)備的操作管理，完成了從書本上的理論知識向生產(chǎn)實踐的轉(zhuǎn)化。教學(xué)團隊通過虛擬仿真實踐訓(xùn)練實驗室的教學(xué)補充，使學(xué)生了解到疫苗生產(chǎn)的流程細節(jié)，也激發(fā)了學(xué)生學(xué)習(xí)疫苗工程理論知識的興趣，讓他們明白學(xué)有所用，為培養(yǎng)學(xué)生的自主學(xué)習(xí)能動性和創(chuàng)新實踐能力提供了有利條件。

在實踐課程結(jié)束后，教學(xué)團隊對生物制藥兩個年級的學(xué)生發(fā)布了課程調(diào)查問卷，總共回收到72 份有效問卷，獲得了選課學(xué)生對課程的評價反饋（主要調(diào)查結(jié)果詳見表1）。采用 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學(xué)方法后，83.33%的學(xué)生認為實驗有助于加強對疫苗工程技術(shù)的理解，94.44%的學(xué)生認為實踐教學(xué)內(nèi)容全面、具有代表性，這與改革前近60%的學(xué)生認為 “實踐教學(xué)與理論課程不相關(guān)” 形成鮮明對比。調(diào)查結(jié)果表明：大部分學(xué)生認可虛擬仿真實驗有助于提高實踐教學(xué)水平，贊成這種 “虛實結(jié)合” 的教學(xué)形式。虛擬仿真實驗呈現(xiàn)出廣泛的優(yōu)勢，但作為學(xué)生來講，他們體驗最深刻的還是切切實實地提升了學(xué)習(xí)效率，促進了理論知識的內(nèi)化。

表1 對實踐教學(xué)內(nèi)容及教學(xué)方式的支持度

為了考量 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學(xué)的效果，通過調(diào)查問卷對課改前后兩個年級學(xué)生的學(xué)習(xí)情況進行對比研究，按圖示（圖7）6 個維度讓學(xué)生對本課程的能力提升按1～5 進行等級評價。調(diào)查結(jié)果表明，實施混合式教學(xué)后學(xué)生在6個維度的高階學(xué)習(xí)能力都有一定提升，特別是學(xué)習(xí)興趣、自主學(xué)習(xí)和創(chuàng)新思維能力提高效果顯著。虛擬仿真實驗通過虛實結(jié)合的混合式教學(xué)模式開展實驗教學(xué)，不僅節(jié)省了實驗操作的時間和成本，還激發(fā)了學(xué)生實驗操作的主觀能動性，顯著提高了教學(xué)質(zhì)量和教學(xué)效率。

圖7 “虛實結(jié)合” 混合式實踐教學(xué)改革的問卷調(diào)查分析

5 結(jié)語

隨著生物制藥技術(shù)水平的不斷提高，對專業(yè)人才實踐教學(xué)的要求也越來越高，很多高校由于缺乏相應(yīng)的實踐實訓(xùn)教學(xué)條件而難以開展有針對性的實踐教學(xué)，從而導(dǎo)致生物制藥專業(yè)人才的培養(yǎng)越來越不能滿足企業(yè)的實際需求。虛擬仿真實驗教學(xué)借助計算機虛擬仿真技術(shù)，有效解決了實驗開展過程中實驗材料獲取困難、實驗設(shè)施設(shè)備無法滿足實驗要求、實驗周期長、過程繁瑣、教學(xué)成本高等問題［15-17］。本著 “虛實結(jié)合，能實不虛” 原則，學(xué)生通過本實驗?zāi)茉诙虝r間內(nèi)獨立完成流感病毒培養(yǎng)、收獲、滅活、裂解、純化和檢定整個流程的實際操作，系統(tǒng)掌握流感病毒裂解疫苗的工藝流程和檢定方法。虛實結(jié)合的綜合性實踐教學(xué)模式，利用虛擬仿真實驗的技術(shù)優(yōu)勢，讓學(xué)生在虛擬情境中安全、高效地開展實驗，同時穿插線下實體實驗，使實踐教學(xué)更加深入且生動，有效拓寬了學(xué)生的專業(yè)視野，提升了創(chuàng)新能力和實踐技能，相信必將成為高校實踐教學(xué)的新趨勢。