畢曉云,李旭豪,楊繼國

(山東中醫(yī)藥大學(xué),濟(jì)南 250355)

胃黏膜損傷主要表現(xiàn)為黏膜的水腫、糜爛、潰瘍、出血等,是急慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌等多種消化系統(tǒng)疾病的主要病理環(huán)節(jié)[1]?，F(xiàn)代多認(rèn)為幽門螺桿菌的感染、中樞神經(jīng)功能的失調(diào)以及胃動力障礙等與胃黏膜損傷關(guān)系密切[2]。中醫(yī)根據(jù)患者臨床癥狀將胃黏膜損傷歸為“胃脘痛”“吐酸”“胃痞”等范疇。急慢性的胃黏膜損傷隨病情進(jìn)展可引發(fā)多種疾病,嚴(yán)重影響了中國居民身心健康及生活質(zhì)量。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展,醫(yī)學(xué)研究人員正在不斷探索胃黏膜病變的相關(guān)治療方案,然而目前西醫(yī)仍無特效治療方法,且調(diào)查發(fā)現(xiàn),在中國常用治療藥物如克拉霉素和甲硝唑具有很高的耐藥性,奧美拉唑長期服用會引起許多不良反應(yīng)[3-4]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的針刺和艾灸治療手段在胃腸疾病的治療上已經(jīng)得到了廣泛的應(yīng)用,現(xiàn)代研究證實,針灸在胃黏膜損傷的保護(hù)和修復(fù)上有顯著療效[5]。

隨著人們思想認(rèn)識水平的提高,現(xiàn)代醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)逐漸由疾病醫(yī)學(xué)向預(yù)防醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變,關(guān)注對象逐漸由已病群體轉(zhuǎn)向未病人群,公眾對醫(yī)療服務(wù)的需求重點逐漸從治療轉(zhuǎn)向防病,治未病已經(jīng)成為臨床治療的重要思路[6]。逆針灸是指在機(jī)體健康狀態(tài)下或在疾病未發(fā)作之時,預(yù)先運用針灸治療手段使經(jīng)絡(luò)之氣得以宣暢,調(diào)和氣血陰陽,從而實現(xiàn)增強(qiáng)人體正氣、提高機(jī)體免疫力的治療方法,屬于中醫(yī)治未病的范疇,是中醫(yī)防治疾病的重要手段[7]。近年來,科研工作者針對逆針灸對胃黏膜損傷的保護(hù)作用展開了多維度研究,本文收集關(guān)于逆針灸與胃黏膜損傷保護(hù)作用相關(guān)的實驗研究,總結(jié)其機(jī)制研究進(jìn)展,從逆針灸治未病角度探析其治療思路,以期為逆針灸在胃黏膜損傷的防治上提供理論依據(jù)。

1 逆針灸與治未病

逆針灸是指人體在欲病未病之時,通過將良性針灸刺激作用于人體,啟動人體自身調(diào)節(jié)和自我反饋機(jī)制,使機(jī)體實現(xiàn)內(nèi)源性的保護(hù),并維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,扶正祛邪,從而提高機(jī)體抗病能力,保證機(jī)體健康狀態(tài)?，F(xiàn)代又多稱之為針刺預(yù)處理、艾灸預(yù)處理、電針預(yù)處理等[8]。隋代巢元方《諸病源候論》有“古方既傳有逆針灸之法”,明代高武對逆針灸進(jìn)行了更為明確的闡述“無病而先針灸曰逆。逆,未至而迎之也”[9]。治未病是中醫(yī)學(xué)思想的重要內(nèi)容,最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《素問·四氣調(diào)神大論》記載“是故圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也”。治未病思想是中國古代預(yù)防醫(yī)學(xué)思想的主要體現(xiàn)?！鹅`樞·官能》提及“是故上工之取氣也,乃救其萌芽,是故工之用針也,知氣之所在,而守其門戶”,《難經(jīng)》亦提出“所謂治未病者,見肝之病,則知肝當(dāng)傳之于脾,故先實其脾氣,無令得受肝之邪,故曰治未病焉”。治未病思想是逆針灸的理論根源。針灸良性預(yù)應(yīng)激假說指出,在機(jī)體特定時期采用針灸方法予以相關(guān)腧穴一定的刺激,可通過經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)調(diào)節(jié)人體的多個靶點,并對疾病過程的多個環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用,激發(fā)經(jīng)絡(luò)臟腑之氣,調(diào)動人體內(nèi)在整體調(diào)節(jié)保護(hù)能力,以提高機(jī)體的適應(yīng)力和耐受力[10]。近年來,在預(yù)防醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的背景下,應(yīng)用逆針灸法防治未病,有疏通經(jīng)絡(luò)、平衡陰陽、驅(qū)邪扶正和固護(hù)正氣的作用,在臨床上得到了越來越廣泛的應(yīng)用。

2 逆針灸對胃黏膜損傷保護(hù)作用機(jī)制研究

2.1 調(diào)節(jié)胃黏膜保護(hù)因子,增強(qiáng)胃黏膜細(xì)胞的增殖修復(fù)作用

表皮生長因子是在胃黏膜細(xì)胞增殖、修復(fù)和分化中起重要促進(jìn)作用的保護(hù)因子;轉(zhuǎn)化生長因子-α是“黏膜完整肽”,在胃黏膜細(xì)胞修復(fù)和增殖過程中起重要作用;三葉因子家族增強(qiáng)胃黏膜的修復(fù)能力通過與轉(zhuǎn)化生長因子-α、表皮生長因子兩種保護(hù)因子共同作用來實現(xiàn);增殖細(xì)胞核抗原被認(rèn)為可以直接反映細(xì)胞增殖狀態(tài)[11-12]。胃黏膜損傷細(xì)胞的保護(hù)修復(fù)過程是通過細(xì)胞增殖實現(xiàn)的。研究[13]表明,艾灸穴位預(yù)處理通過提高大鼠血清中轉(zhuǎn)化生長因子-α的含量,并使大鼠胃組織中表皮生長因子受體的表達(dá)增強(qiáng),實現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞增殖、增強(qiáng)大鼠胃黏膜的抗損傷能力的目的。表皮生長因子受體通過與配體結(jié)合后激活細(xì)胞信號,調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝增殖等活動,從而保護(hù)受損傷的胃黏膜。研究[11]發(fā)現(xiàn),通過對急性胃黏膜損傷大鼠針刺足三里、中脘穴預(yù)處理后,其表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α含量增加,同時針刺預(yù)處理還可以維持胃黏膜損傷大鼠三葉因子家族的正常表達(dá),能夠與胃腸道中的黏膜蛋白相結(jié)合,在胃黏膜損傷的增殖修復(fù)能力上起到了促進(jìn)作用。郭禮娜[14]研究證明,艾灸和電針預(yù)處理兩組黏膜受損大鼠血清中表皮生長因子含量及大鼠胃黏膜中轉(zhuǎn)化生長因子-α和增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)均升高,且兩者療效相比,以艾灸療效更優(yōu)。艾灸促進(jìn)了大鼠胃黏膜三葉因子家族的表達(dá),而三葉因子家族可以誘導(dǎo)大鼠胃黏膜細(xì)胞的增殖修復(fù)[15]。

逆針灸對胃黏膜損傷細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用可能是通過增加表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α的含量,促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖和組織修復(fù),還可增強(qiáng)胃黏膜細(xì)胞三葉因子家族和增殖細(xì)胞核抗原增殖相關(guān)物質(zhì)的表達(dá),從而發(fā)揮保護(hù)作用,促進(jìn)損傷的愈合。

2.2 調(diào)整胃黏膜微循環(huán),增加血流量

逆灸對應(yīng)激性胃潰瘍有一定的預(yù)防作用,艾灸的溫通作用能夠使局部血管受刺激擴(kuò)張,胃黏膜的血流量明顯升高,調(diào)整局部微循環(huán),改善營養(yǎng)供應(yīng),從而減輕胃黏膜損傷[16]。內(nèi)皮素具有增加滲出、收縮血管和減少循環(huán)血量的作用,其作用強(qiáng)、持續(xù)時間久。當(dāng)胃黏膜微循環(huán)發(fā)生障礙時,血流量減少,胃黏膜保護(hù)功能降低,導(dǎo)致黏膜損傷的發(fā)生。相關(guān)研究[13]證實,艾灸穴位預(yù)處理能調(diào)節(jié)大鼠胃血流量,增強(qiáng)大鼠胃的血流量循環(huán),故能夠為預(yù)防大鼠胃黏膜損傷提供條件,并可以改善光鏡下大鼠胃黏膜組織形態(tài),細(xì)胞排列整齊,炎性細(xì)胞浸潤減少。史培泉等[17]通過針刺足三里穴發(fā)現(xiàn)預(yù)處理后血漿中內(nèi)皮素含量降低,認(rèn)為這可能是針刺能夠治療胃腸道疾病的機(jī)理之一。霍新慧等[18]認(rèn)為針灸預(yù)處理的保護(hù)作用可能是因為增加了胃黏膜微循環(huán)的相關(guān)因子一氧化氮含量,減少內(nèi)皮素含量,增強(qiáng)胃黏膜的微循環(huán),從而抵抗了胃黏膜損傷。一氧化氮是血管舒張因子,可擴(kuò)張血管,改善胃黏膜血液循環(huán)。赫吉銘等[19]認(rèn)為艾灸預(yù)處理足三里、中脘穴可以上調(diào)一氧化氮水平,下調(diào)內(nèi)皮素水平,發(fā)揮對胃黏膜的保護(hù)作用。有研究[20]發(fā)現(xiàn),艾灸刺激可升高相關(guān)黏膜保護(hù)因子表皮生長因子、一氧化氮水平,促進(jìn)損傷胃黏膜的修復(fù),并下調(diào)腫瘤壞死因子-α的含量,腫瘤壞死因子-α與黏膜損傷關(guān)系最為密切。綜上,逆針灸可以通過降低血液中內(nèi)皮素含量,上調(diào)微循環(huán)相關(guān)因子一氧化氮,從而增加血流量,進(jìn)而起到抵抗胃黏膜損傷的作用。

2.3 維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路信息傳遞,調(diào)節(jié)物質(zhì)釋放功能

逆針灸保護(hù)急性胃黏膜損傷的作用可能是通過胃組織細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實現(xiàn)的,通過對途徑中關(guān)鍵因子的上調(diào),從而完成對胃黏膜損傷細(xì)胞的修復(fù)作用[21]。SHU W N等[22]研究發(fā)現(xiàn),通過逆灸應(yīng)激性胃黏膜損傷大鼠足三里、中脘、脾俞和胃俞穴,胃組織中激活蛋白1、表皮生長因子受體表達(dá)增加,磷酸化細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶的表達(dá)上調(diào),從而保證了細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的信息傳遞的正常,進(jìn)而促進(jìn)胃黏膜組織的損傷修復(fù)功能。逆針灸還可以誘導(dǎo)熱休克蛋白的表達(dá),啟動受體結(jié)合后相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,調(diào)節(jié)物質(zhì)釋放功能,從而減輕胃黏膜損傷。彭艷等[23]認(rèn)為艾灸穴位預(yù)處理是通過促進(jìn)血清熱休克蛋白72表達(dá),蛋白與受體結(jié)合,從而促進(jìn)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的啟動,進(jìn)而調(diào)節(jié)下游機(jī)體相關(guān)信號物質(zhì)的釋放,保證胃炎大鼠胃黏膜損傷修復(fù)功能的正常發(fā)揮。龍漫[24]認(rèn)為,電針預(yù)處理在激活胃黏膜上皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路上起到了抑制作用。針灸通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB通路可緩解炎性反應(yīng)、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡進(jìn)程[25]。此外,絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶途徑對胃黏膜損傷修復(fù)有重要作用,其使閉合蛋白和緊密粘連蛋白-1的表達(dá)顯著上調(diào),有效恢復(fù)大鼠胃黏膜屏障功能,減輕黏膜病理損傷[26]。

2.4 抑制炎癥反應(yīng)

逆針灸通過調(diào)控血清炎性因子含量從而減輕胃黏膜的炎癥反應(yīng)可能是其保護(hù)胃黏膜損傷作用的相關(guān)機(jī)制之一。相關(guān)研究證實[27],針刺或服用奧美拉唑的大鼠胃黏膜損傷指數(shù)明顯降低,且針刺組血清白介素-4增加更為明顯。白介素-4來源于T細(xì)胞,可抑制炎性反應(yīng)。艾灸預(yù)處理對胃黏膜促炎因子腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-12的釋放起到了抑制作用,并可以促進(jìn)抑炎因子白介素-10的釋放,進(jìn)而實現(xiàn)了減輕胃黏膜炎癥反應(yīng)、保護(hù)胃黏膜損傷的作用[28]。文瓊[29]對胃黏膜損傷大鼠穴位進(jìn)行艾灸預(yù)處理后,發(fā)現(xiàn)胃黏膜有不同程度的修復(fù),上皮細(xì)胞排列較前整齊、規(guī)則,脫落情況好轉(zhuǎn),胃腺細(xì)胞增殖,胃黏膜趨向正常。艾灸預(yù)處理還可降低應(yīng)激性胃黏膜損傷大鼠血清白介素-1β含量,減少炎性細(xì)胞,抑制炎癥反應(yīng)。核轉(zhuǎn)錄因子-κB是一種轉(zhuǎn)錄因子,與炎癥反應(yīng)相關(guān)。易受鄉(xiāng)等[30]發(fā)現(xiàn),艾灸預(yù)處理對胃黏膜中核轉(zhuǎn)錄因子-κB的活化和炎性因子的表達(dá)有明顯的抑制作用。綜上所述,逆針灸可以抑制促炎因子釋放,促進(jìn)抑炎因子產(chǎn)生,從而減少胃黏膜損傷。

2.5 抗氧化損傷

氧化應(yīng)激是胃黏膜損傷的重要原因。超氧化物歧化酶是一種能清除氧自由基的抗氧化酶,可以抑制胃黏膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng),而丙二醛含量可以反映胃黏膜損傷后脂質(zhì)過氧化程度。谷胱甘肽過氧化酶也是一種抗氧化酶,反映氧自由基損傷[31]。通過艾灸預(yù)處理發(fā)現(xiàn),艾灸后胃黏膜丙二醛含量降低,谷胱甘肽過氧化酶與超氧化物歧化酶活性增加[32]。CHANG X R等[33]對足三里和梁門穴進(jìn)行艾灸預(yù)處理,結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理增加了熱休克蛋白70蛋白基因表達(dá),減少了胃黏膜損傷程度,并且降低了丙二醛水平,改善了氧自由基代謝。故推測逆針灸可能是通過抗氧自由基代謝,減少了對胃黏膜的損傷。

2.6 抑制細(xì)胞凋亡

熱休克蛋白是一類能夠保護(hù)損傷胃黏膜、且與應(yīng)激反應(yīng)密切相關(guān)的重要蛋白,其具有抑制細(xì)胞凋亡、促進(jìn)細(xì)胞蛋白自穩(wěn)等作用。細(xì)胞凋亡是由基因決定的為調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的細(xì)胞主動死亡的過程。胃黏膜上的細(xì)胞正常生長和凋亡的動態(tài)平衡維持了胃黏膜的完整性。艾灸預(yù)處理中脘和足三里穴可以誘導(dǎo)熱休克蛋白60和熱休克蛋白70的高表達(dá),抑制促凋亡因子的表達(dá),減少傷害性刺激,減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生,從而緩解了受損胃黏膜的傷害程度,保護(hù)了胃黏膜[34]。有研究認(rèn)為艾灸保護(hù)胃黏膜是通過抑制胃黏膜細(xì)胞凋亡實現(xiàn)的,這一過程與預(yù)處理上調(diào)了熱休克蛋白70的表達(dá)有關(guān)[35]。B淋巴細(xì)胞瘤-2與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。針灸后大鼠胃黏膜細(xì)胞凋亡減少,核轉(zhuǎn)錄因子-κB、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因表達(dá)下降,保護(hù)了胃黏膜細(xì)胞[25]。

3 總結(jié)和展望

基于治未病的逆針灸治療作為中醫(yī)特色療法之一,通過針灸手段對人體腧穴進(jìn)行刺激,調(diào)節(jié)機(jī)體經(jīng)絡(luò)、臟腑氣血,調(diào)動自身調(diào)節(jié)能力,以應(yīng)對內(nèi)外環(huán)境對機(jī)體造成的影響,從而增強(qiáng)機(jī)體抗邪祛病能力,達(dá)到陰陽平衡,則可起到防病于未然的作用[36]?！侗怡o心書·須識撫養(yǎng)》記載“人于無病時,常灸關(guān)元、氣海、命門、中脘,雖不得長生,亦可得百年壽”?！端貑枴に臍庹{(diào)神大論》載有“夫四時陰陽者,萬物之根本也。所以,圣人春夏養(yǎng)陽,秋冬養(yǎng)陰,以從其根”。有研究[37-38]表明,針灸預(yù)處理的臨床療效較未進(jìn)行預(yù)處理效果更好,可以使化療后常見胃腸道不良反應(yīng)及嘔吐、惡心癥狀更多緩解,疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群和負(fù)性情緒得以改善,并提高患者的生活質(zhì)量。通過逆針灸法治療未病,對疾病的預(yù)防與及時治療起到重要作用[39]。

近年來,隨著人們對逆針灸治療作用的不斷深入探索,對其機(jī)制多從疾病相關(guān)細(xì)胞因子、神經(jīng)遞質(zhì)、炎性因子、信號通路等方面展開廣泛研究[40]。在查閱中、外文獻(xiàn)基礎(chǔ)上,通過對相關(guān)文獻(xiàn)的分析總結(jié),對逆針灸保護(hù)胃黏膜作用機(jī)制提供了理論依據(jù)。逆針灸對胃黏膜的保護(hù)作用可能是通過增加表皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-α、三葉因子家族和增殖細(xì)胞核抗原等增殖相關(guān)物質(zhì)的表達(dá)以促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞增殖修復(fù),調(diào)節(jié)微循環(huán)相關(guān)因子水平以改善胃黏膜血流量,維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、調(diào)節(jié)物質(zhì)釋放,抑制炎癥反應(yīng),抗氧化損傷,抑制細(xì)胞凋亡等方面來實現(xiàn),但其機(jī)理仍需要更多更深入的實驗及臨床研究加以探索驗證。胃黏膜相關(guān)保護(hù)機(jī)制與損傷機(jī)制失衡是胃黏膜損傷的根本原因。造成黏膜損傷的因素有很多,目前研究人員致力于尋求增強(qiáng)黏膜防御或促進(jìn)黏膜修復(fù)的新方法、新思路[41]。逆針灸作為一種安全有效的防治手段,研究其對胃黏膜損傷的保護(hù)作用機(jī)制顯得更為重要。除以上相關(guān)研究外,神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)控機(jī)制也逐步深入,研究發(fā)現(xiàn)針灸可通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)抑制亢進(jìn)的下丘腦-垂體-腎上腺軸,并可參與腦腸軸的調(diào)控影響腸道菌群,從而減少胃黏膜損傷[42-43]。綜上所述,現(xiàn)階段所做的研究仍存在觀察指標(biāo)多為體液因子或蛋白等較為單一的情況、各個指標(biāo)之間的效應(yīng)關(guān)系及調(diào)控機(jī)制尚未十分明確、實驗設(shè)計上針刺或艾灸預(yù)處理的標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一等局限性。未來仍應(yīng)繼續(xù)研究探索,運用更加先進(jìn)、科學(xué)的技術(shù)手段尋找新的研究靶點,研究指標(biāo)間的關(guān)系當(dāng)更為明確,如同一信號通路上的不同作用因子之間的關(guān)系,以及某一作用因子是具有單向還是雙向調(diào)節(jié)作用,某一因子可否在多個環(huán)節(jié)中起多個作用,并當(dāng)逐步形成某一階段內(nèi)統(tǒng)一的處理及診斷標(biāo)準(zhǔn)等。

針灸具有多系統(tǒng)、多靶點、多環(huán)節(jié)、多方位及多水平的特點。在當(dāng)今醫(yī)學(xué)快速發(fā)展的時代,以更為嚴(yán)謹(jǐn)、更為全面的治學(xué)態(tài)度探求其作用機(jī)制對其發(fā)展及人類健康具有重要意義。未來當(dāng)做出更多實驗及臨床研究,為逆針灸在胃黏膜損傷疾病的預(yù)防和治療應(yīng)用方面提供更多更豐富的理論基礎(chǔ),增強(qiáng)針灸預(yù)處理在疾病預(yù)防上的信服力,提升逆針灸在國內(nèi)醫(yī)學(xué)乃至世界范圍的影響力。在當(dāng)前疾病醫(yī)學(xué)逐漸向預(yù)防醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)變的趨勢下,相信基于治未病的逆針灸將以其防治疾病的本質(zhì)及安全無不良反應(yīng)的特色,在預(yù)防醫(yī)學(xué)領(lǐng)域占據(jù)一席之地。