李 慧 白曉青 楊 靜 耑 冰

（寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，寧夏 銀川，750000）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是最常見(jiàn)的氣道疾病。由于其全球發(fā)病率的增加，已演變?yōu)橐粋€(gè)主要的健康問(wèn)題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，給患者和社會(huì)帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)。肺動(dòng)脈高壓（PH）是COPD最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。據(jù)報(bào)道，COPD患者中PH的患病率估計(jì)為18%～50%[1]。PH是由多種病因引起、多種機(jī)制參與的肺血管結(jié)構(gòu)或功能改變，可導(dǎo)致肺血管阻力或肺動(dòng)脈壓力升高，造成右心室超負(fù)荷和右心衰竭，最終甚至死亡。COPD繼發(fā)的PH屬于第3大類肺動(dòng)脈高壓，是臨床工作中最常見(jiàn)的類型，研究發(fā)現(xiàn)PH與臨床癥狀加重、運(yùn)動(dòng)能力下降和住院頻繁有關(guān)，是COPD不良預(yù)后的指標(biāo)。

PH的臨床癥狀缺乏特異性，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查（RHC）是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其有創(chuàng)性及花費(fèi)較多，難以在臨床普遍開(kāi)展。超聲心動(dòng)圖作為PH首選的無(wú)創(chuàng)性檢查，研究顯示晚期肺部疾病經(jīng)超聲心動(dòng)圖測(cè)得肺動(dòng)脈壓力值與RHC測(cè)得的具有良好相關(guān)性，可對(duì)PH的診斷篩查及預(yù)后判斷。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖能夠反映PH嚴(yán)重程度和提示預(yù)后[2-3]，但研究關(guān)注到右室壁厚度與COPD-PH的預(yù)后相關(guān)性較少。血清肌酐（SCr）的測(cè)量是簡(jiǎn)單實(shí)用，在臨床上很容易獲得，卻在PH預(yù)后相關(guān)研究中較少見(jiàn)。

本研究收集了伴有PH的COPD患者的臨床資料，出院后1年隨訪患者生存狀態(tài)，分析實(shí)驗(yàn)室資料、心臟彩超參數(shù)等指標(biāo)與死亡的關(guān)系，來(lái)研究這些指標(biāo)是否可以成為死亡高風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)測(cè)因子。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2021年1月—2021年6月在寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院住院的有PH的COPD患者，共納入85例患者資料，期間多次住院者取第一次住院資料。根據(jù)患者1年后（2022年6月截止）電話隨訪的預(yù)后結(jié)果分為死亡組和存活組。死亡組患者26例（30.59%），存活組患者59例（69.41%）。兩組患者間年齡、性別、吸煙等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,具有可比性，見(jiàn)表1。所有患者對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診COPD-PH：COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[4]；經(jīng)超聲心動(dòng)圖篩查存在PH。②資料完善。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他慢性呼吸系統(tǒng)疾病，包括支氣管擴(kuò)張、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌、肺間質(zhì)纖維化、支氣管哮喘、氣胸等；②合并有惡性腫瘤、血液、免疫系統(tǒng)疾??；③嚴(yán)重的肝腎功能不全；④左心衰竭患者[射血分?jǐn)?shù)（EF）＜50%]；急性心腦血管疾??；⑤其他原因如慢性肺血栓栓塞、動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓等所致的肺動(dòng)脈高壓。

1.3 方法

通過(guò)電子病案系統(tǒng)收集病例的一般資料包括年齡、性別、并發(fā)癥、身高、體質(zhì)量及吸煙史等，以及實(shí)驗(yàn)室資料包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能、血?dú)夥治龅?，采用的是入院首次的血化?yàn)指標(biāo)。

超聲心動(dòng)圖檢查采用Philips IE33彩色多普勒超聲診斷設(shè)備，S5-1探頭，探頭頻率2.0～3.5 MHz。囑檢查者左側(cè)臥位，平靜呼吸，由心臟彩超室專業(yè)醫(yī)生測(cè)量左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），三尖瓣最大反流速度（TVR），右室前壁厚度（RVAW）和右心室前后徑。肺動(dòng)脈收縮壓（PASP）是根據(jù)三尖瓣返流頻譜峰值速度估測(cè)。PASP＞35 mm Hg定義為有PH。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，使用（）表示，兩組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；如不符合正態(tài)分布，使用[M（Q1，Q3）]表示，組間比較使用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用[n（%）]表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。使用Logistic回歸分析，探討COPD-PH預(yù)后的危險(xiǎn)因素；繪制受試者操作特征（ROC）曲線，使用z檢驗(yàn)比較各曲線下面積（AUC），評(píng)價(jià)各因素單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)COPD-PH預(yù)后的價(jià)值，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較

死亡組的PASP、RVAW、右室前后徑明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者EF比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

表2 死亡組和存活組的心臟彩超資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

注：PASP,肺動(dòng)脈收縮壓；EF值,射血分?jǐn)?shù)；RVAW,右室前壁厚度；RV-ap,右室前后徑。

項(xiàng)目死亡組（n=26）存活組（n=59）t/zP肺動(dòng)脈收縮壓（mm Hg）65.00（48.25，85.25）40.20（36.95，53.33）-4.164＜0.001射血分?jǐn)?shù)（%）63.77±3.0063.53±2.94 0.351 0.726右室前壁厚度（mm）4.10（3.80，6.70）3.80（3.60，4.00）-3.465 0.001右室前后徑（mm）24.90（18.60，29.80）20.30（19.00，22.9）-3.048 0.002

2.2 死亡組和存活組的實(shí)驗(yàn)室資料比較

死亡組患者動(dòng)脈血pH值、動(dòng)脈血PO2、白蛋白水平低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；死亡組患者RDWCV、RDW-SD、肌酐、尿素氮、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組患者動(dòng)脈血PCO2、中性粒細(xì)胞百分比（NEUT%）、血紅蛋白、血小板、CRP、紅細(xì)胞沉降率、ALT、AST、尿酸比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 死亡組和存活組的實(shí)驗(yàn)室資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

表3 死亡組和存活組的實(shí)驗(yàn)室資料比較 [M（Q1，Q3）/（）]

注：NEUT%，中性粒細(xì)胞百分比；HB，血紅蛋白；PLT，血小板；CRP，C反應(yīng)蛋白；ESR，紅細(xì)胞沉降率；ALT，谷丙轉(zhuǎn)氨酶；AST，谷草轉(zhuǎn)氨酶；ALB，白蛋白；UA，尿酸；Scr，肌酐；BUN，尿素氮；FDP，纖維蛋白原降解產(chǎn)物；D-D，D二聚體。

實(shí)驗(yàn)室資料死亡組（n=26）存活組（n=59）t/zP pH值7.40（7.36，7.43)7.43（7.41，7.46)-3.2950.001 PO2（mm Hg）56.00（48.00，66.00）66.00（55.50，79.50）-2.3470.019 PCO2（mm Hg）46.00（36.00，55.00）42.00（37.50，49.50）-0.8380.402 NEUT%（%）70.70（57.00，82.50）73.50（63.00，78.95）-0.1430.886 HB（g/L）155.79±34.49154.10±24.61 0.2570.798 RDW-CV（%）13.80（13.30，15.60）13.25（12.38，14.33）-3.4400.001 RDW-SD（fL）49.00（45.00，53.10）44.45（42.00，49.78）-3.1190.002 PLT（109/L）166.00（106.00，197.00）185.50（150.75，218.00）-1.2400.215 CRP（mg/L）8.36（2.93，18.73）7.24（2.07，33.41）-0.0050.996 ESR（mm/h）5.00（2.00，24.00）9.00（2.00，36.00）-0.7820.434 ALT（U/L）15.00（12.00，24.75）17.00（11.80，26.25）-0.7350.462 AST（U/L）22.50（18.25，27.90）20.00（16.40，26.23）-0.8590.390 ALB（g/L）35.63±3.9337.59±3.72-2.1620.034 UA（μmmol/L）381.38±165.18329.37±113.28 1.6620.100 Scr（μmmol/L）76.50（65.25，93.25）66.00（56.00，72.00）-2.7760.006 BUN（mmol/L）8.91（6.03，12.77）6.19（5.13，7.87）-2.8190.005 FDP （μg/mL）2.76（1.71，6.58）1.49（1.148，2.75）-2.4580.014 D-D（μg/mL）0.27（0.15，0.71）0.19（0.10，0.29）-2.3370.019

2.3 COPD-PH發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素分析

單因素二元logistic回歸分析提示，身體質(zhì)量指數(shù)、肺動(dòng)脈收縮壓、右室前壁厚度、右室前后徑、RDW-SD、白蛋白、肌酐、尿素氮、纖維蛋白原降解產(chǎn)物為COPD-PH發(fā)生死亡的危險(xiǎn)因素。多因素二元logistic回歸分析提示，在校正身體質(zhì)量指數(shù)、右室前后徑、RDW-SD、白蛋白、尿素氮、纖維蛋白原降解產(chǎn)物、D-二聚體后，肺動(dòng)脈收縮壓升高（OR=1.055，95%CI 1.011～1.100，P=0.013） ，右室前壁增厚（OR=2.321，95%CI 1.138～4.732，P=0.021），肌酐增多（OR=1.051, 95%CI 1.017～1.086，P=0.003）是COPD-PH死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表4。

表4 COPD-PH的死亡的危險(xiǎn)因素（Logistic回歸分析）

表5 分析比較各危險(xiǎn)因素單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測(cè)COPD-PH的死亡

2.4 采用受試者操作特征（ROC）曲線分析評(píng)價(jià)多因素Logistic回歸模型中各參數(shù)對(duì)預(yù)后的診斷效果

統(tǒng)計(jì)學(xué)診斷性能最高的參數(shù)是P ASP+RVAW+Scr，AUC=0.858（95%CI 0.762～0.954，P＜0.01）,最大約登指數(shù)0.610，敏感度=80.0%，特異度=81.0%，具有一定診斷價(jià)值，見(jiàn)圖1）。

圖1 ROC曲線分析PASP、RVAW及Scr對(duì)于COPD-PH死亡的預(yù)測(cè)價(jià)值

3 討論

本研究評(píng)估了 PASP、RVAW和肌酐在COPD-PH預(yù)后中的價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者的PASP、RVAW和肌酐水平高于存活組；并且PASP、RVAW和肌酐是COPD-PH死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

肺部疾病，特別是COPD，是世界各地肺動(dòng)脈高壓的其中一個(gè)主要原因。由于與潛在肺部疾病的癥狀有明顯重疊，PH的診斷常常被推遲；隨著病情加重，可出現(xiàn)PH及右心衰竭的征象。合并肺動(dòng)脈高壓會(huì)加重右心功能衰竭、COPD急性加重的風(fēng)險(xiǎn)，更容易導(dǎo)致預(yù)后不良。研究發(fā)現(xiàn)，即使調(diào)整了其他已知的影響預(yù)后的變量，如肺功能、血?dú)饣蚰挲g，COPD-PH患者的病死率約為正常肺動(dòng)脈壓患者的兩倍。導(dǎo)致引起慢性肺部疾病的肺動(dòng)脈高壓的機(jī)制可能是多因素的，包括低氧肺血管收縮、肺血管重構(gòu)、炎癥介質(zhì)及基因多態(tài)性等均有參與[5]。

超聲心動(dòng)圖測(cè)定的參數(shù)對(duì)肺高壓疾病的診治中是非常有價(jià)值的，包括PASP、 右心室舒張末期橫徑（RVEDTD）和三尖瓣環(huán)收縮期位移（TAPSE），來(lái)預(yù)測(cè)嚴(yán)重COPD-PH患者的預(yù)后[6]；RVAW也被證實(shí)為急性高危肺栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[7]；長(zhǎng)期以來(lái)，右心體系概念，尤其是右心功能，在肺高壓研究領(lǐng)域中發(fā)揮重要價(jià)值[8]。右心室功能障礙通常被認(rèn)為和PH的預(yù)后有關(guān)，而PASP又是右心室功能障礙評(píng)估的核心。既往研究發(fā)現(xiàn)，PASP升高被證明與全因死亡率有關(guān)[9]，即使是中度的PH也會(huì)增加COPD的病死率[10]。本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致，PASP升高是COPD-PH死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。右心室游離壁及肺動(dòng)脈壓力作為維護(hù)正常右心結(jié)構(gòu)、功能的重要構(gòu)成部分，卻很少有研究關(guān)注到RVAW在肺高壓疾病預(yù)后中的價(jià)值。本研究中死亡組的PASP、RVAW及右室前后徑均高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明死亡患者右心室后負(fù)荷較大，伴隨右心室形態(tài)及大小改變。如同拉普拉斯定律，當(dāng)血管負(fù)荷增加，右心室會(huì)發(fā)生肥厚以降低室壁應(yīng)力。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到隨肺動(dòng)脈壓力上升，心室肌細(xì)胞體積增大，導(dǎo)致右心室壁增厚、右心室擴(kuò)大[11]。

腎功能不全是心血管疾病發(fā)病率和病死率的一個(gè)有效和獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。理論上肌酐預(yù)測(cè)PH死亡是成立的，肌酐反映的是腎臟灌注功能受損，這又是肺高壓疾病出現(xiàn)右心衰竭的常見(jiàn)后果。一項(xiàng)隨訪20年的大型隊(duì)列研究顯示腎功能不全會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)特征顯著異常，是肺動(dòng)脈高壓死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。本研究結(jié)果也同樣顯示死亡患者的血肌酐較高，是死亡的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，為肺高壓死亡的預(yù)判提供了一種簡(jiǎn)便無(wú)創(chuàng)的預(yù)測(cè)方法。BUN也是早期反映腎臟損傷的指標(biāo)之一，也有研究提出BUN可能是PH的一個(gè)新的潛在預(yù)后預(yù)測(cè)因子[13]。PH患者較高的BUN水平與較高的住院病死率、90 d 病死率和4年病死率以及較低的4年生存率相關(guān)。BUN可作為PH住院、90 d和4年病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。我們也發(fā)現(xiàn)了類似的相關(guān)關(guān)系，死亡組的BUN較高，也是死亡的危險(xiǎn)因素。雖然BUN和Scr都和死亡有關(guān)，但最終只有Scr是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明Scr比BUN更重要。研究報(bào)道尿酸升高會(huì)使得肺動(dòng)脈高壓惡化[14]，并且可以提供患者預(yù)后的信息[15]，在本研究中死亡組的血尿酸水平高于存活組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

紅細(xì)胞分布寬度（RDW）是評(píng)價(jià)循環(huán)紅細(xì)胞體積變異性的一個(gè)參數(shù)。既往認(rèn)為它在心血管及呼吸系統(tǒng)臨床預(yù)后評(píng)估中是一個(gè)有意義的指標(biāo)[16]，近年來(lái)越來(lái)越多的研究關(guān)注到RDW和PH的相關(guān)性，認(rèn)為RDW與PAH呈顯著正相關(guān)[17]，RDW是預(yù)測(cè)COPD-PH的一個(gè)有價(jià)值的生物標(biāo)記物[18]。本研究中發(fā)現(xiàn)死亡組的RDW均高于存活組，并且經(jīng)過(guò)回歸分析顯示是死亡的危險(xiǎn)因素，這與既往研究一致。

目前可用的治療PH的藥物尚未發(fā)現(xiàn)對(duì)COPD-PH的治療有效，治療的關(guān)鍵第一步是優(yōu)化肺部基礎(chǔ)疾病治療[10]，推薦長(zhǎng)程氧療，不推薦常規(guī)給靶向藥物治療。因此，對(duì)COPDPH進(jìn)行危險(xiǎn)分層就非常重要，對(duì)于有不良預(yù)后的高危人群應(yīng)強(qiáng)化原發(fā)病治療及隨訪觀察。本研究通過(guò)Logistic回歸分析顯示PASP，RVAW及Scr是COPD-PH死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，利用ROC曲線分析三者單獨(dú)預(yù)測(cè)COPD-PH死亡的AUC＞0.5，具有一定準(zhǔn)確性；三者聯(lián)合的AUC（0.858）最接近于1，提示能夠較好地識(shí)別具有死亡風(fēng)險(xiǎn)的COPD-PH患者。

本研究的局限性：①本研究納入的樣本量較小，仍需要大規(guī)模的研究去證實(shí)我們的發(fā)現(xiàn)；②納入的患者均處于COPD急性加重期，而未收集穩(wěn)定期的COPD患者的資料，可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述，PASP及RVAW聯(lián)合Scr在識(shí)別具有死亡風(fēng)險(xiǎn)的COPD-PH患者中具有預(yù)測(cè)價(jià)值，可為臨床工作提供參考。