李 明，李 薇，吳林樺，平學(xué)軍，石 惠

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，咸陽 712000；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)，銀川 750004；3.寶雞市中心醫(yī)院放射科，寶雞 721008；4.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科，寧夏醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，銀川 750004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性癌癥死亡的首要原因[1]。由于乳腺癌具有高度腫瘤異質(zhì)性，術(shù)前常規(guī)使用侵入性活檢技術(shù)，并不能全面評估腫瘤異質(zhì)。磁共振成像（MRI）具有顯像清晰、多參數(shù)成像、軟組織分辨率高等優(yōu)點(diǎn)，已成為臨床上較為先進(jìn)的乳腺影像學(xué)檢查方式，可非侵入性在術(shù)前分析腫瘤的整體特征。影像組學(xué)是一個(gè)新興的研究領(lǐng)域[2]。有研究[3]表明，影像組學(xué)在腫瘤良惡性的鑒別、化療反應(yīng)的預(yù)測、預(yù)后因素、分子亞型的預(yù)測等方面有重要前景。本研究旨在探討基于T2WI 和DCE-MRI 的影像組學(xué)特征預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年1 月至2021 年2 月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院放射科行乳腺M(fèi)RI 平掃+增強(qiáng)檢查，發(fā)現(xiàn)乳腺腫瘤性病變并有完整術(shù)后病理結(jié)果的病例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）首次發(fā)現(xiàn)乳腺腫塊的患者，并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為浸潤性乳腺癌；2）術(shù)前兩周內(nèi)進(jìn)行DCE-MRI 檢查；3）術(shù)前未接受侵入性穿刺活檢及放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）圖像質(zhì)量較差，不能滿足后處理要求；2）臨床或病理資料不完整；3） 單側(cè)多發(fā)或雙側(cè)多發(fā)病變者。共納入132 例患者，全部為女性，年齡25～82 歲，中位年齡49 歲，腫瘤體積0.62～158.32 m3。Ⅰ級(jí)17 例、Ⅱ級(jí)69 例、Ⅲ級(jí)46 例。因Ⅰ級(jí)病例數(shù)較少，故將Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)合并為低級(jí)別組（86 例），Ⅲ級(jí)為高級(jí)別組（46 例）。

1.2 MRI 檢查方法

所有患者均采用美國GE Signa 1.5T 超導(dǎo)型磁共振機(jī)掃描，8 通道乳腺專用相控陣表面線圈。患者俯臥于檢查床，雙乳自然下垂，并使乳腺緊貼線圈，掃描范圍包括雙側(cè)乳腺及腋窩區(qū)。掃描序列有FSE T1WI 軸位、STIR T2WI 軸位、DWI、AXVibrant+C 動(dòng)態(tài)增強(qiáng)。成像參數(shù)：TR=4 ms，TE=2 ms，TI=13 ms，層厚1 mm，翻轉(zhuǎn)角=14°，激勵(lì)次數(shù)=0.8，矩陣320×320，F(xiàn)OV=32 cm×32 cm。利用高壓注射器注射釓雙胺（Gd-DOTA-BMA），0.2 mmol·kg-1，流率為2.0 mL·s-1。對比劑注射前進(jìn)行蒙片掃描，注射完成后開始連續(xù)無間隔掃描7 個(gè)期相。

1.3 組織學(xué)分級(jí)

采用2003 年WHO 公布的諾丁漢（Nottingham） 分級(jí)系統(tǒng)作為浸潤性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)分級(jí)系統(tǒng)[4]。該系統(tǒng)基于細(xì)胞核的多形性、腺管形成的比例及核分裂計(jì)數(shù)3 項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評估。每個(gè)指標(biāo)采用1～3 分記分系統(tǒng)進(jìn)行評估，再將3項(xiàng)指標(biāo)得分相加：3～5 分為Ⅰ級(jí)，6～7 分為Ⅱ級(jí)，8～9 分為Ⅲ級(jí)。

1.4 圖像分析及影像組學(xué)特征提取

1.4.1 病灶分割 將脂肪抑制T2WI 及DCE-MRI（第3 期）圖像以DICOM 格式導(dǎo)入ITK-SNAP（version 3.8.0，www.itksnap.org） 軟件，在兩名具有5年工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在旁指導(dǎo)下手動(dòng)逐層勾畫腫瘤邊界，得到完整的腫瘤三維立體感興趣區(qū)ROI（無須避開腫瘤囊變、壞死、出血等病變區(qū)域），見圖1。

圖1 非特殊型浸潤性癌ITK-SNAP 圖像分析及影像組學(xué)特征提取

1.4.2 影像組學(xué)特征提取 將患者T2WI 及DCEMRI（第3 期）的原始圖像及ROI 文件一起導(dǎo)入AK 軟件，提取腫瘤ROI 的影像組學(xué)特征。包括腫瘤形態(tài)學(xué)特征、直方圖參數(shù)、紋理參數(shù)、灰度級(jí)游程長度矩陣（gray-level run length matrix，GLRLM）、灰度共生矩陣（gray-level cooccurrence matrix，GLCM）、灰度大小區(qū)域矩陣（gray-level size zone matrix，GLSZM）等396 個(gè)影像組學(xué)特征。

1.4.3 影像組學(xué)特征選擇 本研究樣本量132例，不分組，全部用于建模做自身驗(yàn)證。首先對數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括：1）對所有數(shù)據(jù)中的缺失值用中位數(shù)替換。2）對特征進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理（Z-score）。特征選擇包括：1）采用相關(guān)性分析，移除特征之間相關(guān)性＞0.7 的特征。2）采用單因素邏輯回歸分析方法保留P＜0.05 的特征。3）使用多因素邏輯回歸，結(jié)合逐步回歸篩選方法，保留0.01＜P＜0.05的特征子集。

1.4.4 模型建立及預(yù)測 分別采用Logistic 回歸、決策樹、RF 和支持向量機(jī)（SVM）4 種機(jī)器算法進(jìn)行建模，以克服低級(jí)別和高級(jí)別組間數(shù)據(jù)不平衡問題。以腫瘤組織學(xué)分級(jí)的結(jié)果（Ⅰ級(jí)+Ⅱ級(jí)vs Ⅲ級(jí)）為二分類指標(biāo)，獲取不同算法模型的受試者工作特征（ROC）曲線，采用ROC 來評估模型效能，效能評價(jià)指標(biāo)包括曲線下面積（AUC）、95%CI、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用ROC 曲線評估模型預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的效能，繪制序列機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型的ROC 曲線，通過計(jì)算AUC（95%CI）、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值來評估預(yù)測能力，AUC值＞0.7，表明模型具有良好的診斷性能。采用Delong 檢驗(yàn)進(jìn)行機(jī)器算法模型AUC 值的比較，通過決策曲線（decision curve analysis，DCA）分析評估預(yù)測模型的臨床應(yīng)用價(jià)值。P≤0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像組學(xué)特征篩選

最終在396 個(gè)影像組學(xué)特征中于T2WI、DCE-MRI，以及T2WI/DCE-MRI 聯(lián)合序列分別篩選出3、2、3 個(gè)特征，見表1。

表1 不同序列提取的影像組學(xué)特征

2.2 機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型及序列的預(yù)測效能

基于T2WI、DCE-MRI、T2WI/DCE-MRI 聯(lián)合序列篩選的特征分別采用Logistic 回歸、SVM、決策樹和隨機(jī)森林（RF）4 種機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)行建模，繪制序列機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型的ROC 曲線，其中T2WI 和DCE 聯(lián)合序列中采用決策樹模型的診斷效能最佳，AUC 值為0.961，見圖2。通過ROC 曲線閾值分析確定各模型的AUC 值、靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，見表2，表3。利用Delong 檢驗(yàn)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型AUC 值的比較，見表4，通過DCA 分析評估預(yù)測模型的臨床應(yīng)用價(jià)值，見圖3。

表2 不同序列機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型預(yù)測的效能

表3 不同序列機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型預(yù)測值

表4 各序列機(jī)器學(xué)習(xí)算法模型AUC 值的比較

圖2 基于T2WI、DCE-MRI、T2WI/DCE-MRI 的機(jī)器算法模型

圖3 T2WI、DCE 及T2WI/DCE 聯(lián)合序列機(jī)器算法模型DCA

3 討論

乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)是影響乳腺癌患者預(yù)后的主要因素之一，并且在術(shù)前進(jìn)行組織學(xué)分級(jí)對治療方案的選擇有指導(dǎo)作用。影像組學(xué)是通過高通量抽取影像中的量化特征，將其轉(zhuǎn)化為可挖掘的數(shù)據(jù)，最終將這些數(shù)據(jù)的分析結(jié)果用于臨床診斷的決策支持[2]。影像組學(xué)的發(fā)展為無創(chuàng)預(yù)測乳腺癌組織分級(jí)提供了可能，近幾年，影像組學(xué)廣泛應(yīng)用于乳腺癌，主要集中在良惡性病變鑒別診斷、分子亞型分析、組織學(xué)分級(jí)鑒別、治療效果評估、轉(zhuǎn)移和預(yù)后預(yù)測[5-8]。本研究采用T2WI、DCE-T1WI 及二者聯(lián)合序列影像組學(xué)特征預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)，為患者在常規(guī)檢查后提供治療方案選擇和預(yù)后評估的額外價(jià)值。

本研究基于乳腺M(fèi)RI 圖像，分別在T2WI、DCE 及T2WI 和DCE 聯(lián)合序列圖像上提取影像組學(xué)特征，分別篩選出3、2 和3 個(gè)影像組學(xué)特征，采用Logistic 回歸、決策樹、RF 和SVM 4 種不同機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立模型，預(yù)測浸潤性乳腺癌的組織學(xué)分級(jí)。其中T2WI 和DCE 聯(lián)合序列提取的2 個(gè)GLRLM 參數(shù)（短游程高灰度級(jí)強(qiáng)度、長游程高灰度級(jí)強(qiáng)度）和1 個(gè)直方圖參數(shù)（方差）采用決策樹模型預(yù)測效能最高，AUC 值為0.961（95%CI：0.931～0.985），靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值分別為0.711、0.992、0.905、0.987、0.876。GLRLM 參數(shù)（短游程高灰度級(jí)強(qiáng)度、長游程高灰度級(jí)強(qiáng)度）反映了高灰度像素游程的不均勻性，其值越大，說明圖像越不均勻，病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)差異越大，腫瘤分化程度越低，組織學(xué)分級(jí)越高。直方圖參數(shù)（方差）反映圖像灰度的離散分布情況，其值越大，說明圖像的離散程度越高，分布越不均勻，病灶內(nèi)部結(jié)構(gòu)差異越大，腫瘤分化程度越低，組織學(xué)分級(jí)越高。這表明GLRLM 特征參數(shù)可以更好地表達(dá)腫瘤的異質(zhì)性，從而反映腫瘤的組織學(xué)分級(jí)，這與吳佩琪等[9]的研究結(jié)果一致。

本研究結(jié)果顯示，基于乳腺M(fèi)RI 圖像T2WI、DCE 及T2WI 和DCE 聯(lián)合序列機(jī)器算法的模型對浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)預(yù)測性能存在差異，T2WI 和DCE 聯(lián)合序列中，決策樹算法模型與Logistic、RF、SVM 算法模型的AUC 值之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往同類研究結(jié)果相似[10-12]。本研究中決策樹模型在T2WI、DCE 及T2WI 和DCE 聯(lián)合序列預(yù)測效能明顯高于Logistics 回歸、RF、SVM 模型，并且T2WI 和DCE 聯(lián)合序列采用決策樹模型預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)診斷效能最佳，是預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的最佳模型，這與郭轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)[13]的研究結(jié)果一致。Fan 等[14]的研究顯示，T2WI 和DCE-MRI 前、中、末增強(qiáng)圖像影像組學(xué)特征融合可預(yù)測浸潤性導(dǎo)管癌組織學(xué)分級(jí)，表明解剖和功能磁共振圖像產(chǎn)生信息互補(bǔ)，從而提高預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)的性能。婁瀟方等[15]的研究表明，采用多參數(shù)磁共振影像組學(xué)可以提高預(yù)測乳腺癌病理信息的性能。本研究具有一定的局限性：ROI 分割為人工手段勾畫，對于邊界不清的腫瘤可能存在人為誤差，尤其T2WI 序列；本研究低級(jí)別和高級(jí)別樣本數(shù)據(jù)的不平衡可能會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生一定的誤差；本組樣本量較少，再分組對所建模型進(jìn)行驗(yàn)證較為困難，以期收集更多病例進(jìn)行進(jìn)一步研究及驗(yàn)證。

綜上所述，基于乳腺T2WI 和DCE-MRI 圖像的影像組學(xué)模型可以無創(chuàng)預(yù)測浸潤性乳腺癌組織學(xué)分級(jí)，且T2WI 和DCE-MRI 聯(lián)合序列采用決策樹機(jī)器算法模型預(yù)測性能最佳，可為臨床治療決策提供有價(jià)值的參考信息。