張夢(mèng)琪，玉蘇甫·肉孜，洪 悅，陳 杰

新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院放射影像中心，新疆 烏魯木齊830001

胸腺上皮腫瘤（thymic epithelial tumor，TET）是前上縱隔最常見(jiàn)的原發(fā)腫瘤，占前縱隔病變的47%［1］。2015 年WHO 修訂了TET 組織學(xué)分型，將其簡(jiǎn)化為低危（A、AB、B1 型）和高危（B2、B3、C 型）2 種［2］。既往研究顯示，高危組侵襲性較低危組強(qiáng)，生存率較低［3］。低危組手術(shù)完全切除的機(jī)會(huì)較大，而B2 或B3型則需新輔助放化療［4-5］。CT 是TET術(shù)前重要的檢查手段，術(shù)前評(píng)估多基于CT 增強(qiáng)掃描的特征表現(xiàn)［6］，非增強(qiáng)CT（non-enhanced computed tomography，NECT）所提供的影像學(xué)特征較少，但其具有經(jīng)濟(jì)實(shí)用、簡(jiǎn)便快捷的優(yōu)勢(shì)。目前，影像組學(xué)在各種疾病中的應(yīng)用越來(lái)越多，其在多種腫瘤鑒別診斷中具有重要作用［7-8］。因此，本研究旨在基于NECT 聯(lián)合影像組學(xué)列線圖在術(shù)前預(yù)測(cè)TET 的WHO 簡(jiǎn)化病理分型，為臨床選擇治療方案提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2010 年1 月至2023 年1 月我院經(jīng)病理證實(shí)的TET 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理、臨床數(shù)據(jù)齊全；②術(shù)前2 周內(nèi)行胸部CT 平掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量差，影響病灶分割；②合并其他類型腫瘤或混合型TET 患者。最終共納入92 例，男51 例，女41 例；年齡33～81 歲，平均（52.9±11.5）歲?？人?0 例，呼吸困難12 例，胸痛16 例，胸悶15 例，重癥肌無(wú)力10 例，無(wú)癥狀19 例。低危組48 例，高危組44 例；按照7∶3 比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集64 例，其中低危組35 例，高危組29 例；測(cè)試集28 例，其中低危組13 例，高危組15 例。

1.2 儀器與方法

采用GE Lightspeed 64 層螺旋VCT 或Siemens Somatom FLASH 雙源CT 機(jī)?；颊呷⊙雠P位，單次深屏氣時(shí)行胸部CT 掃描。掃描參數(shù)：120 kV，200～300 mAs，球管旋轉(zhuǎn)速度0.5 s/r，螺距1.375，準(zhǔn)直64×0.6 mm，探測(cè)器寬度40 mm，視野36 mm×36 mm，矩陣512×512，層厚、層距均為5 mm，窗位、窗寬分別為50、350 HU。

1.3 影像組學(xué)模型的構(gòu)建

獲取DICOM 格式的CT 圖像，導(dǎo)出格式為NII。為減少不同設(shè)備對(duì)圖像組學(xué)特征穩(wěn)定性的影響，對(duì)圖像進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和重采樣后再提取特征。預(yù)處理后圖像采用ITK-SNAP 軟件（版本3.8.0），由2 位分別具有5、10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在不知病理結(jié)果的情況下共同對(duì)全瘤進(jìn)行逐層勾畫ROI 并建立VOI。使用PyRadiomics 軟件（版本3.0.1）從勾畫VOI 的原始圖像及wavelet 濾波圖像、高斯拉普拉斯算子（Laplacian of Gaussian，LoG）、指數(shù)、對(duì)數(shù)、平方、平方根等圖像中提取影像組學(xué)特征，LoG 的sigma參數(shù)為1、2、3。特征提取包括一階特征、形態(tài)特征、紋理特征。

使用Python scikit-learn v1.0.2 軟件包進(jìn)行特征降維和模型構(gòu)建。所有組學(xué)特征行Mann-Whitney U檢驗(yàn)，保留P＜0.05 的特征；采用10 倍交叉驗(yàn)證，通過(guò)最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute eshrinkage and selection operator，LASSO）算法進(jìn)一步降維，得到使LASSO 回歸模型的誤差達(dá)到最小的λ 值，保留權(quán)重系數(shù)不為0 的影像組學(xué)特征，并與其加權(quán)系數(shù)相乘構(gòu)成影像組學(xué)評(píng)分。將最終篩選得到的組學(xué)特征輸入邏輯回歸模型（logistic regression，LR）、支持向量機(jī)（support vector machine，SVM）、隨機(jī)森林模型（random forest，RF）、極端梯度提升（extreme gradient boosting，XGBoost）、梯度提升（gradient boosting）、輕量梯度提升（light gradient boosting machine，LightGBM）、樸素貝葉斯法（naive bayes，NB）、K 近鄰（K-nearest neighbors，KNN）、極度隨機(jī)樹(shù)（extremely randomized trees，ExtraTrees）機(jī)器學(xué)習(xí)模型中進(jìn)行模型構(gòu)建。

1.4 臨床模型及聯(lián)合模型的構(gòu)建

收集患者年齡、性別、腫瘤最大徑、平掃CT 值、位置、分葉、塑形性、囊變、鈣化、是否有重癥肌無(wú)力、縱隔腫大淋巴結(jié)、胸膜/心包肥厚、胸腔/心包積液、血管/心臟受侵及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移等基本臨床資料。篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)構(gòu)建臨床模型，設(shè)置與影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建過(guò)程中相同的參數(shù)。結(jié)合影像組學(xué)評(píng)分和臨床評(píng)分建立聯(lián)合模型并繪制其列線圖。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Python（版本3.67）語(yǔ)言軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，組間比較行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較行χ2檢驗(yàn)（或連續(xù)校正Yates χ2檢驗(yàn)）。采用ROC 曲線評(píng)價(jià)不同模型的預(yù)測(cè)性能，并計(jì)算敏感度、特異度。采用DeLong 檢驗(yàn)估計(jì)不同模型間AUC 值的差異。使用scikit-learn 軟件包繪制校準(zhǔn)曲線。使用Python 的rpy2軟件包及rms 軟件包（https：//pypi.org/project/RMS/）繪制列線圖。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

訓(xùn)練集和測(cè)試集中低危組與高危組基本臨床資料見(jiàn)表1。訓(xùn)練集中，2 組縱隔增大淋巴結(jié)、胸膜/心包肥厚比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；測(cè)試集中，2 組胸膜/心包肥厚、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

表1 胸腺上皮腫瘤患者訓(xùn)練集和測(cè)試集低危組與高危組臨床資料比較

2.2 模型構(gòu)建與效能評(píng)估

共提取1 834 個(gè)組學(xué)特征，應(yīng)用Mann-Whitney U檢驗(yàn)篩選出25 個(gè)特征，使用LASSO 算法和10 折交叉驗(yàn)證進(jìn)一步篩選特征（圖1），根據(jù)最優(yōu)λ 值0.025 6，最終共獲得11 個(gè)主要特征，影像組學(xué)評(píng)分計(jì)算公式為：

圖1 影像組學(xué)特征篩選流程 注：圖1a 為最小絕對(duì)收縮和選擇算子（LASSO）算法10 折交叉驗(yàn)證篩選出的組學(xué)特征，二項(xiàng)式偏差最小值對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)為最優(yōu)λ 值；圖1b 每條曲線代表各自變量系數(shù)的變化，其中垂線對(duì)應(yīng)最優(yōu)λ 值；圖1c 為特征權(quán)重條形圖

影像組學(xué)評(píng)分=0.490-0.051×lbp_3D_m1_first order_Skewness+0.003×lbp_3D_m2_glrlm_LongRun LowGrayLevelEmphasis+0.019×lbp_3D_m2_glszm_GrayLevelVariance+0.067×lbp_3D_m2_glszm_High GrayLevelZoneEmphasis+0.025×lbp_3D_m2_glszm_SmallAreaHighGrayLevelEmphasis-0.096×log_sigma_1_0_mm_3D_glcm_Correlation-0.060×original_shape_Sphericity-0.053×wavelet_LLH_firstorder_RootMean Squared-0.027×wavelet_LLH_glcm_ClusterProminence+0.031×wavelet_LLH_glcm_Correlation-0.034×wavelet_LLH_ngtdm_Complexity。

構(gòu)建LR、SVM、RandomForest、KNN 等9 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，其中SVM 機(jī)器學(xué)習(xí)模型整體準(zhǔn)確率最高。因此選擇SVM 作為構(gòu)建影像組學(xué)模型的基礎(chǔ)模型（圖2）。

圖2 9 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型整體準(zhǔn)確率柱狀圖 注：LR 為邏輯回歸模型，NB 為樸素貝葉斯法，SVM 為支持向量機(jī)，KNN 為K 近鄰，RF 為隨機(jī)森林模型，ExtraTrees 為極度隨機(jī)樹(shù)，XGBoost 為極端梯度提升，LightGBM 為輕量梯度提升，Gradientboosting 為梯度提升

選取縱隔腫大淋巴結(jié)、胸膜/心包肥厚構(gòu)建臨床模型。再與影像組學(xué)評(píng)分共同構(gòu)建聯(lián)合模型并制作列線圖（圖3）。校準(zhǔn)曲線表明訓(xùn)練集中各模型擬合度好（圖4）。訓(xùn)練集及測(cè)試集中聯(lián)合模型診斷效能均較高（表2，圖5）。DeLong 檢驗(yàn)顯示，訓(xùn)練集及測(cè)試集中影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型均優(yōu)于臨床模型（均P＜0.05），影像組學(xué)模型與聯(lián)合模型間AUC 比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），但聯(lián)合模型AUC略高于影像組學(xué)模型。

圖3 基于臨床評(píng)分、影像組學(xué)評(píng)分構(gòu)建的聯(lián)合模型的列線圖

圖4 臨床模型、影像組學(xué)模型、聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線 注：圖4a 為訓(xùn)練集；圖4b 為測(cè)試集。當(dāng)模型的預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率越接近，提示模型的擬合優(yōu)度越好 圖5 臨床模型、影像組學(xué)模型及聯(lián)合模型鑒別胸腺上皮腫瘤低危與高危的ROC 曲線 注：圖5a 為訓(xùn)練集；圖5b 為測(cè)試集

表2 不同模型的診斷效能比較

3 討論

TET 患者多無(wú)臨床相關(guān)癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。CT 可提供病變的形態(tài)學(xué)和解剖學(xué)信息，但易受診斷醫(yī)師主觀判斷和經(jīng)驗(yàn)的影響，因此常規(guī)影像學(xué)表現(xiàn)無(wú)法很好地預(yù)測(cè)腫瘤的惡性程度。研究表明，基于胸腺腫瘤的CT 模型，包括腫瘤體積、邊界和強(qiáng)化程度等影像特征，預(yù)測(cè)惡性程度的準(zhǔn)確率僅70.8%［9］。CT 增強(qiáng)掃描影像組學(xué)具有區(qū)分低危組和高危組TET 的潛力［10］。但部分患者無(wú)法行CT 增強(qiáng)掃描，而NECT 提供的診斷信息又相對(duì)較少。本研究?jī)H58 例（63.04%）完成了CT 增強(qiáng)掃描。因此，本研究基于NECT 圖像，旨在分析預(yù)測(cè)模型的效能。

目前，有關(guān)影像組學(xué)在診斷胸腺病變中應(yīng)用的研究較多。Xiao 等［11］報(bào)道了聯(lián)合MRI 列線圖在個(gè)體化診斷和亞型預(yù)測(cè)方面的應(yīng)用，但其僅使用了LR 機(jī)器學(xué)習(xí)模型。Kayi 等［12］選擇了4 種影像組學(xué)模型區(qū)分低危組和高危組TET，但并未進(jìn)一步探討影像組學(xué)列線圖的價(jià)值。Dong 等［13］在CT 增強(qiáng)掃描的基礎(chǔ)上，選擇了5 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，構(gòu)建了影像組學(xué)列線圖以預(yù)測(cè)TET 的風(fēng)險(xiǎn)類型，但并未分析NECT 的預(yù)測(cè)價(jià)值。Liu 等［14］分別構(gòu)建了NECT、CT 增強(qiáng)掃描模型，而基于NECT 的模型表現(xiàn)更好，但研究?jī)H使用了LR 機(jī)器學(xué)習(xí)模型。本研究基于9 種機(jī)器學(xué)習(xí)模型，并通過(guò)增加臨床特征，進(jìn)一步提高了影像組學(xué)模型的效能。影像組學(xué)特征可反映NECT 圖像中的信息，而臨床特征則提供了其他識(shí)別疾病風(fēng)險(xiǎn)的線索。上述2 個(gè)因素結(jié)合，可有效提高診斷效能。

本研究通過(guò)訓(xùn)練集，在區(qū)分低危組和高危組TET方面選擇了相關(guān)的臨床特征，包括縱隔淋巴結(jié)增大和胸膜/心包肥厚。在肺部炎癥或腫瘤性病變時(shí)，多伴縱隔淋巴結(jié)增大。本研究中高危組中更易出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)增大，與其生物學(xué)特性相符。Liu 等［14］也發(fā)現(xiàn)，縱隔脂肪浸潤(rùn)、縱隔淋巴結(jié)增大和胸腔積液在TET 的不同組中存在差異。胸腔積液可出現(xiàn)在高危組TET中，是常見(jiàn)侵襲性TET 的一種臨床表現(xiàn)。本研究2 組胸腔積液發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與例數(shù)較少有關(guān)。低危組腫塊通常較小，形狀規(guī)則或呈淺分葉狀，密度均勻，包膜完整，周圍脂肪間隙清晰；當(dāng)體積較大時(shí)，常壓迫周圍組織，很少侵入周圍結(jié)構(gòu)或侵犯同側(cè)胸膜或心包，因此邊界清晰。相反，高危組腫塊常呈分葉狀，邊緣不規(guī)則，密度不均勻，周圍脂肪間隙部分縮小或消失，易產(chǎn)生同側(cè)胸膜植入性轉(zhuǎn)移或浸潤(rùn)心包和大血管［15］。TET 引發(fā)的重癥肌無(wú)力多由組織學(xué)類型和免疫失衡決定，其嚴(yán)重程度與腫瘤大小無(wú)關(guān)。本研究中，低危組4 例重癥肌無(wú)力均為AB型，與Tovazhnyanska 等［16］的研究結(jié)果一致。AB 型TET 患者的臨床表現(xiàn)最嚴(yán)重，相對(duì)于淋巴樣TET（B1型）患者，肌無(wú)力癥狀較輕。本組重癥肌無(wú)力僅10 例，因此需加大樣本量進(jìn)一步探討重癥肌無(wú)力在TET 風(fēng)險(xiǎn)分類中的價(jià)值。

本研究建立并驗(yàn)證了一種基于NECT 的影像組學(xué)列線圖方法，用于預(yù)測(cè)低危和高危TET。這種方法無(wú)創(chuàng)、快速、方便，通過(guò)SVM 算法可獲得最佳預(yù)測(cè)影像組學(xué)模型。Feng 等［17］的研究也證實(shí)，SVM 模型在簡(jiǎn)化的TET 風(fēng)險(xiǎn)分類中具有最佳的預(yù)測(cè)性能，但其研究基于2D-ROI 分割，而本研究采用了3D-ROI 分割，可提供腫瘤的3D 紋理信息。通過(guò)結(jié)合影像組學(xué)評(píng)分和臨床評(píng)分構(gòu)建聯(lián)合模型，訓(xùn)練集AUC 為0.909，測(cè)試集AUC 為0.875，優(yōu)于臨床模型和影像組學(xué)模型，其預(yù)測(cè)TET 的風(fēng)險(xiǎn)類型比單純使用臨床危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)特征更好。列線圖可在模型復(fù)雜度和學(xué)習(xí)能力之間獲得最佳的泛化能力，且簡(jiǎn)潔明了，易于理解和操作，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究最終選取的11 個(gè)影像組學(xué)特征，在區(qū)分低危和高危TET 方面，灰度級(jí)大小區(qū)域矩陣特征（GLSZM）得分最高。因腫瘤分型不同和腫瘤內(nèi)部的異質(zhì)性差異，GLSZM 代表的灰度值變異性也不同，可能與腫瘤細(xì)胞的惡性程度增加、細(xì)胞體積和細(xì)胞致密性有關(guān)。目前，有關(guān)影像組學(xué)特征在模型中的作用及其背后生物學(xué)機(jī)制研究較少。因此，這些特征的潛在意義需進(jìn)一步研究。

本研究的局限性：①為單中心回顧性分析，樣本量較小，且按照7∶3 比例劃分訓(xùn)練集和測(cè)試集，可能導(dǎo)致模型過(guò)擬合，需擴(kuò)大樣本量以減少選擇偏差；②手工勾畫病變輪廓時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致誤差，特別是較小的腫瘤，會(huì)降低精確度；③模型構(gòu)建僅針對(duì)TET 低危和高危2 組，缺乏對(duì)不同亞型之間的對(duì)比研究；④受增強(qiáng)掃描病例數(shù)量的限制，僅使用CT 平掃圖像，后續(xù)可考慮在增加病例數(shù)量的基礎(chǔ)上納入CT 增強(qiáng)掃描圖像。

綜上所述，基于所選臨床特征及NECT 影像組學(xué)特征的可視化列線圖模型，可能有助于TET 臨床術(shù)前診療方案的選擇。但該模型的臨床應(yīng)用價(jià)值和穩(wěn)定性仍需進(jìn)一步改進(jìn)和探索，以期獲得更好的效果。