杜海旭,洪春霞,喻 彤

杜海旭,洪春霞,喻彤,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院藥學(xué)部 浙江省金華市 321000

0 引言

復(fù)雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAI)是由膽囊炎合并穿孔、闌尾穿孔、腸道外傷性穿孔等病因在腹膜腔內(nèi)誘發(fā)炎癥及膿腫的病理特征,其病情復(fù)雜,且變化迅速,是導(dǎo)致感染性休克、膿毒癥的重要原因[1,2].有研究顯示[3],cIAI病死率較高,居ICU感染死亡因素第2位.外科手術(shù)是臨床治療cIAI重要方案,如穿刺引流、雙套管持續(xù)沖洗術(shù)及腹腔鏡等,雖能有效清除感染病灶,但術(shù)后仍需輔助抗感染以提升臨床療效[4].cIAI致病菌多是革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌,既往采用的甲硝唑雖有較好的抑菌作用,但對于感染病菌復(fù)雜的cIAI,單獨(dú)使用治療力度不足,會(huì)導(dǎo)致治療失敗[5].此類患者臨床多主張多種抗菌藥物聯(lián)合治療.厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦均為β-內(nèi)酰胺酶廣譜類抗生素,對革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌等多種菌屬可起到較好的抑制效果[6].本研究選取我院92例cIAI患者,旨在進(jìn)一步分析厄他培南聯(lián)合甲硝唑的臨床價(jià)值,以期為cIAI的臨床治療提供理論依據(jù).報(bào)告如下.

1 材料和方法

1.1 材料 本研究采用有限元對照分析.前瞻性選取2021-06/2023-01我院92例cIAI患者,其中男42例,女50例;年齡(45-70)歲,平均(57.5±6.25)歲.采用電腦隨機(jī)法將患者分為研究組(n=46)和對照組(n=46).兩組基線資料間無顯著差異(P＞0.05),具有可比性.見表1.本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),倫理批號: (2020)倫審(155)號.

診斷標(biāo)準(zhǔn): 符合2019版《中國腹腔感染診治指南》[7]中社區(qū)獲得性cIAI的相關(guān)診斷,并經(jīng)體格檢查、生化指標(biāo)檢查、影像檢查及腹腔穿刺確診.入選條件: 具備明顯的cIAI手術(shù)指征,如膽囊炎合并穿孔、闌尾穿孔、腸道外傷性穿孔、急性十二指腸穿孔等;感染局限于腹腔,未出現(xiàn)全身擴(kuò)散;腹腔引流液病原菌檢測及藥敏試驗(yàn)顯示對哌拉西林/他唑巴坦、厄他培南敏感;患者或家屬簽署知情同意書.排除條件: 臟器功能衰竭患者;合并惡性腫瘤、免疫缺陷性疾病患者;合并精神、認(rèn)知障礙患者.

1.2 方法 治療方法: (1)基礎(chǔ)治療: 包括穿刺引流、雙套管沖洗、腹腔鏡手術(shù)、器官功能支持、營養(yǎng)支持等;(2)對照組: 哌拉西林/他唑巴坦(品牌: 山東瑞陽制藥,規(guī)格:0.625 g,批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20133350)靜脈滴注,4.5 g/次,1次/8 h;注射用甲硝唑(品牌: 吉林津升制藥,規(guī)格:25 mg,批準(zhǔn)文號: 國藥準(zhǔn)字H20041392)靜脈滴注,0.5 g/次,1次/8 h;(3)研究組: 注射用厄他培南(品牌: FAREVA Mirabel,規(guī)格: 1 g,注冊證號: H20150481)靜脈滴注,1.5 g/次,1次/8 h;注射用甲硝唑用法用量均同對照組.兩組均治療7 d.

1.3 觀察指標(biāo) (1)參照《抗菌藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》[8]評估治療效果,治愈: 臨床癥狀及體征消失,病原學(xué)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查正常;顯效: 臨床癥狀及體征基本消失,病原學(xué)與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)基本恢復(fù);有效: 病情有所減輕,但不明顯;無效: 癥狀未改善或病情惡化.治愈、顯效、有效例數(shù)計(jì)入總有效率;(2)血清炎癥指標(biāo): 采集患者治療前及治療3 d后、7 d后外周靜脈血5 mL,離心15 min分離上層血清低溫冰箱保存.采用半定量免疫色譜法檢測血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)水平,酶聯(lián)免疫法檢測血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR-4)水平,試劑盒均購自Alere Technologies AS;(3)血清T淋巴細(xì)胞亞群水平: 采集流式細(xì)胞儀(品牌: Sysmex Partec GmbH,型號: CyFlow?Counter)檢測、T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平,并計(jì)算CD4+/CD8+;(4)采用急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ[9](acute physiology and chronic health evaluationⅡ,APACHEⅡ)評分評估治療前及治療3 d后、7 d后病情嚴(yán)重程度,評分越高表示病情越嚴(yán)重;以器官功能衰竭[10](sequential organ failure assessment,SOFA)評分評估患者治療前及治療3 d后、7 d后預(yù)后,評分越高則預(yù)后效果越差;(5)康復(fù)情況及治療費(fèi)用: 記錄患者發(fā)熱消退時(shí)間、ICU治療時(shí)間、住院時(shí)間、藥品費(fèi)用、其他資源費(fèi)及治療期間;(6)不良反應(yīng): 包括、惡心/嘔吐、腹瀉、頭痛、皮疹、靜脈炎;(7)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果: 治療前后進(jìn)行藥敏試驗(yàn)檢測致病菌分布情況.

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),以(n,%)表示;計(jì)量資料采用重復(fù)測量方差分析,以F檢驗(yàn),進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn),以(mean±SD)表示.P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.

2 結(jié)果

2.1 治療效果 研究組治療總有效率93.48%顯著高于對照組78.26%(P＜0.05).見表2.

表2 治療效果[n(%)]

2.2 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平 重復(fù)測量方差分析: 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平低于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平呈逐漸降低趨勢(P＜0.05).見表3、圖1.

圖1 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平變化折線圖.A: 兩組治療前后血清PCT水平變化折線圖;B: 兩組治療前后血清TLR-4水平變化折線圖;C: 兩組治療前后血清TNF-α水平變化折線圖;D: 兩組治療前后血清CRP水平變化折線圖.PCT: 降鈣素原;TLR-4: Toll樣受體4;TNF-α: 腫瘤壞死因子-α;CRP: C反應(yīng)蛋白.

表3 血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平(mean±SD)

2.3 血清T淋巴細(xì)胞亞群水平 重復(fù)測量方差分析: 血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平呈逐漸升高趨勢(P＜0.05).見表4、圖2.

圖2 血清T淋巴細(xì)胞亞群水平變化折線圖.A: 兩組治療前后血清CD3+水平變化折線圖;B: 兩組治療前后血清CD4+水平變化折線圖;C: 兩組治療前后血清CD4+/CD8+水平變化折線圖.

表4 血清T淋巴細(xì)胞亞群水平(mean±SD)

2.4 APACHEⅡ評分、SOFA評分 重復(fù)測量方差分析: APACHEⅡ評分、SOFA評分組間-時(shí)間點(diǎn)交互作用比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);組間比較,研究組治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分低于對照組(P＜0.05);組內(nèi)比較,兩組治療前、治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分呈逐漸降低趨勢(P＜0.05).見表5、圖3.

圖3 APACHEⅡ評分、SOFA評分變化折線圖.A: 兩組治療前后APACHEⅡ評分變化折線圖;B: 兩組治療前后SOFA評分變化折線圖.APACHEⅡ: 急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ;SOFA: 器官功能衰竭.

表5 APACHEⅡ評分、SOFA評分(mean±SD,分)

2.5 康復(fù)情況及治療費(fèi)用 研究組發(fā)熱消退時(shí)間、ICU治療時(shí)間、住院時(shí)間短于對照組,藥品費(fèi)用、其他資源費(fèi)用少于對照組(P＜0.05).見表6.

2.6 不良反應(yīng) 研究組不良反應(yīng)發(fā)生率4.35%低于對照組17.39%(P＜0.05).見表7.

表7 不良反應(yīng)[n(%)]

2.7 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 研究組46例患者治療前分離出59株致病菌,治療7 d后分離出9株致病菌;對照組46例患者治療前分離出57株致病菌,治療7 d后分離出20株致病菌.兩組治療前、治療后致病菌分布情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;治療后兩組病菌分布均較治療前改善(P＜0.05).見表8.

表8 細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果[n(%)]

3 討論

腹腔感染是常見的感染性疾病,多因壞死型炎癥、消化道外傷、不潔外科手術(shù)所致,依據(jù)感染范圍分布可分為cIAI與非復(fù)雜性腹腔感染.cIAI病情較為嚴(yán)重,臨床治療難度較大,既往臨床常采用手術(shù)聯(lián)合抗生素治療,其中手術(shù)能快速清除積液,改善腹腔環(huán)境,聯(lián)合抗生素以發(fā)揮抗菌作用,提高臨床療效.但抗菌藥物使用過量或不當(dāng),極易出現(xiàn)耐藥性,對患者預(yù)后造成不利影響[11].因此,合理使用抗菌藥物,對治療cIAI及降低病死率均起著至關(guān)重要的作用.厄他培南屬于碳青霉烯類抗菌藥物,抗菌譜廣,尤其對產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的革蘭陰性菌具有較高的敏感性,被多個(gè)權(quán)威指南推薦用于重度感染一線治療藥物[12,13].為了探究厄他培南治療cIAI的臨床價(jià)值,本研究通過不同用藥方案對治療效果進(jìn)行對比觀察,并積極探討對血清PCT、TLR-4的影響.

本研究結(jié)果顯示,研究組治療總有效率顯著高于對照組(P＜0.05),發(fā)熱消退時(shí)間、ICU治療時(shí)間、住院時(shí)間短于對照組,藥品費(fèi)用、其他資源費(fèi)用少于對照組(P＜0.05),可見厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI能獲得更佳的治療效果,可有效縮短患者康復(fù)進(jìn)程,減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān).現(xiàn)階段關(guān)于厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦在cIAI治療中的研究較少,僅張璐瑩等[14]研究顯示,厄他培南治療cIAI的有效率為60.8%,高于哌拉西林/他唑巴坦的53.2%,而本研究結(jié)果治療有效率與既往研究存在差異,考慮原因可能在于: 本研究采用聯(lián)合用藥方案以及用藥劑量存在差異.

另外,本研究還顯示,研究組不良反應(yīng)發(fā)生率4.35%低于對照組17.39%(P＜0.05),說明厄他培南聯(lián)合甲硝唑這一方案具有更高的安全性.與對照組相比,研究組之所以能夠獲得更佳的治療效果與較少的不良反應(yīng),原因在于厄他培南對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性較好,合理使用耐藥率低,能夠有效清除體內(nèi)細(xì)菌,降低內(nèi)毒素和炎性因子水平[15].盡管如此,在用藥過程中,臨床醫(yī)生仍需密切關(guān)注不良反應(yīng)發(fā)生情況,并需加強(qiáng)管理措施,當(dāng)不良反應(yīng)發(fā)生后能夠及時(shí)對癥處理.

cIAI會(huì)引起全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致器官功能衰竭,使病死率增高,因此臨床常采用廣譜類抗生素進(jìn)行抗感染治療,以盡快清除細(xì)菌感染,改善患者治療結(jié)局[16].內(nèi)毒素是細(xì)菌致病啟動(dòng)因子,一旦接觸巨噬細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致TNF-α等炎性因子大量釋放,誘發(fā)全身炎性反應(yīng)[17].PCT是反映機(jī)體炎性程度的指標(biāo)蛋白,CRP是反應(yīng)細(xì)菌感染程度的反應(yīng)蛋白.TLR-4是一種跨膜蛋白,與腹腔感染嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[18].因此,TNF-α、PCT、CRP、TLR-4動(dòng)態(tài)變化不僅與機(jī)體炎性反應(yīng)程度相關(guān),且能反映患者預(yù)后.本研究顯示,研究組治療3 d、7 d后血清PCT、TLR-4、TNF-α、CRP水平低于對照組(P＜0.05),可見厄他培南聯(lián)合甲硝唑在清除內(nèi)毒素、降低炎性因子水平方面更具優(yōu)勢.機(jī)體感染會(huì)造成患者免疫功能發(fā)生變化,尤其是重癥感染患者CD4+T淋巴細(xì)胞和抗原細(xì)胞凋亡可導(dǎo)致抗體水平降低,從而引發(fā)免疫功能紊亂,加重器官功能損傷[19,20].本研究顯示,研究組治療3 d、7 d后血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組(P＜0.05),提示厄他培南聯(lián)合甲硝唑可有效改善機(jī)體免疫功能.這是因?yàn)槎蛩嗄峡咕V覆蓋革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及厭氧菌,具有抗菌譜廣、耐β-內(nèi)酰胺酶、殺菌能力強(qiáng)的特點(diǎn),能夠快速消除體內(nèi)細(xì)菌,從而促進(jìn)身體較快恢復(fù),使機(jī)體免疫功能得到較快改善,更有助于控制和減輕感染這也是本研究中研究組器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)更小、疾病進(jìn)展控制更好的重要因素.本研究還顯示,研究組治療3 d、7 d后APACHEⅡ評分、SOFA評分低于對照組(P＜0.05),可見相較于哌拉西林/他唑巴坦,采用厄他培南聯(lián)合甲硝唑在抑制cIAI病情進(jìn)展,改善患者預(yù)后方面更具優(yōu)勢.此外,細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果顯示,治療后兩組致病菌分布情況均較治療前明顯改善,且研究組有四種致病菌未檢測出,而對照組有兩種致病菌未檢測出,提示厄他培南聯(lián)合甲硝唑抗菌能力更強(qiáng),但兩組間無顯著差異,可能以樣本量有關(guān).

4 結(jié)論

綜上所述,厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI療效更顯著,可有效控制病情,減輕炎性反應(yīng),改善患者免疫功能,有助于促進(jìn)病情恢復(fù),降低器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高治療安全性.但目前臨床關(guān)于此類研究較少,選取樣本量有限,治療結(jié)果會(huì)出現(xiàn)偏倚,隨著治療方案的推廣,后續(xù)有待選取大樣本量做進(jìn)一步分析.

文章亮點(diǎn)

實(shí)驗(yàn)背景

復(fù)雜性腹腔感染(complicated intra-abdominal infections,cIAI)病情較為嚴(yán)重,臨床治療難度較大,既往臨床常采用手術(shù)聯(lián)合抗生素治療,其中手術(shù)能快速清除積液,改善腹腔環(huán)境,聯(lián)合抗生素以發(fā)揮抗菌作用,提高臨床療效.但抗菌藥物使用過量或不當(dāng),極易出現(xiàn)耐藥性,對患者預(yù)后造成不利影響.因此,合理使用抗菌藥物,對治療cIAI及降低病死率均起著至關(guān)重要的作用.

實(shí)驗(yàn)動(dòng)機(jī)

厄他培南與哌拉西林/他唑巴坦均為β-內(nèi)酰胺酶廣譜類抗生素,對cIAI術(shù)后感染可起到較好的抑制效果.本研究選取我院92例cIAI患者,旨在進(jìn)一步分析厄他培南聯(lián)合甲硝唑的臨床價(jià)值,以期為cIAI的臨床治療提供理論依據(jù).

實(shí)驗(yàn)?zāi)繕?biāo)

本研究為了探究厄他培南治療cIAI的臨床價(jià)值,通過不同用藥方案對治療效果進(jìn)行對比觀察,并積極探討對血清降鈣素原(procalcitonin,PCT)、Toll樣受體4(toll-like receptor 4,TLR-4)的影響.

實(shí)驗(yàn)方法

選取2021-06/2023-01我院92例cIAI患者,隨機(jī)分為對照組和研究組,兩組入院后均予以一系列對癥支持治療,于此基礎(chǔ)上,對照組采用哌拉西林/他唑巴坦聯(lián)合甲硝唑治療,研究組采用厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療.比較兩組治療效果、康復(fù)情況、治療費(fèi)用、治療前后血清炎癥指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群、APACHEⅡ評分、SOFA評分、不良反應(yīng)、細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果的差異.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果

厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI效果顯著,可減輕炎癥反應(yīng),改善免疫功能,控制患者病情進(jìn)展,降低器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高治療安全性.應(yīng)用厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI從臨床和實(shí)驗(yàn)證明是有效的,而且通過治療療效、血清[PCT、TLR-4、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)]水平、治療費(fèi)用、T淋巴細(xì)胞亞群、APACHEⅡ評分、SOFA評分、不良反應(yīng)探討了作用機(jī)制,設(shè)計(jì)合理,數(shù)據(jù)詳實(shí).

實(shí)驗(yàn)結(jié)論

厄他培南聯(lián)合甲硝唑治療cIAI效果顯著,可減輕炎癥反應(yīng),改善免疫功能,控制患者病情進(jìn)展,降低器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)能減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),提高治療安全性.

展望前景

厄他培南聯(lián)合甲硝唑在復(fù)雜性腹腔感染治療中療效顯著.通過綜合分析血清炎癥指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞亞群、康復(fù)情況及治療費(fèi)用,我們認(rèn)為該治療方案可有效縮短康復(fù)時(shí)間、降低治療成本,設(shè)計(jì)合理,數(shù)據(jù)詳實(shí),具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值.對臨床具有指導(dǎo)意義,對復(fù)雜性腹腔感染治療的研究具有借鑒意義.