張雅楠,崔曼莉,張靈敏,路 寧,權(quán) 昕,殷 坤,李安娜,張明鑫

張雅楠,權(quán)昕,殷坤,李安娜,西安醫(yī)學(xué)院 陜西省西安市 710000

張雅楠,崔曼莉,張靈敏,路寧,張明鑫,西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 陜西省西安市 710077

0 引言

腸道菌群是一個復(fù)雜的、動態(tài)的、空間異質(zhì)性的生態(tài)系統(tǒng)[1].腸道菌群與宿主共生,在動態(tài)平衡的狀態(tài)下維持機體正常生理過程[2].但當(dāng)腸道菌群發(fā)生紊亂時,可能會影響腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[3].本文綜述了腸道菌群與胃癌之間的關(guān)系(圖1),一方面,腸道菌群促進(jìn)腫瘤的發(fā)生,如幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)分泌的毒力因子CagA可通過CEACAM和HopQ結(jié)合的T4SS注入黏膜細(xì)胞,促進(jìn)細(xì)胞增殖,提高腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化率.此外,從具核梭桿菌中提取的Fap2可通過與Gal-GalNac結(jié)合介導(dǎo)腫瘤進(jìn)展,而具核梭桿菌的OMVs也可刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生TNF并觸發(fā)白介素-8信號.FadA是具核梭桿菌的另一種致病因子,可與上皮細(xì)胞上的E-鈣粘蛋白相互作用,通過β-連環(huán)蛋白信號激活NF-κB通路,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生.另一方面,腸道菌群也可抑制腫瘤的發(fā)生,如細(xì)菌代謝產(chǎn)物可增加產(chǎn)生IFN-γ的CD8+T細(xì)胞,增強免疫檢查點抑制劑在小鼠模型中的治療效果.而來自腸道細(xì)菌的短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFA)也可刺激杯狀細(xì)胞形成黏液,抑制NF-κB通路活化,促進(jìn)B細(xì)胞分泌sIgA,從而增強免疫反應(yīng)能力.此外,本文探討了腸道菌群如何影響放化療和免疫治療的療效,以及如何通過益生菌、糞便移植等參與胃癌的治療.希望能為這方面的研究者提供新的參考和思路.

圖1 腸道菌群調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生和腫瘤抑制的機制.IL-8:白介素-8;SCFA: 短鏈脂肪酸.

1 腸道菌群與胃癌的概述

1.1 腸道菌群 腸道菌群是一種居住在人類腸道內(nèi)的微生物群落[4].人類腸道菌群的破壞是胃部疾病的誘發(fā)因素之一[5].大量的臨床前研究揭示了腸道菌群在胃癌發(fā)生和發(fā)展中的作用[6].研究表明腸道菌群失調(diào)可以產(chǎn)生致癌效應(yīng)菌,通過分泌毒素?fù)p傷腸道細(xì)胞,誘發(fā)胃腸道癌癥.相反,健康的腸道微生物群可以抑制條件致病菌的生長,形成胃黏膜防御屏障[7](表1).因此,研究不同狀態(tài)下腸道菌群的組成具有重要意義[8].

表1 不同種類腸道菌群在胃癌中的應(yīng)用和(或)機制

1.2 胃癌 胃癌是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要癌癥之一,是一種常見的惡性腫瘤[9].胃癌是由多種因素共同作用的,其中包括腸道菌群的失調(diào)性改變.由于H.pylori在胃癌發(fā)生中的作用已被廣泛研究,所以本文主要討論其他菌群失調(diào)對胃癌發(fā)生的影響[10].據(jù)了解,早期胃癌患者的癥狀不明顯,胃癌定期篩查率低,所以大多數(shù)患者在診療時已經(jīng)處于進(jìn)展期或晚期.所以腸道菌群與胃癌之間的關(guān)系研究是十分必要的.

2 腸道菌群促進(jìn)胃癌的發(fā)展

近年來,隨著新一代基因組測序等技術(shù)的廣泛應(yīng)用以及腸道菌群的深入研究,初步證實了人類胃腸道中復(fù)雜的微生物在代謝、炎癥和癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用[11,12],其中主要包括腸道菌群,它可能通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激、遺傳毒性、宿主免疫應(yīng)答紊亂和慢性炎癥等機制促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[8],還可能通過激活致癌途徑、破壞宿主DNA、誘發(fā)炎癥來加速腫瘤的進(jìn)展[13-18].

2.1 腸道菌群參與胃腸道穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié) 腸道菌群在調(diào)節(jié)胃腸道穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著重要作用[19].目前普遍認(rèn)為,H.pylori感染、或長期服用可能影響腸道菌群的藥物,例如抗生素、質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、益生菌等,均可影響腸道菌群的變化[20].而腸道菌群的改變,又可對其代謝產(chǎn)物、腸粘膜屏障等產(chǎn)生影響,從而打破胃腸道穩(wěn)態(tài),引起胃黏膜由健康到癌癥的轉(zhuǎn)變.因此,研究不同胃黏膜狀態(tài)下腸道菌群的變化對探究其可能的作用機制及指導(dǎo)未來的治療具有重要意義.

2.2 腸道菌群及其衍生物促進(jìn)胃癌 近年來,隨著高通量測序技術(shù)以及代謝組學(xué)等發(fā)展,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物,如SCFAs、次級膽汁酸、乳酸和色氨酸衍生物,可能對腫瘤的形成和進(jìn)展具有廣泛的影響[21-23],例如,消化道內(nèi)的梭狀芽胞桿菌可以分解脂肪生成次級膽汁酸而致癌[20].腸道菌群及其代謝產(chǎn)物還參與了胃癌的發(fā)生.例如,研究發(fā)現(xiàn)半乳糖和氨基酸等代謝產(chǎn)物在胃癌患者中富集[8].胃癌中的乳酸桿菌可以增加外源性乳酸,誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生,為腫瘤細(xì)胞提供能量,并且促進(jìn)上皮-間質(zhì)的轉(zhuǎn)化,從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移[24].因此,研究腸道菌群及其衍生物在促進(jìn)胃癌機制方面具有重要意義.

2.3 腸道菌群通過介導(dǎo)炎癥促進(jìn)胃癌 腸道菌群可以通過誘導(dǎo)炎癥或免疫抑制途徑來間接發(fā)揮促腫瘤作用[25],例如破壞抗炎和促炎信號通路等平衡[26].腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致腸道微生態(tài)發(fā)生改變,并且激活胃腸道黏膜中的炎癥因子,例如激活氧化應(yīng)激、釋放一氧化氮、產(chǎn)生和分泌促炎細(xì)胞因子和環(huán)氧化酶2,來參與胃癌的進(jìn)展[6].此外,特定細(xì)菌的富集也可能通過改變代謝模式,例如增加核苷酸代謝和含氮化合物[27,28],來促進(jìn)胃癌的發(fā)生和發(fā)展.Kwon等[29]利用野生型無菌小鼠模型,發(fā)現(xiàn)腸微生物組的移植,是通過增加F4/80、Ki67和CD44v9/GSⅡ凝集素的表達(dá)來誘導(dǎo)胃癌發(fā)生.此外,胃癌患者糞便脫硫弧菌屬可產(chǎn)生H2S,有利于促癌炎癥因子的釋放[30].因此,腸道菌群通過介導(dǎo)炎癥在促腫瘤方面發(fā)揮著重要作用.

3 腸道菌群在胃癌治療中的作用

前述研究表明[11-19],腸道菌群通過不同機制在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用.并且隨著研究的不斷深入,人們發(fā)現(xiàn)腸道菌群在胃癌預(yù)防和治療中也具有潛在的臨床價值.

3.1 腸道菌群的抗腫瘤作用 目前,學(xué)者們主要通過益生菌、糞便移植、合理應(yīng)用抗生素等干預(yù),調(diào)節(jié)腸道菌群的組成,從而提高抗腫瘤治療的療效[31].益生菌作為重要的生物制劑,在臨床治療中具有抗腫瘤作用,但其具體機制尚不清楚[32].大量研究表明[33],包括乳酸菌在內(nèi)的益生菌不僅可以增強胃腸道健康,而且可以預(yù)防癌癥的發(fā)生.此外,益生菌在輔助胃癌的治療中也發(fā)揮著重要作用.在接受胃切除術(shù)的胃癌患者中,益生菌能夠明顯改善患者的預(yù)后,包括降低術(shù)后發(fā)生炎癥的風(fēng)險、恢復(fù)腸道微生物穩(wěn)態(tài)等[34].而接受其他形式抗癌的患者,應(yīng)用益生菌可能會減少不良反應(yīng)的發(fā)生[35].糞便移植則通過改變受體腸道菌群的組成,提高腫瘤免疫治療的療效,從而減輕腫瘤治療的副作用[36].例如,已有研究證實,接受菌群移植可逆轉(zhuǎn)部分患者對PD-1療法無響應(yīng)的情況[37].所以,亟需深入探究腸道菌群如何通過益生菌、糞便移植等干預(yù)來發(fā)揮抗腫瘤作用.

3.2 腸道菌群提高放療及化療療效 不同腸道菌群與放化療藥物之間的促進(jìn)作用及可能的機制對癌癥患者的影響(表2).腸道菌群的代謝產(chǎn)物,例如SCFA、丙酸鹽、犬尿喹啉酸和吲哚-3-甲醛可保護(hù)胃癌患者免受放療的副作用,從而提高患者的生存率[41].用萬古霉素處理小鼠腸道中的產(chǎn)SCFA細(xì)菌,可以增強放療的抗腫瘤療效[42].此外,放射治療可引起腸道菌群的數(shù)量和豐度發(fā)生改變,通過激活免疫細(xì)胞CD8+T細(xì)胞,增強放療療效.同時會使小鼠腸道菌群中擬桿菌門豐度增加,艱難梭菌豐度下降.腸道中的益生菌鼠李糖乳桿菌可將腸干細(xì)胞遷移至基底部,從而保護(hù)腸道免受輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷.

表2 不同的腸道菌群和放化療藥物之間的促進(jìn)作用及可能機制

3.3 腸道菌群影響免疫治療療效 腸道菌群不僅能夠通過免疫機制來預(yù)防和抑制癌癥[43],而且能夠影響腫瘤免疫治療的療效,包括免疫檢查點抑制劑、過繼性細(xì)胞治療等[44].免疫治療在胃癌中的潛在應(yīng)用引起了廣泛關(guān)注,它通過誘導(dǎo)、增強或抑制免疫反應(yīng)來治療疾病[45].一些研究證實,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能通過分泌細(xì)胞因子和增強T細(xì)胞浸潤[46,47],對胃癌免疫治療產(chǎn)生廣泛的影響.此外,研究人員利用糞便樣本測序的方法,區(qū)分了對免疫檢查點抑制劑有反應(yīng)者和無反應(yīng)者的群體,并闡明了特定的微生物[48]可能與腫瘤[49-51]的免疫增強和免疫細(xì)胞浸潤有關(guān).總之,腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能影響胃癌的免疫治療療效.

4 總結(jié)與展望

近年來,研究表明胃癌在很大程度上歸因于腸道菌群的失調(diào)或紊亂.腸道菌群不僅可以拮抗體內(nèi)某些原癌基因的激活,降解或清除某些致癌因子,而且還能激發(fā)體內(nèi)的某些抗腫瘤的菌群或因子.本文綜述了腸道菌群與胃癌之間的關(guān)系,闡明了腸道菌群促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展的機制,討論了腸道菌群可能通過益生菌、糞便移植、放化療和免疫治療等方法治療胃癌的作用.

腸道菌群對人類疾病和健康的影響受到了廣泛的關(guān)注,今后仍有很大的研究潛力.因此,我們要關(guān)注腸道菌群與胃癌之間的相關(guān)性,探究腸道菌群促進(jìn)胃癌的發(fā)病機制以及在胃癌治療中的作用,闡明腸道菌群可作為抗腫瘤治療的策略,努力探尋新的治療靶點,促進(jìn)腸道菌群在精準(zhǔn)醫(yī)療中的轉(zhuǎn)化.旨在為今后胃癌的臨床治療奠定理論基礎(chǔ).