李加葵 田劭丹 呂麗媛 侯 麗 羅 美 陳信義

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,北京 100029;2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院血液腫瘤科,北京 100700)

目前對(duì)于惡性腫瘤,特別是晚期惡性腫瘤的治療,在力爭(zhēng)控制疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存期的過程中,尤需關(guān)注降低治療中所致不良反應(yīng)發(fā)生?；熕轮車窠?jīng)病變(chemotherapy induced peripheral neurotoxicity,CIPN)是化療藥物常見不良反應(yīng)之一,其總發(fā)生率大于60%[1],可能導(dǎo)致化療減劑量甚至被迫中斷而影響治療計(jì)劃實(shí)施及臨床療效。因此,防治化療致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生尤為重要?？蓪?dǎo)致CIPN的常用化療藥物主要包括鉑類、微管蛋白抑制劑、沙利度胺、硼替佐米等[2]。目前CIPN的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明,雖已陸續(xù)開展大量藥物臨床研究如離子通道調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)保護(hù)劑、神經(jīng)遞質(zhì)受體抑制劑、抗氧化劑等,但均未取得理想療效。美國(guó)腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)頒布的最新指南也僅推薦度洛西汀治療CIPN所引發(fā)的神經(jīng)痛,并且無任何治療手段被建議用于預(yù)防其發(fā)生[1]。中醫(yī)藥研究領(lǐng)域同樣關(guān)注CIPN的防治,多項(xiàng)研究證實(shí)中藥口服、中藥外洗、針灸治療、中藥注射劑等治療措施均可不同程度降低CIPN的發(fā)生和程度。

網(wǎng)狀Meta分析是將具有相同研究目的的多種干預(yù)措施進(jìn)行直接或間接量化比較,以分析比較不同干預(yù)方法之間的相對(duì)有效性,并參照某一結(jié)局指標(biāo)對(duì)療效的優(yōu)劣進(jìn)行排序,從而為臨床選擇提供證據(jù)支撐。本研究采用網(wǎng)狀Meta分析方法,選取以“評(píng)價(jià)不同中醫(yī)方法防治化療所致周圍神經(jīng)毒性效果”為主要結(jié)局指標(biāo)的規(guī)范化臨床研究文獻(xiàn),進(jìn)行深入客觀分析,為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、EMbase、Cochrane Library、Web of Science中以評(píng)價(jià)不同中醫(yī)療法防治化療藥物致周圍神經(jīng)毒性為主要研究指標(biāo)的隨機(jī)對(duì)照臨床研究,檢索時(shí)限均從建庫至2021年12月。檢索采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式。中文檢索詞包括“化療”“化療所致外周神經(jīng)病”“化療所致周圍神經(jīng)毒”“周圍神經(jīng)毒”“化療神經(jīng)毒性”“中醫(yī)藥”等,英文檢索詞包括chemotherapy、chemotherapy induced peripheral neuropathy、peripheral neurotoxicity、peripheral neuropathy、traditional Chinese medicine等。

1.2 文獻(xiàn)選擇

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究類型:隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。②研究對(duì)象:經(jīng)病理學(xué)診斷為惡性腫瘤的患者,并在接受化療前無神經(jīng)系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌疾病引起的周圍神經(jīng)損傷。③干預(yù)措施:試驗(yàn)組為化療同時(shí)給予中醫(yī)療法,對(duì)照組為單純化療或化療同時(shí)給予安慰劑,患者所用化療方案均含有易致周圍神經(jīng)毒性藥物,藥物劑量、干預(yù)時(shí)間無嚴(yán)格限制。試驗(yàn)組與對(duì)照組采用相同化療方案。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT;②非中文或英文的文獻(xiàn)或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);③試驗(yàn)組措施非中醫(yī)療法,對(duì)照組措施非空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照的文獻(xiàn);④結(jié)局指標(biāo)無周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率的文獻(xiàn);⑤無法獲取全文或數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn);⑥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、評(píng)論或系統(tǒng)評(píng)價(jià)類文獻(xiàn)。

1.2.3 資料提取 由2位研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)分別閱讀題目和摘要對(duì)所獲文獻(xiàn)進(jìn)行初篩,進(jìn)一步查找并閱讀全文進(jìn)行復(fù)篩,如有不同意見,通過第三方研究者協(xié)助解決。2位研究者對(duì)納入的研究進(jìn)行獨(dú)立數(shù)據(jù)提取,包括作者、發(fā)表年限、腫瘤類型、化療方案、干預(yù)措施、樣本量、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)等,由第三方研究者核對(duì)數(shù)據(jù)的一致性。

1.2.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 使用 Cochrane Handbook(5.1.0版)RCT偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)范圍包括:隨機(jī)序列生成、分配隱藏、對(duì)患者和(或)試驗(yàn)人員實(shí)施盲法、對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚7個(gè)方面。針對(duì)以上7個(gè)方面,對(duì)納入研究做出“低風(fēng)險(xiǎn)”“高風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”的判斷,采用Review Manager 5.3軟件繪制偏倚風(fēng)險(xiǎn)報(bào)告。如對(duì)評(píng)估結(jié)果有不同意見,則由第三方研究者參與商議討論并做出最后決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)已收集到的數(shù)據(jù)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,完成相關(guān)證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖的繪制。納入文獻(xiàn)所選用的結(jié)局指標(biāo)為計(jì)數(shù)資料,預(yù)防周圍神經(jīng)毒性發(fā)生有效率為效應(yīng)指標(biāo), 采用OR為效應(yīng)統(tǒng)計(jì)指標(biāo),并計(jì)算其 95%置信區(qū)間(95%CI),其中置信區(qū)間在1的兩側(cè)提示(P<0.05)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)累計(jì)排序概率圖下面積(SUCRA) 值的大小,對(duì)各中醫(yī)療法防治化療所致周圍神經(jīng)毒性效果進(jìn)行排序,從而得出最佳干預(yù)措施。運(yùn)用STATA15.0軟件繪制比較-校正漏斗圖,判斷是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得792篇文獻(xiàn),將納入研究的題錄導(dǎo)入EndNote軟件,初篩剔除重復(fù)文獻(xiàn)156篇,排除綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)201篇,剩余435篇文獻(xiàn)根據(jù)納入、排標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選,閱讀摘要后排除文獻(xiàn)359篇,剩余76篇文獻(xiàn)按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)篩選,最終納入符合要求的RCT 31篇,均為中文文獻(xiàn)。

2.2 納入研究基本特征 所納入的研究共31項(xiàng)[4-34],均為RCT。文獻(xiàn)發(fā)表年限在2009年至2019年,均為發(fā)表在國(guó)內(nèi)期刊上的中文文獻(xiàn)。所納入研究共涉及3種不同的中醫(yī)療法,中藥注射劑、中藥口服、中藥外用治療。結(jié)局指標(biāo)為周圍神經(jīng)毒性的總發(fā)生率,次要指標(biāo)為嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。對(duì)于結(jié)局指標(biāo)判定標(biāo)準(zhǔn),有23篇文獻(xiàn)采用Lévi＇s專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),4篇采用NCI-CTC評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn), 4篇采用WHO評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)?；煼桨妇鶠楹袏W沙利鉑的化療方案。試驗(yàn)組與對(duì)照組在治療前的年齡、性別、腫瘤類型等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入的31個(gè)研究中,有13個(gè)研究使用隨機(jī)數(shù)字表法的分配方法,其余研究?jī)H提及“隨機(jī)”或未描述具體的隨機(jī)方法。6個(gè)研究報(bào)告了脫落情況。所有研究均未提及分配隱藏方案和報(bào)告盲法。見圖1。

圖1 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡(luò) 各項(xiàng)研究均報(bào)告了周圍神經(jīng)毒性發(fā)生病例,圖中連線代表有直接比較的干預(yù)措施,連線粗細(xì)代表研究數(shù)量,其中點(diǎn)與點(diǎn)間有連線,表示兩種干預(yù)措施間有直接比較證據(jù),無連線表示無直接比較證據(jù)。圓點(diǎn)大小代表使用該干預(yù)措施的樣本量。點(diǎn)越大表明涉及的研究病例數(shù)越多。圖3示本研究包括3種中醫(yī)藥干預(yù)措施,可形成6個(gè)不同的兩兩比較。納入的31項(xiàng)研究共存在3個(gè)直接比較,剩余3個(gè)比較無直接研究證據(jù),其療效比較結(jié)果將由間接比較產(chǎn)生。直接比較為各項(xiàng)中醫(yī)藥療法與單純化療或加安慰劑相比,間接比較為3種中醫(yī)療法間的比較結(jié)果。圖4顯示不同直接比較對(duì)網(wǎng)狀分析結(jié)果的影響。由圖可知,各直接比較對(duì)結(jié)果的影響度一致。見圖2、圖3。

圖2 網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖

圖3 網(wǎng)絡(luò)貢獻(xiàn)圖

圖4 預(yù)防周圍神經(jīng)毒性發(fā)生有效率累積概率

2.4.2 周圍神經(jīng)毒性總發(fā)生率 對(duì)所納入的31項(xiàng)研究進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析,結(jié)果顯示,與單純化療或加安慰劑相比,中藥注射劑、中藥口服、中藥外用均可有效降低經(jīng)奧沙利鉑化療后所致周圍神經(jīng)毒性的總發(fā)生率,其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義:中藥注射劑VS單純化療OR=5.05,95%CI(3.47,7.33),中藥口服VS單純化療OR=3.52,95%CI(2.41,5.15),中藥外用VS單純化療OR=2.68,95%CI(1.96,3.68)。中藥注射劑與中藥口服療法、中藥口服與中藥外用療法間效果比較差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在干預(yù)效果排序方面,各干預(yù)方法的SUCRA值越大,表明該方法在預(yù)防化療所致周圍的神經(jīng)毒性發(fā)生率的效果越好。中藥注射劑、中藥口服、中藥外用的SUCRA值分別為94.9、62.1、43。3種中醫(yī)治療依照SUCRA值由高到低排序?yàn)橹兴幾⑸鋭?、中藥口服、中藥外?即在預(yù)防化療后所致周圍神經(jīng)毒性的效果上,中藥注射劑可能優(yōu)于中藥口服及中藥外用。見表2、圖4。

表2 不同療法預(yù)防周圍神經(jīng)毒性發(fā)生的有效性分析結(jié)果

2.4.3 嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率 中藥口服VS單純化療OR=3.99,95%CI(1.94,8.23),中藥外用VS單純化療OR=2.75,95%CI(1.46,5.18)。表示在單純化療基礎(chǔ)上,加用中藥口服與中藥外治療法均可降低嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率。其中,中藥口服與中藥外用相較單純化療均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,中藥口服與中藥外用之間的效果比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中藥注射劑VS單純化療OR=1.50,95%CI(0.23,9.59),說明中藥注射劑在預(yù)防嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生中較單純化療無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三者SUCRA值由高到低排序?yàn)橹兴幙诜?、中藥外用、中藥注射?故推測(cè)3種療法中口服中藥在預(yù)防嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生方面可能效果最佳。見表2、圖5。

2.5 同質(zhì)性、相似性、一致性 本研究網(wǎng)絡(luò)證據(jù)圖無閉合環(huán),所以無需進(jìn)行不一致性檢驗(yàn),可采用一致性模型分析。納入的31篇文獻(xiàn)中對(duì)照組均為單純化療或加安慰劑對(duì)照,試驗(yàn)組均為化療聯(lián)合某種中醫(yī)療法,并且受試對(duì)象均為進(jìn)行化療的惡性腫瘤患者且基線資料可比,因此滿足了臨床相似性及方法學(xué)相似性。

2.6 發(fā)表偏倚檢測(cè) 選擇預(yù)防周圍神經(jīng)毒性總有效率為代表繪制漏斗圖,不同顏色的點(diǎn)分別代表不同干預(yù)措施的直接比較,各散點(diǎn)分布在漏斗圖范圍內(nèi),且關(guān)于零位線基本對(duì)稱,表示研究存在小樣本效應(yīng)或發(fā)表偏倚的可能性較小。見圖6。

圖6 比較-校正漏斗圖

3 討論

3.1 文獻(xiàn)研究 本研究文獻(xiàn)篩選后發(fā)現(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均為針對(duì)含奧沙利鉑化療方案的研究。奧沙利鉑作為第三代鉑類化療藥物,在臨床上廣泛用于消化系統(tǒng)惡性腫瘤的治療,但其所導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性在臨床中發(fā)生率極高。目前研究顯示奧沙利鉑引起周圍神經(jīng)毒性發(fā)生發(fā)展的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,尚未完全明確,其發(fā)生率及嚴(yán)重程度與劑量強(qiáng)度、累積劑量、治療進(jìn)度、給藥持續(xù)時(shí)間等有關(guān)。隨化療周期逐漸延長(zhǎng),奧沙利鉑劑量逐漸累積,就可能會(huì)發(fā)生慢性神經(jīng)毒性,其常發(fā)生于化療用藥的第6～8周期。主要癥狀表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)及神經(jīng)功能紊亂,持續(xù)性手足疼痛。早期出現(xiàn)四肢觸覺不靈敏,疼痛感、寒熱感不明顯等癥狀。當(dāng)前臨床處理多為經(jīng)驗(yàn)性用藥,但有報(bào)道稱經(jīng)研究證明不支持其有效性,或使用中會(huì)影響化療療效,增加患者不良反應(yīng)。

本文共納入31項(xiàng)研究,其中中藥注射劑干預(yù)研究9項(xiàng),中藥外用研究10項(xiàng),中藥口服干預(yù)研究12項(xiàng)。中藥注射劑包括參附注射液、參麥注射液和黃芪注射液。所納入研究的中醫(yī)外治方式為中藥外洗或中藥熏蒸。中藥口服方面,試驗(yàn)組所使用的方劑與中醫(yī)辨證論治治則相符合,代表方劑依次為黃芪桂枝五物湯(和營(yíng)行痹)、當(dāng)歸四逆湯(溫經(jīng)散寒養(yǎng)血通脈)和補(bǔ)陽還五湯(益氣和血),且已有現(xiàn)代研究證實(shí)三者均可有效防治化療所致周圍神經(jīng)毒性。黃芪桂枝五物湯可以增加局部循環(huán)血液灌流,促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立,還具有抑制血小板聚集,提高外周組織的抗缺氧能力的作用,從而加快神經(jīng)修復(fù)及傳導(dǎo)[35]。當(dāng)歸四逆湯可以降低化療所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率,改善化療患者的生活質(zhì)量[36]。補(bǔ)陽還五湯可以改善局部微循環(huán),保護(hù)神經(jīng)元和促進(jìn)神經(jīng)再生[37]。

3.2 臨床應(yīng)用 目前臨床上運(yùn)用中醫(yī)藥治療CIPN仍以口服中藥與中藥外用為主,結(jié)合網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果,中藥口服或外用均能取得明顯療效,且代表方劑的選用證實(shí)氣虛血瘀寒凝與CIPN的發(fā)病密切相關(guān),故在臨床治療中把握病機(jī),采取積極措施,可有效降低CIPN發(fā)生。本項(xiàng)網(wǎng)狀Meta分析研究彌補(bǔ)了臨床研究中缺乏不同中醫(yī)治法對(duì)防治化療所致周圍神經(jīng)毒性效用的比較分析,結(jié)果顯示采用不同中醫(yī)藥療法對(duì)降低化療所致周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生均有一定效果。在嚴(yán)重周圍神經(jīng)毒性的防治方面,可優(yōu)先選用中藥口服或中藥外用進(jìn)行預(yù)防干預(yù)。本研究共涉及3種中藥注射劑,在臨床試驗(yàn)及本項(xiàng)分析研究中取得較好療效評(píng)價(jià),為中醫(yī)藥治療CIPN提供證據(jù)支持。但中藥注射劑的使用常未遵循“辨證論治”的原則,基于研究的局限性,不同療效排序并不能完全表示其優(yōu)劣,因此仍需慎重看待研究結(jié)果。

3.3 不足與展望 文獻(xiàn)篩選入選比顯示,總文獻(xiàn)量較多但高質(zhì)量的RCT偏少且樣本量有限,故不排除可能存在發(fā)表偏倚,導(dǎo)致納入研究的文獻(xiàn)數(shù)量相對(duì)有限,一定程度限制了證據(jù)的推薦與應(yīng)用,故研究結(jié)論中顯示中藥注射劑的療效水平有待進(jìn)一步研究證實(shí)。不同中醫(yī)治法療效比較多為基于不同試驗(yàn)結(jié)果的間接比較,可能影響分析結(jié)果的精確性。已發(fā)表臨床研究大部分都是鉑類藥物所致周圍神經(jīng)毒性,對(duì)于長(zhǎng)春堿類、紫杉醇類等藥物所致周圍神經(jīng)毒性研究較少。未來臨床研究方向可拓展大樣本標(biāo)準(zhǔn)RCT,并對(duì)不同種類易致周圍神經(jīng)毒性化療藥物進(jìn)行分層中醫(yī)藥干預(yù)臨床觀察,為中醫(yī)藥防治CIPN提供可靠循證依據(jù)。