黃明儒 黃鈥清 馮林香 向 琴 張一鳴 王 靜 洪 敏 劉亞茹 江 久

慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease ，COPD）是一種肺部炎癥狀態(tài)，以慢性支氣管炎、小氣道阻塞、炎癥、纖維化和肺泡的肺氣腫破壞為特征，其全球發(fā)病率、致殘率和死亡率日益上升[1，2]。西醫(yī)對此病主要以氧療、抗菌、舒張支氣管、機械通氣等措施進行治療[3]。然而，抗菌藥物的使用易增加諸如腹瀉、耐藥等不良反應(yīng)[4]；支氣管舒張劑雖可以緩解膈肌疲勞，但長期使用具有一定依賴性[5]；機械通氣易發(fā)生呼吸機相關(guān)性肺炎[6]。近年來，中醫(yī)藥在提升COPD 患者肺功能，改善營養(yǎng)狀況及運動耐力，提高生存質(zhì)量等方面療效確切，具有簡便、安全、不良反應(yīng)少等特點[7，8]。

“培土生金”理論源于中醫(yī)“五行學(xué)說”，其中“土”指的是脾胃，“金”指的是肺。從五行之生化來看，土為金之母，子病犯母，肺病及脾，故可使脾臟功能減退，出現(xiàn)運化不及或者四肢、肌肉失于濡養(yǎng)等癥狀。筆者臨床觀察亦發(fā)現(xiàn)，COPD病程遷延日久，機體免疫力下降，就會出現(xiàn)體重下降、食欲減退、外周肌肉萎縮和功能障礙等癥狀。由此可知，在COPD 的發(fā)生、發(fā)展過程中，肺與脾二臟密切相關(guān)，故臨床中亦可通過補益脾臟來達到補益肺臟之目的，正如《難經(jīng)·六十九難》所言“虛則補其母”。目前以“培土生金”理論為基礎(chǔ)治療COPD 的研究尚較少。筆者基于“培土生金”理論，結(jié)合COPD 久病易虛易瘀的病理特點，探究加味六君子湯對肺脾氣虛型COPD 患者的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2020年1月—2022年1月景德鎮(zhèn)市中醫(yī)醫(yī)院收治的90例肺脾氣虛型COPD患者，隨機分為對照組和觀察組各45 例。其中，對照組男性33 例，女性12 例；年齡（67.74±3.48）歲；病程（8.25±1.32)年；肺功能分級：Ⅱ級29 人，Ⅲ級16 人。觀察組男性34 例，女性11 例；年齡（66.72±3.51）歲；病程（8.31±1.28)年；肺功能分級：Ⅱ級31 人，Ⅲ級14 人。兩組患者在性別、年齡、病程和分級等一般資料上比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。本研究經(jīng)景德鎮(zhèn)市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行（倫理號：JDZ20200012024）。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》[9]。吸入支氣管擴張劑后FEV1/FVC＜0.7 可確定存在持續(xù)氣流受限。若慢性支氣管炎和肺氣腫患者FEV1/FVC＜0.7也能診斷為COPD。

1.3 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011 版）》[10]中穩(wěn)定期肺脾氣虛證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：①咳嗽，喘息，氣短，動則加重；②神疲、乏力或自汗；③惡風(fēng)、易感冒。次癥：①納呆，食少；②脘腹脹滿，便溏；③舌體胖大、齒痕，舌質(zhì)淡，舌苔白。符合主癥2項+次癥2項即可診斷。

1.4 納入標(biāo)準(zhǔn)①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡60～80歲，性別不限；③自愿參加并簽署知情同意書。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①正在參加其他類似研究或服用相似藥物者；②肺功能分級為Ⅰ級和Ⅳ級的患者；③患有哮喘、支氣管擴張癥、充血性心力衰竭、肺結(jié)核和彌漫性泛細(xì)支氣管炎等鑒別診斷性疾病者；④對激素或者中藥過敏者；⑤肝腎功能不全者；⑥近期在使用免疫抑制劑及口服消炎藥物者。

1.6 剔除及脫落標(biāo)準(zhǔn)①依從性差，不能嚴(yán)格執(zhí)行研究標(biāo)準(zhǔn)或主動退出者；②急性加重或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者。

1.7 治療方法

1.7.1 對照組 布地奈德福莫特羅吸入粉霧劑（生產(chǎn)企業(yè)：AstraZeneca AB；批準(zhǔn)文號：H2016044；規(guī)格：320 μg∶9 μg*60 吸*1 支），用法：1 吸/次，2 次/日，口腔吸入4 w。

1.7.2 觀察組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，增加加味六君子湯治療。藥物組成：黨參30 g，白術(shù)15 g，茯苓10 g，炙甘草6 g，山茱萸10 g，補骨脂10 g，法半夏15 g，桃仁10 g，紅花6 g，陳皮12 g，青皮12 g。藥材均購于廣東一方制藥有限公司，由景德鎮(zhèn)市中醫(yī)醫(yī)院顆粒劑藥房統(tǒng)一調(diào)配并發(fā)放。1 袋/次，2 次/日，早晚分別以150 mL溫水沖服，服用4 w。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 呼吸功能指標(biāo) 于治療前后，運用健橋FGY-200型臺式肺功能檢測儀檢測，測定FEV1、FEV1/FVC、FEF 25%、FEF 50%水平。

1.8.2 血清免疫球蛋白 于治療前后，分別選擇人IgG 試劑盒（廣州市百菱生物科技有限公司，貨號：JL12687-48T）、人IgM 試劑盒（深圳子科生物科技有限公司，貨號：ZK-H077）、人IgA 試劑盒（北京科技有限公司，貨號：RX105473H），運用酶聯(lián)免疫分析法（ELISA 法）檢測IgG、IgM、IgA 水平，按照說明書進行測定。

1.8.3 炎癥指標(biāo) 于治療前后，分別選擇深圳子科生物科技有限公司生產(chǎn)的人TNF-α 試劑盒（貨號：ZK-H064）、人IL-6試劑盒（貨號：ZK-H238）及廣州市百菱生物科技有限公司生產(chǎn)的人IL-33試劑盒（貨號：JL19282），運用ELISA 法測定TNF-α、IL-6、IL-33 水平，按照說明書進行測定。

1.8.4 營養(yǎng)指標(biāo) 于治療前后，檢測患者的體重、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白。

1.8.5 安全性指標(biāo) 監(jiān)測患者肝腎功能及其他不良反應(yīng)。

1.9 臨床療效評估根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]進行療效判定。將主癥和次癥分為無、輕、中、重4 個等級，主癥按等級分別賦分0、2、4、6 分；次癥按等級分別賦分0、1、2、3分。根據(jù)積分判定療效，顯效：癥狀明顯改善；有效：癥狀較治療前有所改善：無效：癥狀無明顯改善甚則加重。有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 23.0 進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用χ2檢驗；計量資料用（±s）表示，采用t檢驗；等級資料用Ridit 分析。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對照組有2例患者因急性加重退出，最終納入43例；觀察組有1 例患者因未堅持服用中藥退出，最終納入44例。

2.1 兩組患者臨床療效比較對照組、觀察組有效率分別為86.05%、95.46%，觀察組明顯高于對照組（P＜0.05），提示加味六君子湯聯(lián)合西藥療效優(yōu)于單純使用西藥治療。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較治療后，兩組患者FEV1%、FEV1/FVC、FEF 25%、FEF 50%水平均有所提升（P＜0.05）；觀察組提升程度優(yōu)于對照組（P＜0.05），表明加味六君子湯聯(lián)合西藥在改善呼吸功能方面優(yōu)于單純使用西藥治療。見表2。

表2 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較（± s）

表2 兩組患者呼吸功能指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05

指標(biāo)FEV1%FEV1/FVC FEF 25%FEF 50%時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后對照組48.25±14.37 49.36±14.45*55.19±8.92 56.47±9.11*23.54±3.71 24.86±3.83*26.73±4.54 27.94±4.76*觀察組47.80±14.45 52.72±15.96*※54.56±9.04 59.97±10.23*※21.58±3.66 29.85±4.47*※26.67±4.58 31.43±5.32*※

2.3 兩組患者免疫指標(biāo)比較對照組IgG、IgA、IgM治療前后比較，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，觀察組IgG、IgA、IgM 水平均高于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示加味六君子湯能夠有效提升COPD患者的免疫力。見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（± s，g/L）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（± s，g/L）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后IgG 9.24±1.37 9.23±1.36 9.22±1.39 13.66±2.27*※IgA 1.39±0.51 1.38.±0.52 1.37±0.52 1.72±1.58*※IgM 1.32±0.65 1.33±0.66 1.31±0.67 1.46±0.75*※

2.4 兩組患者炎癥指標(biāo)比較治療后兩組患者炎癥指標(biāo)TNF-α、IL-6、IL-33 水平均下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組較對照組降低更顯著（P＜0.05），提示加味六君子湯能夠有效降低COPD患者的炎癥指標(biāo)水平。見表4。

表4 兩組患者炎癥指標(biāo)比較（± s）

表4 兩組患者炎癥指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后TNF-α（nmol/L）89.35±12.17 67.43±9.26*92.24±11.86 36.21±6.09*※IL-6（pg/mL）6.46±0.97 5.93±0.76*6.48±0.99 3.75±0.46*※IL-33（pg/mL）4.63±0.89 3.15±0.67*4.66±0.88 2.24±0.45*※

2.5 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較對照組體重、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白治療前后比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，觀察組體重、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白水平與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），提示加味六君子湯能夠有效提升COPD患者的營養(yǎng)狀況。見表5。

表5 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較（± s）

表5 兩組患者營養(yǎng)指標(biāo)比較（± s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，※P＜0.05

組別對照組觀察組時間治療前治療后治療前治療后體重（kg）58.42±6.27 57.93±6.29 58.46±6.21 61.55±5.68*※白蛋白（g/L）37.43±1.78 36.97±1.79 36.97±1.77 44.84±1.15*※轉(zhuǎn)鐵蛋白（g/L）2.13±0.45 2.11±0.46 2.12±0.44 2.53±0.37*※

2.6 安全性評估所有納入病例全程隨訪，無肝腎功能損傷及過敏反應(yīng)等不良事件。

3 討論

COPD 歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，以肺、脾、腎三臟正氣虛損為主，兼氣滯、痰濁、瘀血等邪實為患，穩(wěn)定期患者臨床以肺脾氣虛最為常見。肺屬金，脾屬土；肺主衛(wèi)，脾主營；肺充在皮，脾充在肌；肺主氣、司呼吸、主行水、朝百脈、主治節(jié)，肺為貯痰之器，而脾主運化、主統(tǒng)血、主四肢，脾為生痰之源；肺金賴脾土以培之，因此肺的功能是否正常與脾密不可分。脾為氣血生化之源，脾失健運，精微失布，肺失濡養(yǎng)、肺氣虛損，則咳嗽、氣短、神疲懶言；脾為生痰之源，脾虛不化，痰濕內(nèi)生，壅滯于肺，則痰多、喘促、納呆、食少；脾虛失固，則自汗、惡風(fēng)；脾虛失統(tǒng)，則面唇紫暗。此外，腎為先天之本，脾為后天之本，后天資先天，腎中精氣賴水谷精微充養(yǎng)。因此，COPD的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸都與脾土密切相關(guān)，故而治療上當(dāng)以健脾益肺補氣為法。六君子湯方中黨參甘溫益氣，健補脾胃；白術(shù)苦溫燥濕，健脾助運；茯苓甘淡利濕，健運脾氣；法半夏辛溫燥濕，化痰消痞；陳皮理氣健脾，燥濕化痰；炙甘草甘溫益氣，助黨參、白術(shù)補益，兼調(diào)和諸藥。全方寓“培土生金”之意，奏補氣健脾之效。本研究以六君子湯為基礎(chǔ)，加山茱萸、補骨脂、桃仁、紅花、青皮，其中山茱萸補益肝腎；補骨脂溫腎助陽、納氣平喘；桃仁、紅花活血祛瘀；青皮疏肝理氣化痰。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實黨參多糖通過調(diào)控IL-6、TNF-α 靶點，增加IgG、IgM、IgA 表達，達到提升機體免疫力的作用[12]。白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ能夠有效抑制介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的TNF-α 和IL-6 的生成，從而起到抗炎效果[13]。茯苓多糖能夠有效促進血液中IgA、IgG 及IgM的合成，且劑量越大則效應(yīng)越強，同時能夠下調(diào)炎癥介質(zhì)表達，抑制炎癥因子TNF-α、IL-6、IL33 的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用[14]。甘草酸已被證實能夠有效調(diào)節(jié)COPD 患者炎癥因子及趨化因子的表達，降低炎癥因子水平，起到抗炎作用[15]。山茱萸、補骨脂具有抗炎活性，能夠提高免疫力[16,17]。桃仁可以增加IgG、IgM、IgA水平，改善免疫功能[18]。紅花具有消炎、增強免疫力的功能[19]。法半夏具有祛痰鎮(zhèn)咳和調(diào)理脾胃的作用[20]。陳皮揮發(fā)油能夠有效減少炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎性反應(yīng)，從而起到平喘、鎮(zhèn)咳之功[21]。青皮能夠有效緩解支氣管痙攣，有效提升肺灌注量[22]。本研究證實，六君子湯能夠有效改善機體IgG、IgM、IgA水平，提升機體免疫力，降低炎癥因子TNF-α、IL-6、IL33水平，減少細(xì)胞損傷，提高FEV1%、FEV1/FVC%水平，改善肺通氣狀況，與相關(guān)研究結(jié)果[23-25]一致。

COPD 是一種異質(zhì)性炎癥性氣道疾病，與免疫失衡有關(guān)，具有高致病率、高致殘率、高致死率的特點[26]。TNF-α、IL-6、IL-33 作為炎癥介子和多變性細(xì)胞因子，間接參與炎癥細(xì)胞的激活、遷移和招募，誘導(dǎo)并參與COPD 的發(fā)病[27-29]。IgA 是黏膜局部免疫的重要因素，IgG 是血清中最主要的免疫球蛋白，IgM 是一種細(xì)胞毒素抗體，這三者作為人體免疫功能的重要評價指標(biāo)，在COPD的發(fā)病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[30]。本研究提示加味六君子湯能夠有效降低TNF-α、IL-6、IL-33 水平，改善營養(yǎng)狀況，提升IgG、IgA、IgM水平。

綜上，加味六君子湯治療COPD 臨床療效顯著，其主要是通過改善營養(yǎng)狀況，提升機體免疫力，進而降低炎癥水平，緩解炎癥反應(yīng)，改善小氣道呼吸功能，從而改善COPD 患者的生活質(zhì)量。本研究無不良事件發(fā)生，安全可靠，值得臨床借鑒，但由于樣本量偏小，若要進一步推廣，還需進行大樣本、多中心研究。