邢雙雙,趙曉茜,胡雁,濮益琴,張飛彥,顧則娟,杜長(zhǎng)艷,徐穎, 孫進(jìn)寧,李建勇,徐衛(wèi),范磊

(1.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院 血液科,江蘇 南京,210029;2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院 護(hù)理部)

奧妥珠單抗是新型人源化抗CD20單抗,適用于治療表達(dá)CD20陽(yáng)性的惡性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病,如濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤等[1]。輸液相關(guān)不良反應(yīng)(infusion-related reaction,IRR)是奧妥珠單抗最常見(jiàn)的藥物不良事件[2]。為減輕IRR發(fā)生率和嚴(yán)重程度,臨床上大都采用標(biāo)準(zhǔn)輸注方法,每次靜脈給藥約3～4 h[3]。由于患者需要至少6～8個(gè)周期的奧妥珠單抗治療,部分患者需維持治療2年,長(zhǎng)時(shí)間輸液易引起患者疲乏、焦慮、煩躁等不適。國(guó)外研究[4-5]顯示,按利妥昔單抗快速輸注的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐,從第2周期開(kāi)始進(jìn)行奧妥珠單抗快速輸注未導(dǎo)致嚴(yán)重IRR,且改善了患者的輸液便利性和輸液設(shè)施的使用效率。本研究針對(duì)表達(dá)CD20陽(yáng)性的惡性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病患者,在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展90 min靜脈快速輸注奧妥珠單抗的研究,現(xiàn)將護(hù)理經(jīng)驗(yàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析2021年11月至2022年11月于某院血液科就診的惡性B淋巴細(xì)胞增殖性疾病患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):符合WHO的惡性B淋巴細(xì)胞增值性疾病診斷標(biāo)準(zhǔn),且免疫組織化學(xué)顯示CD20(+);年齡≥18歲;無(wú)重要器官受損;美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評(píng)分0～2分;預(yù)期壽命≥6個(gè)月;知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):孕期或哺乳期患者;血清學(xué)檢測(cè)人類(lèi)免疫缺陷病毒陽(yáng)性或乙型肝炎病毒感染而未進(jìn)行處理;嚴(yán)重肝臟或腎臟功能不全;嚴(yán)重心血管疾病。退出標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)研究者判斷,處于對(duì)受試者最佳利益考慮;受試者隨時(shí)因任何原因主動(dòng)要求退出;失訪(fǎng);發(fā)生不能繼續(xù)參加研究的嚴(yán)重不良事件;死亡。

共納入145例患者,其中男81例、女64例;年齡26～84歲,平均(54.14±12.22)歲;濾泡性淋巴瘤64例、慢性淋巴細(xì)胞白血病34例、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤22例、其他分型25例;ECOG 0分59例、1分79例、32分7例;臨床分期Ⅰ期7例、 Ⅱ期33例、 Ⅲ期91例、Ⅳ期14例。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2022-SR-169),已在美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)中心官網(wǎng)注冊(cè)(protocol ID:NCT05510219),并根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行,所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 奧妥珠單抗用藥和輸注方法 依據(jù)《奧妥珠單抗臨床用藥指導(dǎo)原則中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)(2021年版)》[6]及奧妥珠單抗藥品說(shuō)明書(shū)[7],所有患者接受6～8個(gè)周期的奧妥珠單抗與化療方案聯(lián)合的誘導(dǎo)治療。根據(jù)不同的聯(lián)合化療方案確定為每21d或28 d一個(gè)周期,達(dá)到緩解的濾泡性淋巴瘤患者需繼續(xù)接受奧妥珠單抗單藥維持治療,1次/2月,直至疾病進(jìn)展或最長(zhǎng)達(dá)2年。成人每次推薦劑量為奧妥珠單抗1000 mg,給藥途徑為靜脈輸注,藥液稀釋后的最終濃度應(yīng)在0.4 ～4 mg/ml。

患者誘導(dǎo)治療的第1周期均采用奧妥珠單抗標(biāo)準(zhǔn)輸注方案,對(duì)第1周期未發(fā)生嚴(yán)重IRR(即≥3級(jí)IRR)的患者,從誘導(dǎo)治療的第2周期開(kāi)始采用快速輸注方案,直至所有治療周期結(jié)束。(1)標(biāo)準(zhǔn)輸注方案:為避免首次用藥時(shí)發(fā)生嚴(yán)重IRR導(dǎo)致藥液浪費(fèi),第1周期將1000 mg奧妥珠單抗溶液分兩袋配置。第1袋:抽取奧妥珠單抗100 mg配置成濃度為0.4 mg/ml藥液;第2袋:抽取奧妥珠單抗900 mg,配置成濃度為3.6 mg/ml藥液。開(kāi)始以50 mg/h 的初始速率給藥,輸注速率每30 min提高一次,每次提高50 mg/h,輸完第1袋藥液約90 min;第2袋以200 mg/h的速率繼續(xù)遞增輸注,最大速率為400 mg/h,累積輸注時(shí)長(zhǎng)約270 min。(2)快速輸注方案:根據(jù)國(guó)外奧妥珠單抗快速輸注經(jīng)驗(yàn)[4-5],將1000 mg奧妥珠單抗,配置成濃度為4 mg/ml的藥液,初始輸注速率為100 mg/h,輸注30 min后以900 mg/h速率輸注剩余藥液,累積輸注時(shí)長(zhǎng)約90 min。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) 主要觀(guān)察指標(biāo)為IRR。 IRR常發(fā)生在輸液24 h內(nèi),常見(jiàn)癥狀包括惡心、嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等,呼吸系統(tǒng)癥狀(如支氣管痙攣、咽喉刺激、喉水腫等)和心臟癥狀(如心房顫動(dòng))。1級(jí):反應(yīng)短暫且輕微,無(wú)需中斷輸液,無(wú)需治療;2 級(jí):需要中斷治療或輸液且迅速予以對(duì)癥治療,如應(yīng)用抗組胺藥、非甾體抗炎藥等,需要≤24 h的預(yù)防用藥;3級(jí):狀況處理延遲,如未立即對(duì)癥狀予以對(duì)癥治療和(或)短暫中斷輸液,初始癥狀改善后又復(fù)發(fā),需住院治療的臨床后遺癥;4級(jí):危及生命,需要緊急治療;5級(jí):死亡[6]。

2 靜脈輸液反應(yīng)的觀(guān)察結(jié)果

145例患者共接受730次奧妥珠單抗治療,其中快速輸注583次。在第1周期標(biāo)準(zhǔn)輸注中,17例患者發(fā)生IRR,其中1級(jí)IRR 4例、2級(jí)IRR 10例、3級(jí)IRR 3例。針對(duì)第1周期輸注奧妥珠單抗未發(fā)生≥3級(jí)IRR的142例患者,自第2周期及后續(xù)療程中均采用快速輸注,所有患者均未發(fā)現(xiàn)≥3級(jí)IRR,僅1例患者發(fā)生1級(jí)IRR,表現(xiàn)為輕微手麻,患者總體接受奧妥珠單抗快速輸注方案的耐受度較高。

3 護(hù)理體會(huì)

3.1 奧妥珠單抗靜脈輸液反應(yīng)的預(yù)防 由于奧妥珠單抗經(jīng)過(guò)糖基化工程結(jié)構(gòu)改造,與效應(yīng)細(xì)胞上的 FcγⅢ受體親和力增強(qiáng),導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放可能性增加,這可能是導(dǎo)致奧妥珠單抗輸注,尤其是首次輸注時(shí)IRR 發(fā)生率高的原因[8-9]。預(yù)防奧妥珠單抗IRR的關(guān)鍵在于合理配置藥液濃度,規(guī)范預(yù)處理方案,輸液過(guò)程中的嚴(yán)密觀(guān)察及動(dòng)態(tài)速率調(diào)節(jié)[10]?？紤]患者首次治療時(shí)腫瘤負(fù)荷較高,發(fā)生細(xì)胞因子釋放的風(fēng)險(xiǎn)較大,本研究所有患者第1周期均將1000 mg的奧妥珠單抗溶液分兩次配置、逐步增加藥液濃度,嚴(yán)格控制初始輸注速率?；颊咴诮o藥前30～60 min均接受預(yù)處理方案,包括靜脈注射地塞米松5 mg,肌肉注射異丙嗪25 mg,口服對(duì)乙酰氨基酚一粒。因奧妥珠單抗靜脈輸注過(guò)程中可能會(huì)出現(xiàn)低血壓,因此每次輸注前12 h、輸注中和輸注后1 h內(nèi),告知患者避免使用降壓藥物。此外,共識(shí)[1]建議,需在有完整復(fù)蘇設(shè)施的環(huán)境中進(jìn)行奧妥珠單抗輸注,應(yīng)特別對(duì)既往有心肺部疾病以及腫瘤負(fù)荷較高患者進(jìn)行密切觀(guān)察,全程進(jìn)行床邊心電監(jiān)護(hù),快速輸注過(guò)程中的監(jiān)護(hù)要求應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)輸注相同。

3.2 奧妥珠單抗靜脈輸液反應(yīng)的處理 大多數(shù)與單抗相關(guān)的輸液不良反應(yīng)通常在輸注開(kāi)始的30～120 min出現(xiàn),從輕微的臉紅等流感樣癥狀到潛在的致命事件都可能發(fā)生。可通過(guò)以下方式緩解:短時(shí)間停止輸入單抗,給予抗組胺藥物,癥狀緩解后以較慢的速率重新輸入[10]。本研究中,患者一旦發(fā)生IRR,護(hù)士需立即匯報(bào)醫(yī)生,針對(duì)1～2級(jí)IRR,如輕微頭暈、手麻、惡心等,一般減緩輸液速率,癥狀消退后以不超過(guò)發(fā)生 IRR 時(shí)輸注速率的50%重新開(kāi)始輸注,繼續(xù)采用逐步遞增速率給藥,直至輸注完畢。針對(duì)≥3級(jí)IRR,立即暫停輸液,將余液放置4℃冰箱保存,并更換輸液裝置,遵醫(yī)囑給予患者靜脈注射地塞米松5 mg和肌內(nèi)注射異丙嗪25 mg等對(duì)癥治療。本研究中IRR主要發(fā)生在第1周期,有13例患者出現(xiàn)寒顫、發(fā)熱癥狀,熱峰波動(dòng)在38.0～40.0℃,密切關(guān)注體溫變化,遵醫(yī)囑給予降溫措施。少數(shù)患者出現(xiàn)胸悶、氣促、血氧飽和度≤95%的現(xiàn)象,遵醫(yī)囑給予雙鼻導(dǎo)管或面罩吸氧。嚴(yán)重者出現(xiàn)血壓下降,則遵醫(yī)囑給予靜脈輸注復(fù)方氯化鈉500 ml擴(kuò)容補(bǔ)液。所有發(fā)生IRR的患者均得到有效處理,且未影響后續(xù)治療周期。

3.3 加強(qiáng)奧妥珠單抗用藥相關(guān)的護(hù)士培訓(xùn) 護(hù)士在奧妥珠單抗輸注過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、預(yù)防措施、給藥監(jiān)測(cè)等環(huán)節(jié)中擔(dān)任重要角色[10]。臨床可依據(jù)《ESMO臨床實(shí)踐指南:系統(tǒng)性抗癌治療輸液反應(yīng)的管理》[11]中輸液反應(yīng)處理的“4R”原則加強(qiáng)用藥管理和培訓(xùn),提高護(hù)士的抗癌藥物輸液反應(yīng)識(shí)別率,確?；颊甙踩?。 4R原則包括意識(shí)到風(fēng)險(xiǎn)、識(shí)別體征/癥狀、冷靜并迅速做出回應(yīng)以及回顧病情以預(yù)防復(fù)發(fā)。本研究依據(jù)“4R”原則,規(guī)范奧妥珠單抗輸注的護(hù)理流程及IRR應(yīng)急預(yù)案,所有醫(yī)護(hù)人員參與集中培訓(xùn),有效避免了奧妥珠單抗靜脈輸注相關(guān)致命性事件。

3.4 開(kāi)展90 min靜脈快速輸注奧妥珠單抗的臨床效果分析 奧妥珠單抗引起的IRR可隨給藥次數(shù)的增加而消退,在第2周期及后續(xù)用藥時(shí)IRR發(fā)生率明顯下降,僅1%。這是因?yàn)榈?周期給藥時(shí)患者腫瘤負(fù)荷最高,更多的靶向細(xì)胞存在和破壞導(dǎo)致更高的細(xì)胞因子釋放[12-13],隨著用藥次數(shù)增加,體內(nèi)靶向細(xì)胞逐漸減少?gòu)亩褪芩幬锓磻?yīng)。目前,多項(xiàng)國(guó)際臨床研究[4-5]驗(yàn)證了自第2周期開(kāi)始行90 min奧妥珠單抗快速輸注方案可行性和安全性,并且能夠讓患者獲得與標(biāo)準(zhǔn)輸注方案相似的藥代動(dòng)力學(xué)特征。本研究是國(guó)內(nèi)首次以護(hù)理視角,開(kāi)展90 min靜脈快速輸注奧妥珠單抗輸液反應(yīng)的觀(guān)察研究,研究對(duì)象涉及多種惡性淋巴增值性疾病的常見(jiàn)分型,具有創(chuàng)新性和推廣性。研究證實(shí)了針對(duì)第1周期未發(fā)生≥3級(jí)IRR的患者,采用90 min奧妥珠單抗快速輸注方案的可行性和便利性。隨著奧妥珠單抗在我國(guó)的用藥獲批,患者治療需求量激增,未來(lái)亟需研究驗(yàn)證并形成奧妥珠單抗靜脈快速輸注方案的專(zhuān)家共識(shí)。