高 靜,栗河舟*,王 銘,李 靜,周 強,姜 竹,張君玲

(1.鄭州大學第三附屬醫(yī)院超聲科,2.產前診斷中心,河南 鄭州 450052;3.河南省兒童醫(yī)院病理科,河南 鄭州 450018)

視網膜母細胞瘤(retinoblastoma, RB)是危害兒童視覺、甚至生命的眼內惡性腫瘤,2/3的患兒3歲以內發(fā)病,新生兒發(fā)病率為1/18 000～1/16 000。目前臨床多根據特征性“白瞳癥”、眼底及影像學檢查診斷RB[1-2],而胎兒RB相關文獻多為個案報道[3]。本研究觀察7胎胎兒RB產前超聲表現。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年1月—2023年6月鄭州大學第三附屬醫(yī)院7胎接受產前超聲檢查的單胎單側RB胎兒,孕婦年齡26～34歲、中位年齡32歲,檢查孕周22+6～30+1周、中位孕周23+5周(表1);其中6名孕婦孕期未規(guī)范服用葉酸,3名孕早期劇烈嘔吐;均無不良孕產史;孕婦、配偶及雙方親屬視力均正常,無斜視,無特殊家族史。本研究經院醫(yī)學倫理委員會批準(2022-151-01)。

表1 7胎RB孕婦及胎兒一般資料、產前超聲表現及遺傳學檢測結果

1.2 儀器與方法 采用GE Voluson E8、E10或Samsung W10超聲診斷儀,分別配備頻率4～8 MHz的RAB4-8D容積探頭、頻率1～8 MHz的RBA1-8D容積探頭或頻率2～9 MHz的CA2-9A單晶體凸陣探頭。囑孕婦仰臥,掃查胎兒眼部進行橫切面、冠狀切面及左、右旁矢狀切面,于橫切面觀察胎兒雙側眼球、晶狀體及玻璃體的對稱性、大小、形態(tài)及回聲;疑有眼部異常時,結合冠狀切面及旁矢狀切面進行多切面掃查、三維斷層超聲成像(tomographic ultrasound imaging, TUI)和多普勒血流成像;胎兒眼部接受照射時間不超過5 min。記錄胎兒眼內病變位置、大小、形態(tài)、邊緣、內部回聲及血流成像表現。

1.3 診斷標準 參考2019年中國診斷RB指南[2]進行診斷。

1.4 遺傳學檢測 行超聲引導下羊膜腔穿刺術并送檢行染色體微陣列分析(chromosomal microarray analysis, CMA)(序號3～6)或無創(chuàng)基因DNA檢測(序號1、2、7)。

2 結果

2.1 超聲表現 7胎均表現為眼內形態(tài)不規(guī)則、邊緣不光整病灶;6胎為實性偏高回聲,1胎伴透聲差無回聲,內伴散在分布的弱光點;6胎可見鈣化,包括點、片狀鈣化伴聲影5胎及點狀鈣化未伴聲影1胎;6胎呈分枝狀血流,與視網膜動脈連續(xù),收縮期最高血流速度15.78～19.68 cm/s,阻力指數0.82～1.01,1胎呈稀疏點狀;4胎TUI見偏高回聲腫塊位于眼眶內,3胎因孕婦皮下脂肪層較厚、胎兒眼內病灶小及眼球聲窗受限而未獲滿意TUI。見表1及圖1～3。

圖1 序號3胎兒,孕25+3周 A.產前左眼橫切面聲像圖示玻璃體內實性回聲,形態(tài)不規(guī)則(箭); B.產后左眼橫切面CDFI示玻璃體內實性回聲,形態(tài)不規(guī)則,內見點狀鈣化伴聲影(箭),可見分支狀血流與視網膜動脈連續(xù); C.產后顱腦軸位CT圖示左眼球小,玻璃體內密度渾濁,內見不規(guī)則斑片狀高密度影(箭); C.病理圖(HE,×400)示腫瘤圍繞血管生長,細胞核深染、細胞質少

圖2 序號4胎兒,孕22+6周 A.左眼橫切面聲像圖示胎兒玻璃體內實性偏高回聲,形態(tài)不規(guī)則,內見強回聲光斑伴聲影(箭); B.左眼MV-Flow示分支狀血流(紅箭)與視網膜動脈(白箭)連續(xù); C.雙眼TUI圖示左眼實性占位病變(箭)

2.2 MRI 4胎接受MR檢查,病灶均呈等T1WI、不均勻低T2WI信號,見圖3B。

圖3 序號5胎兒,孕23+3周 A.雙眼橫切面聲像圖示右眼玻璃體內實性偏高回聲(箭); B.冠狀位MR T2WI示右眼玻璃體呈不均勻低T2信號(箭)

2.3 遺傳學檢測 對4胎行CMA檢測,3胎行無創(chuàng)DNA檢測,均未見明顯異常。進一步對序號4胎兒行Trio-WES+CNV-seq檢測,見染色體8q12.1q12.3區(qū)段缺失1830 kb(seq[GRCh37] del(8)(q12.1q12.3)chr8:g. 61470001_63300000del),該拷貝數為新發(fā)致病性變異,此區(qū)段包含與CHARGE綜合征相關的CHD7基因。

2.4 妊娠結局 序號3于孕27+1周早產,家屬放棄治療后患兒死亡;外院病理結果證實RB(圖1D)。余6胎均終止妊娠,經檢查引產標本證實RB診斷。

3 討論

RB是起源于視網膜的原始神經外胚層腫瘤,主要分為遺傳型和散發(fā)型;單眼、散發(fā)病例約占60%,確切病因不明,可能與環(huán)境因素有關[4]。LI等[5]發(fā)現,妊娠期及圍產期孕婦葉酸攝入不足可影響胎兒視網膜細胞增殖、DNA合成及修復,增加胎兒及新生兒RB風險。本研究7胎均為單眼散發(fā)型RB;其中6名孕婦孕期未規(guī)范服用葉酸。

多普勒超聲對兒童RB內鈣化斑的檢出率為89%[6]。本組超聲對于腫塊內鈣化斑的檢出率為85.71%(6/7),與上述報道基本相符;1胎透聲差呈無回聲腫塊內未見鈣化而見散在分布的弱光點,符合RB內血管因子生長速度與腫瘤細胞增殖不同步而發(fā)生壞死液化的特點[6]。產前超聲掃查過程中注意調節(jié)圖像深度、增益及聚焦部位有助于顯示胎兒RB病灶內的鈣化。內部血流信號及高速、高阻型血流頻譜是診斷胎兒RB的重要依據,可彌補二維超聲的不足。本組產前超聲于6胎見與視網膜動脈相連續(xù)的分支狀血流,收縮期最高血流速度15.78～19.68 cm/s,阻力指數0.82～1.01,符合RB高收縮期血流速度和阻力指數的特點[7];二維超聲未見鈣化的1胎后經MV-Flow發(fā)現特征性血流而診斷RB。既往研究[8]報道,TUI可直觀顯示成人眼眶腫瘤。本研究利用TUI技術行胎兒面部三維容積成像,于其中4胎顯示腫塊輪廓、形態(tài)和回聲滿意。

本組序號4、6胎兒合并多發(fā)眼外結構異常,根據Hale標準診斷為CHARGE綜合征;遺傳學檢測結果顯示序號4胎兒CHD7基因完全缺失。CHARGE綜合征是先天畸形綜合征,主要特征包括眼組織缺損、先天性心臟病、后鼻孔閉鎖、生長發(fā)育遲滯、生殖器發(fā)育不全及耳部畸形,且與CHD7基因突變關系密切[9]。胎兒RB伴多系統(tǒng)結構異常可能為先天畸形綜合征的臨床表型之一,應結合基因檢測結果進行綜合分析。

既往研究[10-11]發(fā)現,未合并眼外結構異常的嬰幼兒及兒童RB預后良好。本組7胎中,6胎接受引產、1胎早產后死亡。隨著對RB了解的不斷深入,未來或可實現產前早診斷及產后早治療,以降低引產率及死亡率。

綜上所述,胎兒RB主要超聲表現為眼內實性腫塊伴鈣化斑及高速高阻血流。但本研究樣本量過小,有待累積更多病例后進一步分析。