李驥 周興建

1 病例資料

患者，男性，20歲，因“性腺發(fā)育不良20年”收入我院。具體表現(xiàn)：睪丸及陰莖小，陰毛、腋毛未見生長(zhǎng)，偶有雙腿抽搐、腰痛，自覺嗅覺不靈敏，無畏寒、乏力、嗜睡、便秘，無多飲、多尿等癥狀，2014年于武漢同濟(jì)醫(yī)院就診，診斷為“性腺發(fā)育不良”。入院時(shí)生命體征正常，身高188 cm，體質(zhì)量99.2 kg，身體質(zhì)量指數(shù)28.4 kg∕m2，心、肺、腹查體未見明顯異常。?？撇轶w：甲狀腺無腫大，面容異常，眼距寬、鼻梁低平、眼角及嘴角下斜，耳位低，牙列不齊，唇厚，雙手掌通貫掌，雙乳距增寬，陰毛Tanner V期，陰莖長(zhǎng)約3 cm，睪丸容積5～6 mL（圖A、B）。指間距184 cm，上部量（頭頂至恥骨聯(lián)合上緣）88 cm，下部量（恥骨聯(lián)合上緣至足底）100 cm。

圖1 睪丸容積檢測(cè)

追溯病史：患者足月產(chǎn)，出生時(shí)即有睪丸小、陰莖短小情況；3個(gè)月大時(shí)外傷后出現(xiàn)硬膜下積液，給予營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、高壓氧治療；其父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)遺傳代謝病史。2014年于武漢同濟(jì)醫(yī)院檢查：雙側(cè)睪丸容積2 mL，陰莖尚未發(fā)育。促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）興奮試驗(yàn)（0 min-15 min-30 min-60 min-90 min）：LH（mIU∕mL） 0.2-1.23-2.16-2.31-2.08，F(xiàn)SH（mIU∕mL） 0.15-0.42-0.71-1.12-1.27?；驒z測(cè)：MKRN3基因c.1229G＞A雜合錯(cuò)義突變，其父該位點(diǎn)為雜合子；PKD1基因c.10230C＞G的雜合錯(cuò)義突變，其母該位點(diǎn)為雜合子。見表1。治療上規(guī)律予以睪酮替代、HCG∕HMG肌肉注射治療（十一酸睪酮注射液250 mg， 每月1次；人絨毛膜促性腺激素注射液2 000 U，每周2次；尿促性腺激素注射液75 U，隔日1次），陰莖睪丸較前增大，無陰毛、腋毛生長(zhǎng)，無生精。

表1 患者及雙親基因測(cè)定情況

入院后完善相關(guān)檢查：性激素FSH 0.08 mIU∕mL，LH 0.06mIU∕mL，E2 24.0 pg∕mL，PRL 11.89 ng∕mL，T 2.25 ng∕mL；胰島素樣生長(zhǎng)因子10.557 ng∕mL；甲狀腺功能全套：TSH 7.16 μIU∕mL，TPOAb 47.24 IU∕mL；GnRH興奮試驗(yàn)（0 min-30 min-60 min-120 min）：LH（mIU∕mL） 0.06-1.37-1.44-1.02，F(xiàn)SH（mIU∕mL） 0.09-0.35-0.45-0.5；陰囊彩超：雙側(cè)睪丸微石征；垂體MR平掃：垂體腺發(fā)育不良；左手腕關(guān)節(jié)正位X線閱片骨齡約16周歲；腎上腺CT未見明顯異常。嗅覺檢測(cè)：對(duì)酸性、酒精氣味稍遲鈍，對(duì)無味、香精味道反應(yīng)不敏感。余血常規(guī)、血生化等指標(biāo)基本正常。結(jié)合患者病史、癥狀、體征、生化及基因檢測(cè)結(jié)果診斷為卡爾曼綜合征（Kallmann syndrome，KS）。

予以GnRH脈沖式泵替代治療（間隔90 min給予戈那瑞林10 μg皮下注射），于2020-10-10帶泵出院。帶泵7個(gè)月后復(fù)診：睪丸容積右側(cè)12 mL（圖C），左側(cè)15 mL（圖D），陰莖長(zhǎng)度約4 cm。復(fù)查FSH 6.62 mIU∕mL，LH 23.25 mIU∕mL。睪丸彩超：左側(cè)精索靜脈曲張，雙側(cè)睪丸微石癥；精液檢查未見精子。帶泵14個(gè)月后出現(xiàn)晨勃及遺精，住院復(fù)診：GH＜0.05 ng∕mL；皮質(zhì)醇節(jié)律（0 am-8 am-4 pm）：ACTH（pmol∕L） 1.13-6.68-2.02，CORT（nmol∕L） 27.25-342.57-87.44。午夜1 mg地塞米松抑制試驗(yàn)：促腎上腺皮質(zhì)激素0.67 pmol∕L，皮質(zhì)醇 3.87 nmol∕L，可被抑制。復(fù)查甲功全套：TPOAb 18.61IU∕mL；GnRH興奮試驗(yàn)：LH（mIU∕mL）19.06-34.29-41.21-34.29，F(xiàn)SH（mIU∕mL） 4.21-4.69-5.71-6.15；精液常規(guī)：精子總數(shù)17個(gè)，活動(dòng)精子數(shù)0個(gè)；精子密度：8.168（百萬∕毫升），精子活率0%，A+B級(jí)個(gè)數(shù)0個(gè)，A+B級(jí)比例0%。睪丸彩超：左側(cè)精索靜脈迂曲擴(kuò)張，右側(cè)睪丸內(nèi)鈣化斑，建議擇期外科手術(shù)治療。左手腕關(guān)節(jié)正位X線閱片見骨骺線已閉合。目前繼續(xù)予以GnRH脈沖式泵替代治療。

2 討論

特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（Idiopathic hypogonadotropic hypogonadism，IHH）是一種罕見的遺傳性疾病，其病因是下丘腦或垂體發(fā)育缺陷，GnRH分泌和釋放不足導(dǎo)致性腺功能減退，發(fā)病率約（1～10）∕10萬，約2∕3和1∕3的病例分別來自KS和嗅覺正常的IHH，男女比例為5∶1［1］。男性KS患者主要表現(xiàn)為外生殖器發(fā)育不全、缺乏第二性征、無精子生成、嗅覺減退或喪失等［2］。大多數(shù)KS患者需終身治療，對(duì)于暫無生育需求的患者，多采用睪酮替代療法維持男性第二性征；有生育需求的患者，多予以促性腺激素替代或GnRH替代治療誘導(dǎo)精子生成和生育能力恢復(fù)［3］。與促性腺激素相比，GnRH治療有更好的早期精子生成效果，且與雌二醇相關(guān)的不良反應(yīng)較少［4］。

本例患者初次外院就診時(shí)為青春期，無生育訴求，予以睪酮替代療法及促性腺激素強(qiáng)化治療，睪丸容積較前增大，陰莖有發(fā)育，但無晨勃及遺精等典型第二性征。至我院就診時(shí)已成年，有生育需求，入院后完善GnRH興奮試驗(yàn)，LH在30 min達(dá)高峰，提示垂體功能尚可，病變部位位于下丘腦。對(duì)于大多數(shù)低精子濃度男性IHH患者，GnRH或促性腺激素替代治療能縮短治療時(shí)間，使生精正?；褂米匀环椒ɑ蜉o助生殖技術(shù)實(shí)現(xiàn)生育［5］。與HCG∕HMG治療相比，脈沖性GnRH治療趨向于模擬人體激素生理分泌情況，所需起始生精時(shí)間更短，可誘導(dǎo)更大的睪丸體積［6］。對(duì)于希望生育的患者，脈沖式GnRH治療是首選方法?；颊咧委熤两?，睪丸容積、陰莖發(fā)育較前明顯好轉(zhuǎn)，精液檢查有無活力精子生成。

既往文獻(xiàn)［7］報(bào)道，無論何種激素替代治療，精子總數(shù)通常都低于正常閾值，但精子濃度低并不妨礙生育，仍有44%的可能使配偶自然妊娠。該患者治療14個(gè)月后復(fù)查有無活力精子生成，暫無生育能力，這可能與睪丸間質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)時(shí)間未受到GnRH刺激，導(dǎo)致受體反應(yīng)緩慢有關(guān)［8］。而患者存在睪丸內(nèi)微小結(jié)石及鈣化斑，精索靜脈曲張，這可能會(huì)對(duì)生精功能產(chǎn)生負(fù)面影響，后續(xù)隨訪必要時(shí)可行睪丸活檢明確是否存在生精細(xì)胞異常，若無則可考慮手術(shù)治療睪丸內(nèi)微小結(jié)石及精索靜脈曲張。

KS的絕大多數(shù)病因是先天性的，目前基因突變?yōu)橹饕倪z傳性病因，有3種經(jīng)典遺傳模式：X連鎖隱性（由ANOS1和DAX1基因引起）、常染色體顯性（由CHD7、FGFR1和SOX10基因引起）和常染色體隱性（由GNRH1和KISS1基因引起）［9］。本例患者基因檢查提示存在MKRN3及PKD1基因雜合突變。PKD1是常染色體顯性多囊腎病的致病基因［10］，其可突變破壞精子鞭毛的微管結(jié)構(gòu)，造成鞭毛卷曲，生殖功能障礙，導(dǎo)致男性不育癥的發(fā)生，攜帶PKD1基因無義突變或多個(gè)變異的男性患者，不育表現(xiàn)可能更重，出現(xiàn)精子活力異常的年齡更早。該患者腹部影像學(xué)檢查未見腎囊腫，目前療效欠佳是否與該基因突變所致生殖功能障礙有關(guān)暫不明確，需要后續(xù)治療觀察。MKRN3基因突變與中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）相關(guān)［11］，常表現(xiàn)為常染色體顯性父系遺傳，是青春期發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，是第一個(gè)可能對(duì)GnRH分泌具有抑制作用的基因，該基因突變后對(duì)GnRH分泌的抑制作用降低，出現(xiàn)CPP。本例患者突變位點(diǎn)與CPP患者位點(diǎn)不同，是否存在該基因的新發(fā)突變位點(diǎn)，增強(qiáng)其對(duì)GnRH分泌的抑制作用，導(dǎo)致IHH，還需后續(xù)大量病例及基因研究來證實(shí)。

綜上所述，KS作為特殊類型的IHH，臨床更為罕見。早期確診及系統(tǒng)規(guī)范化激素替代治療可升高睪酮水平，降低相關(guān)患病及死亡風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)男性患者維持第二性征、生精以及配偶的妊娠概率有正向促進(jìn)作用。