黃裕仁 林友淑 田冶 王春姿 符少洪 翟雅斌 李真 林飛燕

【關(guān)鍵詞】傳明酸；煙酰胺；透皮給藥；色素合并血管型黃褐斑

中圖分類號：R758.4+2 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：B 文章編號：1004-4949（2023）20-0051-04

基金項(xiàng)目：海南省衛(wèi)生計(jì)生行業(yè)科研項(xiàng)目（編號：18A200117）

黃褐斑（chloasma）是一種影響所有種族的慢性、獲得性、易復(fù)發(fā)性、面部色素增加性皮膚病，總患病率為8.8%～40%，女性多于男性[1]。臨床上根據(jù)有無血管參與可分為單純色素型（M型）和色素合并血管型（M+V型），M+V型通常意味著黃褐斑正處于活躍期[2]。近年來，治療黃褐斑的藥物除了可通過外用和口服方式給藥外，已逐漸發(fā)展出各種新的透皮給藥技術(shù)，目前經(jīng)典的透皮給藥方式包括微針、滾針、納米晶體、水光（微針皮內(nèi)注射）導(dǎo)入等[3]。然而，上述項(xiàng)目可能會(huì)使皮膚受到機(jī)械性損傷，從而破壞皮膚屏障，誘發(fā)或加重黃褐斑，甚至從穩(wěn)定期進(jìn)入活動(dòng)期。因此，透皮給藥從微創(chuàng)到無創(chuàng)的技術(shù)變革，尤其無針?biāo)?高壓噴射導(dǎo)入等新技術(shù)的開展[4]，為色素合并血管型黃褐斑的無創(chuàng)治療提供了新的思路和選擇?；诖?，本研究采用傳明酸與煙酰胺經(jīng)透皮給藥聯(lián)合局部外用治療色素合并血管型黃褐斑，探究其療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2020年1月-2020年4月就診于海南省第五人民醫(yī)院的25例黃褐斑女性患者的臨床資料，患者均符合《黃褐斑的臨床診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)（2003年修訂稿）》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]、VISIA篩查屬于色素合并血管型黃褐斑[6]。25例患者年齡29～48歲，平均年齡43.51歲；病程1～13年，平均病程5.76年。

1.2 治療耗材 傳明酸精萃液（優(yōu)斐斯？，5%傳明酸、甘草酸二鉀、泛醇、透明質(zhì)酸鈉，上海和生化妝品有限公司，滬G妝網(wǎng)備字2019001220，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：QB/T 2660，規(guī)格：5 ml*6瓶/盒），煙酰胺精萃液（優(yōu)斐斯？，5%煙酰胺、甘草酸二鉀、泛醇、透明質(zhì)酸鈉，上海和生化妝品有限公司，滬G妝網(wǎng)備字2018023878，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：QB/T 2660，規(guī)格：5 ml*6瓶/盒），傳明酸精華液（上海和生化妝品有限公司，滬G妝網(wǎng)備字2018006592，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：QB/T 2660，規(guī)格：30 ml/瓶，）及煙酰胺精華液（上海和生化妝品有限公司，滬G妝網(wǎng)備字2018006754，執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：QB/T 2660，規(guī)格：30 ml/瓶），以上材料均由上海優(yōu)斐斯生物科技有限公司提供。

1.3 治療方法 ①治療前準(zhǔn)備：所有受試者在每次治療前拍VISIA照片，由兩位專業(yè)皮膚科醫(yī)師分別獨(dú)立對患者皮損進(jìn)行mMASI評估；②治療方案：第1次院內(nèi)治療：應(yīng)用Jetpeel？高壓水氧系統(tǒng)全臉無創(chuàng)導(dǎo)入傳明酸精萃液5 ml，術(shù)中觀察患者耐受性，術(shù)后跟蹤記錄患者不良反應(yīng)，包括緊繃、瘙癢、干燥、脫屑、紅斑、黃褐斑加重、色素沉著、色素脫失、瘢痕等；1周后第2次院內(nèi)治療：面部清潔后全臉無創(chuàng)導(dǎo)入煙酰胺精萃液5 ml；此后每周交替導(dǎo)入兩種精萃液，各使用4次，見圖1；③日常護(hù)理：囑患者注意防曬，避免過度清潔及摩擦黃褐斑區(qū)域，避免使用刺激性或角質(zhì)類產(chǎn)品，每天早上起床后涂抹傳明酸精華液，晚上睡前涂抹煙酰胺精華液，交替使用、不同時(shí)疊加。

1.4 觀察指標(biāo) 分別于第1周（初次治療前）、第5周±3 d（患者回訪當(dāng)天治療前）、第9周回訪治療前±3 d（患者回訪當(dāng)天治療前）、第12周±3 d（治療結(jié)束后1個(gè)月），采集VISIA檢測圖像，并進(jìn)行比較。

1.4.1醫(yī)患雙方主觀評價(jià) ①醫(yī)生主觀評價(jià)：醫(yī)生整體根據(jù)治療后色斑情況進(jìn)行評價(jià)，治愈為肉眼視色斑面積消退≥75%，顏色基本消失；顯效為色斑面積消退50%～74.9%，顏色明顯變淡；好轉(zhuǎn)為肉眼視色斑面積消退25%～49.9%，顏色變淡；無效為肉眼視色斑面積消退<24.9%，顏色變化不明顯；總有效率=治愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率；②患者滿意率：調(diào)查患者對療效的主觀滿意率，分為非常滿意（改善≥75%）、基本滿意（改善50%～75%）、一般滿意（改善25%～50%）、不滿意（改善≤25%），統(tǒng)計(jì)滿意率；滿意率=非常滿意率+基本滿意率+一般滿意率。

1.4.2改良黃褐斑面積和嚴(yán)重指數(shù)（mMASI）[7]按照黃褐斑的面積和顏色深度進(jìn)行定量。色素沉著面積評估：前額（F）30%、右面頰（MR）30%、左面頰（ML）30%、下頜（C）10% 4個(gè)區(qū)域進(jìn)行評估。依據(jù)受累面積（A）評分：計(jì)為0～6分：0分為無；1分<10%，2分10%～29%，3分3 0 % ～ 4 9 %，4分5 0 % ～ 6 9 %，5分7 0 % ～ 8 9 %，6分9 0 % ～ 1 0 0 %；顏色深度（D）評分：計(jì)為0～4分：0分為無，1分為輕微，2分為輕度，3分為顯著，4分為嚴(yán)重。mMASI總分=前額0.3AD+右面頰0.3AD+左面頰0.3AD+下頜0.1AD，分值為0～24分。mMSAI分值下降率=（治療前mMASI分值-治療后 mMASI分值）/治療前mMASI分值×100%。

1.4.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 包括緊繃、瘙癢、干燥、脫屑、紅斑、黃褐斑加重、色素沉著、色素脫失、瘢痕的發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（x-±s）表示，兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)比較行t檢驗(yàn)，多個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)比較行F檢驗(yàn)；P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.01表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義顯著，P<0.001表示統(tǒng)計(jì)學(xué)意義極顯著。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用了適當(dāng)?shù)男Ｕ胧┮钥刂普`差率，初始顯著性水平α=0.05，由于本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行了6次配對比較，因此檢驗(yàn)水準(zhǔn)校正為α=0.05/6=0.0083。

2 結(jié)果

2.1 醫(yī)患雙方主觀評價(jià) 25例患者均完成1個(gè)療程共8次治療，未出現(xiàn)脫組，患者滿意率達(dá)88.00%（22/25），醫(yī)生主觀評估的有效率達(dá)80.00%（20/25）。醫(yī)患雙方主觀評價(jià)指標(biāo)均隨時(shí)間延長呈現(xiàn)出上升趨勢，見圖2。

2.2 mMASI評分比較 經(jīng)重復(fù)測量設(shè)計(jì)方差分析，不同治療時(shí)間的mMASI評分存在極顯著差異（F=23.701，P<0.001）。治療前與第5周、第5周與第9周之間mMASI評分比較無顯著差異（t=2.898，P=0.012；t=2.740，P=0.017），治療前與第9周、治療前與第1 2周、第5周與第1 2周之間mMASI評分均存在顯著差異（P<0.01），見圖3。治療后，患者的面部皮膚在VISIA檢測系統(tǒng)不同光源的攝影分析中均有得到改善：普通色斑、紫外線色斑以及棕色斑等前后對比中均可見黃褐斑患者膚色提亮、色斑淡化，紅色區(qū)圖像顯示黃褐斑區(qū)域的紅斑減，見圖4。

2.3 治療不同時(shí)刻VISIA評分變化 斑點(diǎn)和棕褐色斑隨著治療時(shí)間的變化有逐漸下降的線性趨勢，紅區(qū)的4個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間則未見顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），見表1、圖5。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療過程中患者無明顯不適感，其中16.00%（4/25）的患者于治療過程中出現(xiàn)不同程度的面部皮膚緊繃感，于治療結(jié)束后自行緩解，未予特殊處理，均無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

Jetpeel？高壓水氧系統(tǒng)通過專業(yè)高壓噴射技術(shù)使液態(tài)藥品/產(chǎn)品和氧氣充分混合，液體在流動(dòng)過程中不斷加速到高速狀態(tài)，形成的最大直徑5 μm的微小液滴，在4 pa噴射壓力噴射壓力下，以220 m/s的速度通過皮膚自然通道直接到達(dá)皮膚基底層，送達(dá)皮下的營養(yǎng)物質(zhì)的吸收率是普通涂抹吸收率的10倍以上。應(yīng)用于黃褐斑治療中的煙酰胺與傳明酸聯(lián)大多為精華液、凝膠，或者復(fù)合外用劑型，目前經(jīng)透皮給藥及外用聯(lián)合方式尚未見既往文獻(xiàn)報(bào)道。傳明酸的藥品名為氨甲環(huán)酸，可通過多種作用機(jī)制改善黃褐斑[8]：①TA與酪氨酸具有相似的化學(xué)結(jié)構(gòu)，可直接與酪氨酸競爭，干擾酪氨酸酶對酪氨酸代謝的催化作用；②可減少誘導(dǎo)色素沉著的黑色素生成因子，如前列腺素、白三烯、成纖維細(xì)胞生長因子和 α-黑色素細(xì)胞刺激激素（α-MSH）；③通過可逆阻斷纖溶酶原上賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，減少游離花生四烯酸，從而減少前列腺素產(chǎn)生，以及抑制角質(zhì)形成細(xì)胞釋放前列腺素E2（PGE2），前列腺素是已知的酪氨酸酶活性刺激物，因此可以抑制黑色素的產(chǎn)生；④降低肥大細(xì)胞活性；⑤抑制血管生成。煙酰胺又名尼克酰胺（NAA），有研究表明[9]，煙酰胺可抑制黑素小體從黑素細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)移，阻斷炎癥因子IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α，以及對TLR-2或TLR-4介導(dǎo)的炎癥后色素沉著（PIH）有顯著的抑制作用，某些外用煙酰胺劑型的不良反應(yīng)多為輕度燒灼感、紅斑和瘙癢。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)設(shè)備無創(chuàng)導(dǎo)入兩種精萃液及聯(lián)合外用兩種精華液，均未發(fā)生類似不良事件。對醫(yī)患雙方主觀評價(jià)的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，同一時(shí)期的患者滿意率均略高于醫(yī)生評價(jià)，患者主要反饋與治療舒適度、治療后的皮膚光澤感增強(qiáng)、膚質(zhì)觸感改善有關(guān)，但本研究未對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行記錄分析。mMASI結(jié)果顯示，1個(gè)月的治療時(shí)長不足以使療效變化出現(xiàn)顯著差異，但長達(dá)8周的治療則可以獲得有效的治療反應(yīng)，提示本方案的治療時(shí)間可能至少需要持續(xù)超過4周。盡管反映皮膚炎癥和血管相關(guān)的VISIA紅區(qū)指標(biāo)在治療期間也有就較顯著的下降，但其變化趨勢未能表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與本研究納入的樣本量偏少有關(guān)。此外，在停止治療后4周時(shí)出現(xiàn)了紅區(qū)指標(biāo)的反彈，這可能與療程設(shè)置的時(shí)長不足、色素合并血管型黃褐斑患者病情的活躍程度及其個(gè)性化的誘發(fā)因素有關(guān)。

綜上所述，對色素合并血管型黃褐斑患者給予傳明酸與煙酰胺經(jīng)透皮給藥聯(lián)合局部外用治療的效果良好，有效改善了患者的面部皮損狀況，且治療安全性較高，為治療活躍期的黃褐斑提供了新的可能途徑和臨床依據(jù)。但該聯(lián)合方案對于黃褐斑血管病變是否具有確切的療效及較長遠(yuǎn)的治療預(yù)期，仍值得進(jìn)一步研究探討。

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編輯 扶田