肖莫凡 冉 艷 雷張妮 邵佳媛 陳羽玲 厲英超

1.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710061；2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710004

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）包括潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）及克羅恩?。–rohn’s disease，CD），是一種慢性非特異性腸道炎癥性疾病，以腹痛、腹瀉、體重減輕為主要臨床特點(diǎn)，容易并發(fā)骨量減少、骨質(zhì)疏松等腸外表現(xiàn)。維生素D 可以調(diào)節(jié)鈣磷代謝，促進(jìn)腸道對(duì)鈣、磷的吸收，刺激生理狀態(tài)下成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨轉(zhuǎn)換，在維持骨骼健康、防治骨質(zhì)疏松方面發(fā)揮著重要作用。此外，維生素D 在癌癥、2 型糖尿病、心血管疾病和炎癥性疾病等骨代謝領(lǐng)域之外的作用也受到越來越多的關(guān)注。維生素D 缺乏不僅增加了IBD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，并且在IBD的發(fā)生及發(fā)展過程中發(fā)揮著獨(dú)特作用。與此同時(shí)，IBD患者由于吸收不良、腸道炎癥、使用激素和飲食攝入不足等原因加劇了維生素D 缺乏[1]。隨著維生素D-維生素D 受體（vitamin D receptor，VDR）信號(hào)通路與IBD 相關(guān)研究的不斷深入，維生素D 作為IBD 的輔助治療策略受到了廣泛關(guān)注。本文將總結(jié)IBD 患者維生素D 缺乏的因素和影響，以及維生素D 補(bǔ)充制劑在IBD 中的治療效果及補(bǔ)充方案，為IBD 患者選擇維生素D 作為輔助治療提供臨床參考。

1 維生素D 的生理代謝過程

維生素D 主要包括維生素D2（麥角鈣化醇）及維生素D3（膽鈣化醇）兩種形式，均可通過飲食補(bǔ)充經(jīng)腸道吸收進(jìn)入血液循環(huán)。維生素D3主要通過紫外線照射皮膚內(nèi)源性合成產(chǎn)生，與維生素D 結(jié)合蛋白或白蛋白相結(jié)合，運(yùn)往肝臟，經(jīng)過第一次羥化，形成25-（OH）D3（骨化二醇），隨后運(yùn)往腎臟經(jīng)過二次羥化，形成活性維生素D 即1，25-（OH）2D3（骨化三醇）。后者與全身廣泛分布的VDR 結(jié)合后，與視黃醇X 受體形成異源二聚體，由此轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，選擇性地結(jié)合靶基因的啟動(dòng)子區(qū)域中維生素D 反應(yīng)元件，促進(jìn)或抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄[2]。

2 維生素D 缺乏與IBD 的關(guān)系

2.1 IBD 患者中維生素D 缺乏的患病率

維生素D 缺乏的定義目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，目前大多數(shù)研究仍然采用2011 年內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指導(dǎo)方針中的標(biāo)準(zhǔn)：25-（OH）D3低于20 ng/ml 為維生素D 缺乏，21～29 ng/ml 為維生素D 不足[3]。在IBD 患者中，維生素D 水平明顯低于健康人群，相較于UC 患者，CD 患者更易出現(xiàn)維生素D 缺乏。一項(xiàng)回顧性研究通過調(diào)查256 例CD 患者和121 例UC 患者發(fā)現(xiàn)，63%的CD 患者中維生素D 水平低于20 ng/ml，UC 患者中為55%[4]。在亞洲人群中，維生素D 缺乏的比例顯著高于白種人[5]，這意味著維生素D 缺乏的問題在亞洲IBD 患者中應(yīng)引起充分重視。

2.2 IBD 患者缺乏維生素D 的相關(guān)因素

維生素D 缺乏可以由多種因素引起。一方面，日照、飲食、肥胖等人群中維生素D 缺乏的共同因素同樣是IBD 患者維生素D 缺乏的重要原因。冬季維生素D 缺乏發(fā)生率明顯高于夏季，而且隨著居住緯度的增加IBD 發(fā)病率明顯升高[6]，可能是不同緯度、不同季節(jié)的變化引起日照的改變，從而影響皮膚內(nèi)源性合成維生素D3。IBD 患者由于富含脂肪的魚類、蛋黃等天然維生素D 攝入量不足或吸收不良，使飲食攝入的維生素D 進(jìn)一步減少[7]。另一方面，病程、胃腸道手術(shù)史、使用糖皮質(zhì)激素等導(dǎo)致IBD 患者維生素D 缺乏的特異性因素也不容忽視。既往有腸道手術(shù)史、病程較長(zhǎng)和全結(jié)腸炎的患者，維生素D 水平相對(duì)較低[8-9]。IBD 患者還容易并發(fā)肝胰膽管系統(tǒng)疾病，如原發(fā)性硬化性膽管炎、IBD 相關(guān)的急慢性胰腺炎等[10]。這不僅可能加重維生素D 吸收不良，甚至可能引起維生素D活化障礙，從而加重維生素D 缺乏。

2.3 維生素D 缺乏與IBD 自然病程的關(guān)系

血清維生素D 水平降低與IBD 疾病活動(dòng)性、復(fù)發(fā)率及臨床結(jié)局惡化的風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。研究表明IBD患者血清25-（OH）D3水平與炎癥標(biāo)志物和疾病活動(dòng)評(píng)分呈負(fù)相關(guān)[11-12]。相較于內(nèi)鏡緩解的IBD 患者，內(nèi)鏡下活動(dòng)期患者的血清維生素D 水平較低[13]。此外，維生素D 缺乏患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、IBD 相關(guān)住院率及外科手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，并且與治療方案升級(jí)、醫(yī)療服務(wù)利用率提升存在相關(guān)性[11]。然而，血清25-（OH）D3水平能否作為炎癥標(biāo)志物預(yù)測(cè)IBD 患者的炎癥狀態(tài)目前尚未達(dá)成一致性結(jié)論。除25-（OH）D3水平之外，血清維生素D 結(jié)合蛋白水平、1，25-（OH）2D3水平、游離/總25-（OH）D3比率等指標(biāo)與IBD 患者炎癥活性也存在相關(guān)性[14]。因此，維生素D 狀態(tài)與體內(nèi)炎癥水平是否相關(guān)，以及25-（OH）D3能否作為最佳參數(shù)代表維生素D 水平衡量慢性炎癥狀態(tài)有待進(jìn)一步討論。

3 維生素D 的外源性補(bǔ)充治療

由于VDR 在全身廣泛分布并且1，25-（OH）2D3可以直接調(diào)控鈣穩(wěn)態(tài)之外的多種基因，表明除骨代謝外，維生素D 在體內(nèi)發(fā)揮著更為廣泛的作用。研究表明，為維生素D 缺乏的IBD 患者補(bǔ)充維生素D，能提高患者生活質(zhì)量評(píng)分，降低疾病活動(dòng)指數(shù)、炎癥標(biāo)志物水平及疾病復(fù)發(fā)率[15]。

3.1 補(bǔ)充維生素D 治療IBD 的機(jī)制

3.1.1 腸道上皮完整性 功能良好的腸道上皮是一道重要的物理屏障，腸道屏障功能的破壞是IBD 發(fā)生的重要原因。首先，過度免疫反應(yīng)會(huì)引起腸道上皮凋亡增加，導(dǎo)致腸道屏障功能受損。維生素D 能夠有效抑制腸道內(nèi)炎癥反應(yīng)，維持腸道上皮完整性[16]。其次，腸道上皮緊密連接相關(guān)蛋白表達(dá)水平的變化，也會(huì)影響腸道上皮通透性。緊密連接蛋白Claudin-2 作為一種有孔膜蛋白，能夠調(diào)節(jié)腸道上皮緊密連接，控制鈉、鉀和水通過腸屏障的細(xì)胞旁間隙，在IBD 患者炎癥腸道區(qū)域中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致上皮屏障受損、水通量增加。與野生型小鼠比較，VDR 敲除小鼠在沙門氏菌感染后Claudin-2 蛋白水平、腸道上皮通透性、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α 顯著增加[17]。因此，維生素D/VDR 信號(hào)通路在抑制腸上皮凋亡、調(diào)節(jié)腸道上皮緊密連接蛋白表達(dá)、維持腸道黏膜屏障完整性方面發(fā)揮了重要作用。

3.1.2 腸道菌群 由于細(xì)菌微生物組不表達(dá)VDR，維生素D 可能是通過細(xì)菌產(chǎn)物或者腸道上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的VDR 信號(hào)間接影響IBD 患者的菌群構(gòu)成。擬桿菌門和厚壁菌門等專性厭氧菌通過對(duì)碳水化合物進(jìn)行發(fā)酵，在腸道內(nèi)產(chǎn)生丁酸鹽，能夠增加小鼠腸上皮VDR 表達(dá)，因此IBD 患者腸道VDR 的下調(diào)可能與腸道微生物群中的乳桿菌減少、變形菌門增加密切相關(guān)[18]。此外，腸道微生物受腸道上皮細(xì)胞、Paneth 細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞分泌抗菌肽調(diào)節(jié)，在VDR 敲除小鼠中，Paneth 細(xì)胞數(shù)量減少、異常分化，抗菌肽分泌缺陷，自噬功能受損，導(dǎo)致對(duì)病原體清除功能下降，菌群多樣性較野生型小鼠也有明顯下降[19]，表明維生素D在調(diào)節(jié)腸道微生物群組成方面的關(guān)鍵作用。

3.1.3 調(diào)節(jié)免疫 維生素D/VDR 信號(hào)通路是先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要調(diào)節(jié)劑。在先天性免疫中，維生素D 可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2 型分化，分泌抗炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-10 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β 促進(jìn)組織修復(fù)，抑制腫瘤壞死因子-α 和白細(xì)胞介素-6 分泌[20]。此外，1α，25-（OH）2D3能夠促進(jìn)耐受性樹突狀細(xì)胞發(fā)育，表現(xiàn)為抗原呈遞和共刺激分子表達(dá)降低及促炎性細(xì)胞因子分泌減少[21]。維生素D 對(duì)適應(yīng)性免疫的影響主要表現(xiàn)為抑制Th1/Th17 細(xì)胞及白細(xì)胞介素-2、γ干擾素、白細(xì)胞介素-17 和腫瘤壞死因子-α 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)增強(qiáng)Treg 細(xì)胞的功能抑制慢性炎癥和自身免疫[22]。因此，維生素D 在調(diào)節(jié)免疫方面具有抗炎、促進(jìn)免疫耐受的作用。

3.2 維生素D 補(bǔ)充制劑劑型選擇

3.2.1 膽鈣化醇/麥角鈣化醇 膽鈣化醇（維生素D3）與麥角鈣化醇（維生素D2）為維生素D 的兩種主要形式，是天然維生素D 補(bǔ)充劑。膽鈣化醇與麥角鈣化醇在腸道內(nèi)的吸收率為79%，經(jīng)腸道吸收后由乳糜微粒轉(zhuǎn)運(yùn)，經(jīng)淋巴途徑轉(zhuǎn)運(yùn)后進(jìn)入血液循環(huán)[23]。膽鈣化醇在提高和維持血清25-（OH）D3濃度方面的效力比等量麥角鈣化醇高87%，并且所產(chǎn)生的維生素D 儲(chǔ)存量是等量麥角鈣化醇的2～3 倍[24]。這可能與兩者結(jié)構(gòu)上的差異相關(guān)，麥角鈣化醇在碳22 和23 之間存在一個(gè)雙鍵，碳24 上有一個(gè)甲基，而膽鈣化醇不包含這些側(cè)鏈，造成兩者與維生素D 結(jié)合蛋白及VDR 的親和力存在差異。

3.2.2 骨化二醇 正常人腸道對(duì)骨化二醇吸收率達(dá)93%，由于骨化二醇更具親水性，在腸道吸收后，直接進(jìn)入門靜脈，不依賴于膽汁酸的存在和膠束的形成，因此在吸收不良或肝功能受損的情況下可以提供有效的補(bǔ)充[23]。骨化二醇在體內(nèi)消除半衰期（約2 周）低于膽鈣化醇（約2 個(gè)月）[25]，因此骨化二醇可快速提高血清25-（OH）D3水平。一項(xiàng)荷蘭的臨床研究證實(shí)了補(bǔ)充骨化二醇能使25-（OH）D3濃度在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到更高水平[26]。然而，Sosa Henríquez 等[25]認(rèn)為，膽鈣化醇在降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)及其他多種健康獲益方面具有更多的臨床證據(jù)，而骨化二醇更適用于肝功能衰竭或嚴(yán)重腸道吸收不良的人群。

3.2.3 阿法骨化醇 阿法骨化醇，即1α-（OH）D3，進(jìn)入體內(nèi)后經(jīng)過肝臟25-羥化酶作用，可迅速活化，無需經(jīng)過腎臟代謝，更適用于老年人、腎功減退或1α 羥化酶缺乏或減少的患者。Miheller 等[27]第一次證明了活性維生素D 相較于膽鈣化醇可以顯著降低IBD 患者疾病活動(dòng)指數(shù)和C 反應(yīng)蛋白水平，并且顯著改善患者的生活質(zhì)量，但這種改善在短期內(nèi)作用更明顯。

3.2.4 骨化三醇 骨化三醇，即1，25-（OH）2D3，無需經(jīng)過肝臟、腎臟羥化，是維生素D 的活化形式。目前尚未在IBD 患者中開展相關(guān)臨床研究。在非酒精性脂肪性肝病受試者中研究發(fā)現(xiàn)，與膽鈣化醇組比較，骨化三醇改善了血清胰島素水平及胰島素抵抗，并且與肝酶和膽固醇水平的顯著降低關(guān)聯(lián)性更大[28]。骨化三醇可以改善肝臟對(duì)胰島素的反應(yīng)，調(diào)節(jié)肝臟炎癥和纖維化。此外，其通過抑制核因子-κB 信號(hào)傳導(dǎo)及Th17 活性、減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生等途徑抑制自身免疫，具有強(qiáng)大的抗炎作用。因此，骨化三醇能否在IBD患者中發(fā)揮相似的治療作用，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，IBD 患者維生素D 補(bǔ)充制劑選擇的原則：在肝腎功能正常的患者中，膽鈣化醇及麥角鈣化醇等天然維生素D 補(bǔ)充制劑更適用；肝功受損或腸道吸收不良者可選擇骨化二醇或骨化三醇作為補(bǔ)充制劑；腎功減退、1α 羥化酶缺乏者，可以選擇阿法骨化醇或骨化三醇等活性維生素D，用藥期間需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清鈣、磷水平。

3.3 維生素D 補(bǔ)充劑量

內(nèi)分泌學(xué)會(huì)基于骨骼健康的條件下認(rèn)為＞50 歲人群每日推薦維生素D 攝入量應(yīng)達(dá)到600～800 IU[3]。IBD 患者營(yíng)養(yǎng)素吸收不良，在補(bǔ)充維生素D 時(shí)通常需要較高劑量才能達(dá)到理想水平。Karimi 等[29]研究發(fā)現(xiàn)，高劑量（2 000 IU/d）相較于低劑量（1 000 IU/d）能夠顯著提高血清25-（OH）D3水平和UC 患者生活質(zhì)量，同時(shí)降低維生素D 缺乏患者的疾病活動(dòng)度。2020年一篇臨床實(shí)踐指導(dǎo)指出，旨在使IBD 患者的25-（OH）D3濃度達(dá)到30 ng/ml，補(bǔ)充50 000 IU/周的麥角鈣化醇或2 000～4 000 IU/d 膽鈣化醇[25-（OH）D3＜30 ng/ml補(bǔ)充2000IU/d，25-（OH）D3＜20ng/ml 補(bǔ)充4 000 IU/d]，8～12 周后復(fù)查，若達(dá)到30 ng/ml，繼續(xù)1 000～2 000 IU/d膽鈣化醇維持劑量并在疾病靜止時(shí)停藥[30]。目前探索性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)受試者所補(bǔ)充的維生素D 劑量高于600～800 IU/d，波動(dòng)于1 000～10 000 IU/d。這意味著維生素D 在IBD 患者中發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用的劑量高于維持骨骼健康的推薦劑量。

3.4 維生素D 補(bǔ)充的時(shí)間窗

由于不同人群對(duì)維生素D 的需求量不同，且會(huì)隨著病理生理變化而發(fā)生波動(dòng)，因此最佳血清25-（OH）D3濃度并不能一概而論。一般而言，維生素D水平低于20 ng/ml，應(yīng)額外補(bǔ)充維生素D。美國(guó)醫(yī)學(xué)研究所提出血清25-（OH）D3水平達(dá)到20 ng/ml 可滿足至少97.5%人群骨骼健康的需求，高于50 ng/ml 應(yīng)引起臨床醫(yī)生對(duì)潛在不良反應(yīng)的關(guān)注[31]。內(nèi)分泌學(xué)會(huì)提出血清中25-（OH）D3水平高于30 ng/ml 可能對(duì)降低癌癥、自身免疫性疾病、2 型糖尿病、心血管疾病和傳染病的風(fēng)險(xiǎn)有額外獲益[3]。為了獲得骨骼健康之外的諸多益處，IBD 患者補(bǔ)充維生素D 所要達(dá)到的目標(biāo)劑量一般高于目前基于骨骼健康所形成的推薦標(biāo)準(zhǔn)，其所要達(dá)到的最低水平多集中于30～40 ng/ml。因此，IBD患者若出現(xiàn)維生素D 水平低于20 ng/ml，可選擇適合的制劑開始補(bǔ)充維生素D，一般不得超過50 ng/ml。

總之，維生素D 缺乏在IBD 患者中廣泛存在，并且與疾病嚴(yán)重程度、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等密切相關(guān)，補(bǔ)充維生素D 制劑不僅能維持IBD 患者骨骼健康，同時(shí)也具有一定免疫調(diào)節(jié)作用，體現(xiàn)為改善IBD 患者病情，降低疾病復(fù)發(fā)率、IBD 相關(guān)手術(shù)率等。補(bǔ)充膽鈣化醇相較于麥角鈣化醇能更加有效提升維生素D 水平，但活性維生素D 制劑及其不同補(bǔ)充劑量在IBD 患者中的治療效果仍然缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，有待設(shè)計(jì)大樣本臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步證實(shí)其對(duì)IBD 的治療潛力。