千孟丹 馬寧怡 王 炎 李 亞

1.河南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，河南鄭州 450046；2.河南中醫(yī)藥大學呼吸疾病中醫(yī)藥防治省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，河南鄭州 450046；3.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院中藥藥理（呼吸）實驗室，河南鄭州 450000

肺纖維化是一種以細胞外基質(zhì)的過量堆積引起的以肺功能下降和呼吸衰竭為表現(xiàn)的慢性、進行性間質(zhì)性疾病[1]，而特發(fā)性肺纖維化以其生存期短、死亡率高及預后不良等特點占據(jù)特殊位置[2-5]。特發(fā)性肺纖維起病隱匿，發(fā)病機制復雜，涉及免疫炎癥、氧化應激、基因損傷等[6-8]，其中，免疫炎癥被認為是肺纖維化發(fā)生及發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[9-10]，而T 淋巴細胞，即T 細胞又被認為是參與免疫反應的關(guān)鍵成分。目前，研究已證實不同類型的T 細胞亞群及其誘導的細胞因子可在一定程度上影響肺纖維化進程，但其在肺纖維化中的作用機制尚不明確。因此，深入研究T 細胞及其細胞因子在肺纖維化中的作用機制，可為肺纖維化的進一步診斷和治療提供新的研究思路。

1 T 細胞概述

T 細胞作為參與免疫反應的關(guān)鍵成分，可通過殺傷靶細胞，釋放炎癥細胞因子等作用引起免疫炎癥反應，使成纖維細胞和結(jié)締組織細胞過度增生，破壞肺組織結(jié)構(gòu)，進而加快纖維化形成，反之，抑制炎癥因子的激活可減少免疫損傷及炎癥反應從而達到抗纖維化的目的，在肺纖維化發(fā)生及發(fā)展的過程中發(fā)揮著重要作用[11-14]。根據(jù)其在炎癥和免疫中的不同途徑可分為不同的T 細胞亞群：輔助性T 細胞（helper T cells，Th）、調(diào)節(jié)性T 細胞（regulatory T cells，Treg）、細胞毒性T 細胞（cytotoxic T cells，Tc）及自然殺傷性T 細胞（natural killer T cells，NKT）等，不同類型的T 淋巴細胞在肺纖維化的發(fā)生及發(fā)展中扮演著重要角色，并在一定程度上影響肺纖維化的進程。

2 T 細胞亞群在肺纖維化中的作用

2.1 不同類型的Th 細胞與肺纖維化的關(guān)系

2.1.1 Th1/Th2 細胞 Th1 和Th2 細胞是由抗原刺激靜止的CD4+T 細胞（Th0 細胞）進一步分化所產(chǎn)生，其作為肺纖維化發(fā)病機制中重要的T 細胞亞群，在肺纖維化中起不同的作用[15]。

Th2 細胞是Th0 細胞在白細胞介素（interleukin，IL）-4 的作用下分化形成的，可分泌IL-4、IL-13、IL-31及轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGFβ）等眾多炎癥因子以促進成纖維細胞、巨噬細胞活化和膠原生成，從而發(fā)揮促纖維化作用[16]。其中，Th2 細胞分泌的IL-13 不僅其自身可誘導成纖維細胞聚集、促進成纖維細胞活化，還可誘導促炎因子TGF-β 的大量產(chǎn)生，加快細胞外基質(zhì)的積聚，促進肺纖維化的發(fā)展[17]。研究還發(fā)現(xiàn)，Th2 細胞分泌的另一細胞因子IL-31 在特發(fā)性肺纖維患者肺組織中的表達水平明顯升高，敲除IL-31RA 則膠原沉積和肺功能下降程度明顯減輕，從而對肺纖維化產(chǎn)生保護作用[18]。對應的，Th1 細胞分泌γ 干擾素（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子，通過減少成纖維細胞、膠原蛋白和細胞外基質(zhì)生成等方式來達到減少肺組織損傷、延緩肺纖維化的目的[19]。此外，IFN-γ 還可抑制Th1 細胞向Th2 細胞轉(zhuǎn)變，以發(fā)揮抗纖維化作用[20]。

總的來說，Th1/Th2 細胞作為免疫炎癥中最常見的T 細胞亞群，其對肺纖維化的影響不容忽視，在已知彼此作用的情況下，調(diào)節(jié)兩者的平衡或可作為防治纖維化的新的研究策略。

2.1.2 Th9 細胞 Th9 細胞是一種從靜止CD4+T 細胞中分化出來或由Th2 細胞經(jīng)IL-4、TGF-β 刺激轉(zhuǎn)化而來的T 細胞亞群[21]，其分泌的IL-9 對多種細胞發(fā)揮作用，但是否對肺纖維化起促進作用尚存爭議。首先，Th9 細胞可通過分泌促炎因子IL-4[22]、募集肥大細胞并促進其分泌TGF-β[23]及抑制抗纖維化因子IFN-γ 的表達[24]等方式加快纖維化的進展。其次，臨床研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者急性加重期的血清IL-9 水平明顯高于穩(wěn)定期和健康對照者[25]，且Th9 細胞的活化水平與肺纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)[22]。值得一提的是，在博萊霉素[22]和二氧化硅[26]誘導的肺纖維化動物研究中發(fā)現(xiàn)，通過腹腔注射IL-9 中和抗體可使抗體組小鼠的肺部炎癥反應明顯低于對照組，肺纖維化和膠原分泌的程度減輕，這說明調(diào)控Th9 細胞水平可作為延緩肺纖維化的治療方向之一。然而，另一項研究卻發(fā)現(xiàn)，IL-9 可通過誘導單核細胞-巨噬細胞的分化和抗纖維化分子前列腺素E2的合成對肺纖維化起抑制作用，延緩纖維化的發(fā)展[22]。由此可見，Th9 細胞作為肺纖維化進程中的重要參與者，與纖維化程度息息相關(guān)，探究其在肺纖維化發(fā)病機制中的確切作用可更好地評估肺纖維化患者的病情和預后。

2.1.3 Th17 細胞 Th17 細胞可通過中性粒細胞和其他細胞因子的作用以促進炎癥發(fā)生，其分泌的IL-17可通過促進膠原蛋白分泌和細胞外基質(zhì)堆積的形式促進肺纖維化的發(fā)生及發(fā)展[27]。臨床研究表明，IL-17含量在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織、支氣管肺泡灌洗液和血清中均明顯增加，且增加水平與肺纖維化的嚴重程度呈正相關(guān)[28]。另外，動物研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PM2.5誘導分泌產(chǎn)生的IL-17A 可通過激活TGF-β 信號通路、抑制支氣管上皮細胞的自噬及促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化等方式引發(fā)炎癥反應，加重纖維化程度[29]。因此，如何降低Th17 細胞所誘發(fā)的炎癥反應對于延緩肺纖維化進程來說至關(guān)重要，也是以后要深入研究的目標之一。

2.2 Treg 細胞在肺纖維化中的雙重調(diào)節(jié)作用

2.2.1 Treg 細胞的促纖維化作用Treg 細胞是一類擁有免疫調(diào)節(jié)作用的T 淋巴細胞亞群，對維持和調(diào)節(jié)機體自身的免疫耐受尤為重要。Treg 細胞不僅可以通過分泌促纖維化細胞因子如TGF-β 以加快肺纖維化的進程[30]，還可通過抑制Th1 細胞因子分泌、促進Th2細胞因子分泌，引起Th1/Th2 失衡的方式促進肺纖維化的發(fā)生及發(fā)展[31]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者血清中的Treg 細胞比例明顯低于對照組，而Treg 細胞水平的降低又是人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生過激反應、加重肺部炎癥的重要原因之一，這也在一定程度上加快了肺纖維化的產(chǎn)生[32]。

2.2.2 Treg 細胞的抑纖維化作用 一方面，Treg 細胞對肺纖維化的保護作用可表現(xiàn)在促進上皮細胞損傷的修復，抑制成纖維細胞聚集和減少相關(guān)促炎因子的產(chǎn)生等方面[30]。研究發(fā)現(xiàn)，Treg 細胞正是通過降低趨化因子配體12 濃度的方式減少了肺纖維細胞和膠原的聚集，從而改善了因急性肺損傷所造成的纖維化[33]。另一方面，在博萊霉素誘導的肺纖維化的動物研究中發(fā)現(xiàn)，通過耗竭Treg 細胞可降低Th17 和IL-17A 水平的表達，減少了膠原沉積，延緩了肺纖維化的發(fā)展[34]，Seyran 等[35]研究同樣證明了這點。

以上研究充分說明了Treg 細胞在肺纖維化中的雙重調(diào)節(jié)作用，其不僅通過自身對肺纖維化產(chǎn)生直接影響，還通過調(diào)節(jié)其他細胞亞群對肺纖維化產(chǎn)生間接作用，這種調(diào)節(jié)方式也為深入研究肺纖維化提供了新的見解。

2.3 Tc 細胞對肺纖維化的促進作用

Tc 細胞是在CD8+T 細胞作用下產(chǎn)生的具有殺傷毒作用的T 淋巴細胞亞群，其表面的程序性死亡蛋白1（programmed death，PD-1）可誘導靶細胞使細胞功能減退，進而引起細胞凋亡，其不僅在抗腫瘤免疫中占據(jù)關(guān)鍵地位，還在肺纖維化方面也發(fā)揮重要作用[36]。研究表明，PD-1/PD-L1 不僅在特發(fā)性肺纖維化患者血清中高度表達，還可產(chǎn)生IL-17A 和TGF-β1 等促炎因子，而阻斷PD-1 通路則大大減少了人肺成纖維細胞膠原蛋白的生成，降低了肺纖維化的發(fā)生[32，37]。那么，臨床中也可以將PD-1 水平的高低作為了解肺纖維化病變程度的重要指標。雖然，目前有關(guān)PD-1 在肺纖維化中的研究資料匱乏，但其作為免疫炎癥中的重要通路，已獲得廣泛認可和關(guān)注。如何使其減少免疫細胞凋亡，提高病原體清除能力，使其最大可能減輕對肺纖維化的影響是臨床今后努力研究的目標。

2.4 NKT 細胞對肺纖維化的抑制作用

NKT 細胞是一群表面有兩種受體（T 細胞和NK細胞）的特殊的、獨立的T 細胞亞群，其自身的細胞毒性作用決定了其在肺纖維化的過程中起關(guān)鍵作用[38-39]。研究證實，NKT 細胞主要通過產(chǎn)生抗纖維化細胞因子IFN-γ 和降低促纖維化細胞因子TGF-β 的水平以減輕纖維化程度，進而對肺纖維化起保護作用[40]。此外，活化的iNKT 細胞通過自身的細胞毒性作用清除體內(nèi)衰老的成纖維細胞，降低了肺纖維化的產(chǎn)生[41]。如今的NKT 細胞已成為熱門的研究靶點，無論從哪個方面，強大的細胞毒作用使其在肺纖維化的研究中擁有一席之地。

3 小結(jié)與展望

肺纖維化是一種不可逆、預后不良的間質(zhì)性疾病，T 細胞亞群及其介導的免疫炎癥反應所引起的肺組織過度修復、膠原蛋白代謝失衡、肌成纖維細胞增生是肺纖維化發(fā)生及發(fā)展的必由之路。從以上研究可看出，多種T 細胞亞群及其細胞因子參與肺纖維化進程，通過對自身細胞因子及相關(guān)亞群的調(diào)控來減輕或加重炎癥反應，以此在肺纖維化的不同病理階段發(fā)揮不同的促進或抑制作用。近年來，不斷有新的T 細胞亞群及其細胞因子被發(fā)現(xiàn)并成為研究熱點，越來越多的研究也表明，T 細胞亞群對纖維化的影響不僅體現(xiàn)在肺部疾病上，還體現(xiàn)在其他纖維化及自身免疫系統(tǒng)疾病上。深入研究T 細胞亞群在肺纖維化過程中的病理機制，在為自身提供治療手段的同時，也為其他纖維化病變的防治提供可靠的基礎(chǔ)資料研究。此外，由于T 細胞亞群的多樣化和復雜化，使某些T 細胞亞群在肺纖維化進程中的作用尚存爭議。目前采用的技術(shù)也已不足以進行更深入的研究，但隨著新的單細胞測序等技術(shù)不斷發(fā)展，為T 細胞進行更細化的亞組分型研究帶來了便利，也為更詳細地了解T 細胞在肺纖維化中的作用機制提供了新的可能。相信隨著T 細胞亞群作用機制的深入研究，肺纖維化的防治也將取得突破性的進展。