王軒 胡興律 許磊 劉詩若 王墉琦 王超 王琛 王孟 殷繼超

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712000

2. 西安市中醫(yī)醫(yī)院,陜西 西安 710000

3. 西安市衛(wèi)生學(xué)校,陜西 西安 710000

肌肉減少癥(sarcopenia)簡稱肌少癥,是一種與衰老相關(guān)的肌肉質(zhì)量和肌力減小的綜合征,其病因與包括長期活動(dòng)減少或活動(dòng)能力受損以及營養(yǎng)不良等有關(guān)[1]。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是中老年常見的系統(tǒng)性骨骼疾病,以骨量的降低與骨組織顯微結(jié)構(gòu)的破壞為主要特征,導(dǎo)致此類病患的生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響[2]。這兩種疾病有一個(gè)共同的特點(diǎn),那就是老年人群發(fā)病率較高。近幾年,由于人口老齡化程度的加劇,OP與肌少癥同時(shí)發(fā)病的現(xiàn)象越發(fā)普遍。因此,探索這兩者之間的相關(guān)性具有一定意義。目前關(guān)于OP與肌少癥相關(guān)性研究正在探索階段,但也有一定的研究初步窺探到兩者關(guān)系緊密。

1 肌少癥和OP的流行病學(xué)現(xiàn)狀

1.1 全球和我國肌少癥的流行病學(xué)現(xiàn)狀

目前全球肌少癥患病率正在增加。Shafiee等[3]的Meta分析(檢索至2016年)得出,肌少癥的全球患病率為10.00 %。Petermann-Rocha等[4]的Meta分析(檢索至2019年)得出,肌少癥的全球患病率為10 %～27 %。全球患病率在區(qū)域分布上差異較明顯,加拿大約為1.5 %～6.2 %[5],而新加坡達(dá)到了約40.6 %[6]。某些地區(qū)的患病率可能發(fā)展迅速,Ethgen等[7]的研究模型預(yù)測,歐洲的肌少癥患者人數(shù)將從2016年的10 869 527人增加到2045年的18 735 173人,增長率達(dá)到72.4 %。

我國肌少癥在不同人群之間的分布存在很大差異。肌少癥的患病率與年齡的增長十分相關(guān),孫超等[8]的橫斷面研究分析得出,我國60歲及以上人群肌少癥的患病率為6.4 %,65歲以上老年人中肌少癥的總體患病率為17.4 %[9]。80歲以上老年人患病率達(dá)18.52 %～55.56 %[10]。同時(shí),肌少癥患病率在不同區(qū)域也存在很大差異性,我國農(nóng)村地區(qū)的患病率遠(yuǎn)大于城鎮(zhèn)地區(qū)[8],采用相同診斷標(biāo)準(zhǔn)對比發(fā)現(xiàn)60歲以上人群肌少癥患病率湖南省遠(yuǎn)大于浙江省[10-11]。Liu等[12]的多民族肌少癥調(diào)研顯示,50歲以上人群彝族肌少癥患病率為34.7 %,遠(yuǎn)高于漢族的22.3 %。至此,從各個(gè)層面來看,我國肌少癥患病率較高,并且由于此病的特殊性,參考我國情況,隨著老齡化問題的進(jìn)展,肌少癥患病率可能將進(jìn)一步增長。

1.2 全球和我國OP的流行病學(xué)現(xiàn)狀

現(xiàn)如今,全球范圍內(nèi)OP的發(fā)病率持續(xù)升高。Salari等[13]歸納研究得出,全球OP的患病率約18.3 %,女性O(shè)P的患病率為23.1 %,而男性O(shè)P的患病率為11.7 %。OP在區(qū)域分布上有很大國際差異,Xiao等[14]歸納研究得出,發(fā)展中國家的患病率22.1 %,發(fā)達(dá)國家14.5 %。因此,多數(shù)發(fā)展中國家醫(yī)療負(fù)擔(dān)可能正在加重。

目前,我國患OP的比例相當(dāng)高。隨著我國老齡化問題的加重,OP的患病率將悄悄爬升。這一問題尤其表現(xiàn)在50歲以上的中老年人身上。調(diào)查顯示,我國50歲以上人群OP總患病率達(dá)19.2 %,男性6.0 %,女性32.1 %,城市地區(qū)為16.2 %,農(nóng)村地區(qū)為20.7 %[15]。而65歲以上人群OP總患病率達(dá)32.0 %,男性10.7 %,女性51.6 %,城市地區(qū)為25.6 %,農(nóng)村地區(qū)為35.3 %。從人群分布上看,呈現(xiàn)女性多于男性的特點(diǎn),且65歲以上人群患病率顯著增加。值得注意的是農(nóng)村患病率顯著大于城市,這可能與生活水平的高低有關(guān)。此外,中國女性O(shè)P患病率同美國相比,顯著高于美國,但男性差異不大[15]。

1.3 肌少癥和OP流行病學(xué)相關(guān)性

肌少癥與OP經(jīng)常同時(shí)存在,肌少癥會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Lima等[16]研究顯示,非肌少癥、肌少癥前期、肌少癥和重度肌少癥的骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為15.8 %、19.2 %、35.3 %和46.2 %,可以看到非肌少癥患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率遠(yuǎn)低于重度肌少癥患者。Yoshimura等[17]研究表明,骨質(zhì)疏松癥會(huì)增加肌肉減少癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。此外,患有肌少癥的受試者患骨質(zhì)疏松癥的可能性是正常受試者的兩倍[18]。在Miyakoshi等[19]的研究中,肌肉減少癥與女性的骨質(zhì)減少和骨質(zhì)疏松癥顯著相關(guān),這可能有助于解釋女性O(shè)P患病率高于男性的原因。根據(jù)以上結(jié)果可以看出,肌少癥患者的OP患病率遠(yuǎn)高于非肌少癥患者,并且女性患者更為嚴(yán)重。

2 肌少癥和OP的共同危險(xiǎn)因素

2.1 肥胖

長期以來,人們一直認(rèn)為與年齡相關(guān)的體重減輕以及肌肉質(zhì)量的減少是老年人肌肉無力的主要原因。然而,肌肉成分的變化也很重要,脂肪滲入肌肉會(huì)降低肌肉質(zhì)量和肌力表現(xiàn)。肌少癥的發(fā)生與體內(nèi)脂肪的增加有很大關(guān)系。肥胖和肌肉減少癥相互增強(qiáng)并協(xié)同作用,導(dǎo)致身體損傷和代謝紊亂[20]。肥胖的特征往往是身體質(zhì)量的高度增加,這一變化會(huì)導(dǎo)致過多的炎性反應(yīng)因子產(chǎn)生,這些炎性反應(yīng)因子會(huì)促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,增加骨吸收,并影響間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化,減少骨形成。如腫瘤壞死因子α(TNF-α)通過提高核因子κ-β配體受體激活劑(RANK)和RANK配體(RANKL)的水平,激活肥胖患者的NF-κβ,使破骨細(xì)胞生成誘導(dǎo)骨丟失。此外,TNF-α的增加,使得作為RANKL抑制劑的骨原生長素(OPG)減少,導(dǎo)致RANKL水平升高,從而導(dǎo)致進(jìn)一步的骨量丟失。并且TNF-α可以直接調(diào)節(jié)RANKL誘導(dǎo)的信號通路,促進(jìn)破骨細(xì)胞的進(jìn)一步吸收[21]。由肥胖這一因素導(dǎo)致的一系列變化影響著肌肉與骨骼的代謝,成為了肌少癥與OP患病的一大重要危險(xiǎn)因素。

2.2 肌肉負(fù)荷能力下降

肌肉負(fù)荷(通過外部力或內(nèi)部肌肉收縮)從肌肉傳遞到骨骼,這一狀態(tài)可以幫助骨骼維持其密度[22]。事實(shí)上,老年人或某些肌肉廢棄狀態(tài)(如臥床休息、骨折等)會(huì)因?yàn)槿狈ι眢w活動(dòng)導(dǎo)致骨密度的下降和肌肉質(zhì)量的降低。眾所周知,一定量的運(yùn)動(dòng)(包括日?；顒?dòng)、有計(jì)劃的抗阻訓(xùn)練等)可以增加肌肉質(zhì)量?，F(xiàn)有研究表明,一定量的肌肉負(fù)荷可以通過形變(拉伸和壓縮)或通過的流體施加的剪切波來傳遞,前者在肌肉中占優(yōu)勢,而后者對骨細(xì)胞小管網(wǎng)絡(luò)中的液體流動(dòng)有強(qiáng)烈反應(yīng),細(xì)胞和組織為了響應(yīng)這些變化,通過細(xì)胞骨架和細(xì)胞外基質(zhì)的強(qiáng)度和剛度來調(diào)整接收到的機(jī)械刺激,這一進(jìn)程維持和增強(qiáng)了骨小梁結(jié)構(gòu)和數(shù)量,產(chǎn)生的結(jié)果是提高了肌肉與骨骼的質(zhì)量,導(dǎo)致骨折阻力和肌肉力量增強(qiáng)[23-24]。因此肌肉負(fù)荷能力的缺失或下降導(dǎo)致了肌少癥與OP的患病風(fēng)險(xiǎn)增加。

2.3 衰老

人類的組織和器官發(fā)生一系列病理變化的常見因素就是衰老,OP與肌少癥也是如此。60歲以后,人類隨著年齡的增加,骨密度、肌肉質(zhì)量、肌肉力量逐漸下降[22]。而導(dǎo)致上述過程發(fā)生的原因就是慢性炎性衰老,而這種炎性反應(yīng)會(huì)降低骨骼及肌肉的修復(fù)能力并損傷骨骼和肌肉。正常情況下,促炎細(xì)胞因子維持骨骼與肌肉合成代謝和分解代謝之間的平衡,但在人體衰老過程中,促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)增加,導(dǎo)致分解代謝增加,并抑制肌細(xì)胞與成骨細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成,損害肌肉、骨骼的完整性和功能[25-26],從而導(dǎo)致肌少癥與OP的發(fā)生。除此之外,衰老導(dǎo)致肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖與分化能力降低,導(dǎo)致組織退化[27],最終導(dǎo)致肌少癥的發(fā)生,同時(shí)加速OP的進(jìn)展。

2.4 維生素D缺乏

維生素D對骨骼和肌肉有著重要作用,補(bǔ)充鈣及維生素D是骨質(zhì)疏松有效的干預(yù)措施[28]。對于肌肉來說,它參與肌肉纖維增殖與分化的過程,能夠維持和提高肌肉功能,包括肌肉質(zhì)量和肌肉力量[29];對于骨骼來說,它參與機(jī)體吸收鈣的過程并可以直接作用于骨骼,可以幫助維持骨量并減少骨量丟失[30]。有研究表明,在維生素D缺乏的大鼠的肌肉中,肌肉抑制素(MSTN)的表達(dá)升高,導(dǎo)致了其肌肉衰老及減少[31]。隨著維生素D的缺乏水平升高,肌少癥的癥狀越嚴(yán)重[32]。此外,維生素D缺乏,易引起甲狀旁腺素分泌增加,刺激破骨細(xì)胞并增強(qiáng)其活性,這種反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致OP的發(fā)生[33]。充足的維生素D可以促進(jìn)骨骼礦化,維持或增加骨密度,當(dāng)維生素D缺乏時(shí)肌少癥與OP的進(jìn)展迅速。

3 肌少癥和OP的發(fā)病機(jī)制相關(guān)性

肌肉和骨骼之間存在雙向調(diào)節(jié),這種雙向調(diào)節(jié)不僅包括機(jī)械相互作用,還包括內(nèi)分泌相互聯(lián)系,這些均在骨骼和肌肉穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用[34]。同時(shí),機(jī)械作用和內(nèi)分泌作用相互影響,兩者之間的交互共同影響著肌少癥和OP的發(fā)生[34]。也就是說肌少癥的發(fā)生并不總是先于OP,OP的發(fā)生也并不總先于肌少癥,兩者的發(fā)病機(jī)制之間互相影響,互為負(fù)效應(yīng)。

機(jī)械作用的觀點(diǎn)是基于這樣一個(gè)事實(shí),即肌肉力量是在骨骼中產(chǎn)生應(yīng)變的主要機(jī)械成分,同時(shí)有研究表明,肌肉功能和性能下降會(huì)導(dǎo)致骨骼負(fù)荷降低,骨密度下降[34]。此外,研究表明,肌肉麻痹、萎縮或失用會(huì)促進(jìn)骨質(zhì)流失和骨質(zhì)疏松癥[35]。

然而,肌肉的作用并不只是收縮帶動(dòng)肢體運(yùn)動(dòng)這么簡單。目前的前沿研究表明,骨骼肌具有內(nèi)分泌功能,是內(nèi)分泌器官[36]。肌肉可以分泌各種肌因子,包括肌肉抑制素、白血病抑制因子(LIF)、成纖維細(xì)胞生長因子2(FGF2)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和鳶尾素等,這些因子會(huì)影響骨骼重塑[37]。

其中鳶尾素對肌肉和骨骼的代謝有著很大的影響。鳶尾素作為骨骼肌合成的生物活性蛋白,其發(fā)揮效應(yīng)的途徑多種多樣,對骨骼肌與組織的代謝調(diào)節(jié)作用。循環(huán)鳶尾素水平很大程度上受骨骼肌決定,這是由于鳶尾素的重要儲存器官是骨骼肌。循環(huán)鳶尾素水平與表達(dá)能力受機(jī)體活動(dòng)影響,骨骼肌收縮可以促進(jìn)鳶尾素的合成和分泌[38]。研究表明,血清鳶尾素與肌少癥患病率之間有著很強(qiáng)的相關(guān)性,健康人血清鳶尾素高于肌少癥患者[39],且骨質(zhì)疏松癥人群的循環(huán)鳶尾素水平降低,鳶尾素與骨密度呈正相關(guān)[40]。Colaianni等[41]發(fā)現(xiàn),廢用后肢肌肉4周后的小鼠肌肉明顯萎縮,且發(fā)生了骨質(zhì)流失,對其注射鳶尾素后,阻礙了骨質(zhì)流失和肌肉萎縮的進(jìn)程。鳶尾素可以降低衰老效應(yīng)因子p21在成骨細(xì)胞中的表達(dá),從而實(shí)現(xiàn)對骨質(zhì)的保護(hù)作用。上述結(jié)果表明,肌少癥與OP的發(fā)病互相聯(lián)系,機(jī)械作用與內(nèi)分泌作用作為媒介將二者緊密地聯(lián)系起來。

4 肌少癥和OP臨床治療中的相關(guān)性

肌少癥和OP在癥狀表現(xiàn)和病理表現(xiàn)方面有較強(qiáng)相關(guān)性,其相關(guān)性表現(xiàn)在機(jī)械相互作用和內(nèi)分泌的功能上。因此,目前臨床治療的主要研究方向是兩者之間治療效果的相互影響,或者兩者之間共同的治療手段。在許多臨床治療的研究中,發(fā)現(xiàn)肌少癥與OP有一定的相關(guān)性,尤其是藥物治療方面有著很強(qiáng)的研究價(jià)值。

肌少癥與OP在臨床治療上的相關(guān)性有一個(gè)重要的紐帶,那就是肌肉質(zhì)量和力量。Hirschfeld等[42]的研究結(jié)果顯示,一定量的阻力訓(xùn)練搭配足夠的蛋白質(zhì)和鈣飲食攝入,對骨骼和肌肉有雙重積極影響,增強(qiáng)肌肉的質(zhì)量和性能,減少骨質(zhì)的流失,從而減輕 OP導(dǎo)致的疼痛,阻礙OP和肌少癥的進(jìn)展過程。

OP的藥物治療如今已經(jīng)日漸成熟,然而治療肌少癥的臨床方法由于還沒有被批準(zhǔn)的藥物,因此同時(shí)治療兩者的藥物還處在探索階段,但仍有許多研究正在進(jìn)行。地諾單抗(denosumab)是一種針對NF-κB配體(RANKL)的人源化單克隆抗體,不僅在保護(hù)骨吸收和增加骨量方面顯示出不錯(cuò)的效果,而且在改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的肌肉力量和肌肉質(zhì)量方面也有著出色的表現(xiàn)。Bonnet等[43]研究分析了地諾單抗對OP的作用,發(fā)現(xiàn)使用地諾單抗可改善小鼠骨質(zhì)疏松癥且能提高其肌肉質(zhì)量與力量,而雙膦酸鹽僅能改善骨質(zhì)疏松癥。Phu等[44]針對老年人的研究報(bào)道,與唑來膦酸(zoledronic acid)治療相比,地諾單抗可顯著改善平衡、身體機(jī)能等與肌肉質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。此外,研究發(fā)現(xiàn)選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)對肌肉和骨骼表現(xiàn)出合成代謝作用,由于SARMs選擇性靶向組織,幾乎沒有雄激素不良反應(yīng)[45]。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)VK5211中,Kirk等[46]報(bào)道,口服SARMs通過1型N前肽(P1NP)改善肌肉質(zhì)量并增加骨形成。對于OP與肌少癥的治療來說,SARMs是今后潛在的研究方向。

阻力訓(xùn)練仍然是對抗OP和肌少癥最有希望的策略,《國際肌肉減少癥臨床實(shí)踐指南》建議將阻力訓(xùn)練作為主要治療選擇[47],將抗阻運(yùn)動(dòng)作為避免骨質(zhì)流失的安全有效方法[48]。目前,肌少癥治療的有效措施相對缺乏,已有研究顯示肌少癥和OP在治療上具有關(guān)聯(lián),但在藥物治療上,兩者之間的聯(lián)合治療方法還需要進(jìn)一步驗(yàn)證研究。

5 小結(jié)與展望

肌少癥和OP是老年人群的常見疾病,兩者相關(guān)性很強(qiáng),尤其表現(xiàn)在患病率與年齡方面,并且受多因素影響。目前的基礎(chǔ)研究和臨床研究都表明兩者具有較強(qiáng)相關(guān)性,特別在發(fā)病機(jī)制和臨床治療兩大關(guān)鍵方面。肌少癥和OP是相互影響的骨骼肌肉系統(tǒng)疾病,且肌少癥是降低OP治療效率的重要因素之一。目前肌少癥的治療方案制定仍是醫(yī)護(hù)人員的重大挑戰(zhàn),特別是藥物治療方面,需要更多的雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)驗(yàn)證。希望加強(qiáng)對兩者相關(guān)性的認(rèn)識,研究并改善目前臨床的治療手段,以期減少在治療過程中的消極影響,從而對抗OP與肌少癥所帶來的日益增長的負(fù)擔(dān)。