陳博 鄧強(qiáng) 李中鋒 彭冉東 王雨榕 劉晏?hào)|

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué),甘肅 蘭州 730000

2. 甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730000

Hippo信號(hào)通路是高度保守的通路,在調(diào)節(jié)組織內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、器官大小、干細(xì)胞自我更新或分化中起重要作用[1]。Hippo通路的輔因子YAP與TAZ通過(guò)介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)相關(guān)結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子(TEAD)家族轉(zhuǎn)錄,從而調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá),促進(jìn)組織生長(zhǎng)和細(xì)胞生存[2]。肌少-骨質(zhì)疏松癥(osteo-sarcopenia,OS)是肌少癥(sarcopenia,SP)和骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)并存的退行性代謝綜合征[3-4]。隨著全球人口老齡化的加劇,OS的發(fā)病率逐年上升[5],嚴(yán)重影響人們的健康并為社會(huì)醫(yī)療帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[6]。肌肉和骨骼均起源于間充質(zhì)干細(xì)胞,組織發(fā)育具有同源性,OS可通過(guò)對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞和肌管的效應(yīng)進(jìn)而影響肌肉-骨骼系統(tǒng)。

在骨代謝中,由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成和破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收之間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)建立理想的骨重建具有重要意義,而成骨細(xì)胞分化又是骨穩(wěn)態(tài)和修復(fù)的關(guān)鍵過(guò)程。骨骼肌的再生修復(fù)依賴(lài)于衛(wèi)星細(xì)胞,衛(wèi)星細(xì)胞增殖為成肌細(xì)胞,成肌細(xì)胞可分化為多核肌管,從而促進(jìn)肌肉的生長(zhǎng)[7]。以往的研究證明,BMSCs和BMPs以及骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞可在Hippo通路的誘導(dǎo)下進(jìn)行成骨、成肌分化[8-12]。本文就Hippo信號(hào)通路在成骨、成肌分化功能中的作用和機(jī)制的近期研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 Hippo信號(hào)通路概述

哺乳動(dòng)物Hippo信號(hào)傳導(dǎo)成分包括腫瘤抑制劑哺乳動(dòng)物STE20樣蛋白激酶1(MST1,也稱(chēng)為STK4)和MST2(也稱(chēng)為STK3),它們與果蠅中的Hpo直向同源;支架蛋白Salvador同源物1(SAV1,與果蠅中的Salvador直向同源);腫瘤抑制因子同源物1(LATS1)和LATS2(其與果蠅中的核Dbf2相關(guān)家族蛋白激酶Warts直向同源);以及支架蛋白MOB結(jié)構(gòu)域激酶激活物1A(MOB1A)和MOB1B。MST1、MST2和SAV1形成復(fù)合物磷酸化并激活LATS1和LATS2激酶,LATS1和LATS2激酶與輔因子MOB1相互作用,MOB1進(jìn)一步磷酸化轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP和TAZ。Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活通過(guò)阻止YAP和TAZ易位到細(xì)胞核中并促進(jìn)它們?cè)诩?xì)胞質(zhì)中的降解來(lái)抑制YAP和TAZ的轉(zhuǎn)錄活性。在不存在Hippo信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制的情況下,YAP和TAZ可以在核中與不同的轉(zhuǎn)錄因子如TEA結(jié)構(gòu)域轉(zhuǎn)錄因子家族成員(TEAD)配對(duì),以調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄,如編碼調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和存活的蛋白質(zhì)的基因[13]。

雖然YAP和TAZ最常與TEAD相互作用,但這些共激活因子也顯示出與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用的能力,其中包括CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白-α(C/EBPα)、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)、早期生長(zhǎng)反應(yīng)蛋白1(EGR1)、受體酪氨酸蛋白激酶erbB4(ERBB4)、成肌細(xì)胞決定蛋白1(MYOD1)等。此外,一些因子抑制YAP和/或TAZ作為核轉(zhuǎn)錄輔因子的活性,如支架蛋白血管動(dòng)蛋白樣蛋白1(AMOTL1)可與YAP和原鈣粘蛋白Fat4物理相互作用以形成將YAP隔離在細(xì)胞質(zhì)中的復(fù)合物[14],轉(zhuǎn)錄輔因子退化樣蛋白4(VGLL4)直接與YAP競(jìng)爭(zhēng)TEAD在核中的結(jié)合[15],腫瘤抑制劑因子NF2(神經(jīng)纖維蛋白2)也主要通過(guò)激活Hippo激酶活性而起到Y(jié)AP抑制劑的作用[16]。

2 Hippo信號(hào)通路促成骨分化的研究進(jìn)展

2.1 Hippo通路調(diào)控BMSCs影響骨生成

Hippo-YAP信號(hào)軸對(duì)BMSCs的成骨分化有著顯著的影響[17]。通常骨髓衍生的BMSCs、破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞參與骨代謝。近年來(lái),一些研究報(bào)道骨質(zhì)疏松癥主要?dú)w因于BMSCs的成骨分化降低[18]。作為成骨細(xì)胞的前體[19],刺激BMSCs增殖并分化成成骨細(xì)胞,從而提高骨生成的作用是至關(guān)重要的。

2.1.1αCGRP通過(guò)Hippo-YAP途徑調(diào)控BMSCs影響骨生成:G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors,GPCR)是膜受體的一個(gè)大家族,被鑒定為Hippo途徑和YAP與TAZ的調(diào)節(jié)劑[20]。降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP,一種37個(gè)氨基酸的肽)是在骨代謝、心血管系統(tǒng)、胃腸系統(tǒng)和疼痛的調(diào)節(jié)中表達(dá)的重要神經(jīng)肽[21],相關(guān)研究已經(jīng)證明CGRP能夠在體外刺激BMSCs分化成成骨細(xì)胞[22-23]。CGRP有兩種形式:αCGRP和βCGRP。傳統(tǒng)上認(rèn)為αCGRP是骨形成的生理激活劑,而βCGRP對(duì)此過(guò)程幾乎沒(méi)有影響[24]。研究表明,αCGRP-/-小鼠的骨形成和骨量減少下調(diào)[25],進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),通過(guò)體內(nèi)慢病毒轉(zhuǎn)染,αCGRP在鈦種植體周?chē)墓前l(fā)育、代謝和重塑中發(fā)揮重要的病理生理作用。

Fei等[26]指出CGRP誘導(dǎo)的小鼠BMSCs的骨生成與Hippo途徑有關(guān)。Hippo-YAP信號(hào)傳導(dǎo)是GPCR的下游分支,由于CGRP受體屬于GPCR,并且觀察到受體組分之一的降鈣素受體樣受體 (calcitonin receptor-like receptor, CLR)可以阻止YAP磷酸化[27],因此αCGRP通過(guò)Hippo-YAP途徑調(diào)控BMSCs影響骨生成。Yu等[28]也在他們的研究中發(fā)現(xiàn),CLR是Hippo信號(hào)通路受體的一種成分,其可以阻止YAP磷酸化。因此,CLR可能促進(jìn)骨代謝過(guò)程中的YAP功能。

Wang等[8]應(yīng)用αCGRP慢病毒穩(wěn)定轉(zhuǎn)染BMSCs,并進(jìn)行轉(zhuǎn)染鑒定和細(xì)胞周期檢測(cè),在野生型和αCGRP-/-小鼠的BMSCs中研究了αCGRP對(duì)成骨分化的影響,結(jié)果顯示BMSCs的生物學(xué)功能包括遷移能力和成骨能力與其αCGRP的表達(dá)呈正相關(guān)。這項(xiàng)研究顯示,成骨細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物表達(dá)水平的增加與Hippo通路的關(guān)鍵下游效應(yīng)器YAP的表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。

因此,αCGRP在骨重建的內(nèi)在機(jī)制中發(fā)揮著重要作用,并且提示αCGRP能促進(jìn)骨生成。然而,其內(nèi)在機(jī)制尚不清楚,是否涉及其他信號(hào)通路也一直是個(gè)謎。

2.1.2RAMP1通過(guò)Hippo-YAP途徑調(diào)控BMSCs影響骨生成:受體活性修飾蛋白1(receptor activity-modifying protein-1,RAMP1,一種含有148個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì))是一種單通道跨膜分子,具有一個(gè)大的胞外氨基末端和一個(gè)短的胞內(nèi)羧基尾[29]。它主要的生物學(xué)作用是通過(guò)與細(xì)胞表面的CLR結(jié)合, 協(xié)助CLR向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)運(yùn), 并形成CGRP的特異性受體,并且可以增強(qiáng)GPCR功能的多樣性[30]。通常,功能性CGRP受體由至少3種蛋白質(zhì)組成:CLR、RAMP1和RCP[31]。此外,這些蛋白質(zhì)還在調(diào)節(jié)受體運(yùn)輸、信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞的生物學(xué)特性如增殖、遷移和分化中具有廣泛的作用[32]。

RAMP1可能是骨傷口愈合過(guò)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Lee等[33]在BMSCs中使用RAMP1過(guò)表達(dá)慢病毒系統(tǒng),堿性磷酸酶(ALP)活性測(cè)定和茜素紅染色顯示,在CGRP處理后,RAMP1促進(jìn)了BMSCs的成骨分化。此外,實(shí)時(shí)聚合酶鏈反應(yīng)和蛋白質(zhì)印跡分析表明,RAMP1上調(diào)成骨表型標(biāo)志物(ALP、矮小相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2、骨橋蛋白;P<0.05)。為了進(jìn)一步揭示RAMP1在成骨分化中的機(jī)制,他們使用維替泊芬阻斷YAP1,結(jié)果顯示維替泊芬損害RAMP1誘導(dǎo)的骨生成。

有研究認(rèn)為可以通過(guò)操縱RAMP1來(lái)調(diào)節(jié)CGRP功能。Bohn等[34]報(bào)告稱(chēng),全面表達(dá)人RAMP1的轉(zhuǎn)基因小鼠在各種組織中的CGRP信號(hào)傳導(dǎo)增加,以往的研究也證實(shí)了RAMP1亞基因轉(zhuǎn)移到血管平滑肌細(xì)胞中增加了CGRP功效。以往的研究表明RAMP1廣泛分布于成熟的成骨細(xì)胞中。最近的研究報(bào)告稱(chēng),RAMP1的過(guò)表達(dá)增強(qiáng)了鎂誘導(dǎo)的大鼠骨折愈合骨形成[35]。此外,Zhang等[36]證實(shí),RAMP1過(guò)表達(dá)可促進(jìn)外源性CGRP增強(qiáng)MG-63細(xì)胞的成骨分化。這些數(shù)據(jù)表明,RAMP1可能是骨生成過(guò)程中調(diào)節(jié)CGRP介導(dǎo)效應(yīng)的潛在治療靶點(diǎn)。

前期研究結(jié)果證實(shí)RAMP1是骨再生的關(guān)鍵介質(zhì),并表明RAMP1通過(guò)調(diào)節(jié)Hippo-YAP通路促進(jìn)CGRP誘導(dǎo)的BMSCs成骨分化,然而,RAMP1在成骨中的作用及機(jī)制尚不明確,未來(lái)仍需進(jìn)一步研究。

2.2 Hippo通路調(diào)控BMPs影響骨生成

骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bone morphogenetic proteins,BMPs)是一種多功能的生長(zhǎng)因子,在軟骨成熟和骨形成過(guò)程中起著重要作用[37]。BMP信號(hào)通路通過(guò)經(jīng)典的Smad和非經(jīng)典的p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑從質(zhì)膜受體轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞核,其傳導(dǎo)受多種內(nèi)源性和外源性分子機(jī)制在不同空間水平上以正向和負(fù)向方式調(diào)節(jié)[38]。研究表明YAP通過(guò)調(diào)控BMP信號(hào)通路誘導(dǎo)成骨細(xì)胞分化[39]。

以往的研究提出Hippo通路轉(zhuǎn)錄輔激活因子YAP和TAZ維持骨祖細(xì)胞的干細(xì)胞特性并抑制成骨細(xì)胞的終末分化,而其他研究提出它們?cè)鰪?qiáng)成骨細(xì)胞的分化和骨形成。Brandao等[10]使用斑馬魚(yú)尾鰭再生作為模型,發(fā)現(xiàn)Hippo-YAP通路是通過(guò)細(xì)胞非自主方式引導(dǎo)成骨細(xì)胞正確分化的基礎(chǔ)。結(jié)果表明,間充質(zhì)細(xì)胞中YAP活性通過(guò)旁分泌機(jī)制誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中BMP信號(hào)的激活,從而指示成骨細(xì)胞分化的啟動(dòng)。一方面,YAP可能與BMP信號(hào)一起通過(guò)調(diào)節(jié)dkk1a(Wnt信號(hào)傳導(dǎo)的負(fù)調(diào)節(jié)因子)的表達(dá)來(lái)抑制Wnt信號(hào)向近端胚基的擴(kuò)展,從而限制骨祖細(xì)胞向遠(yuǎn)端胚基的擴(kuò)展。另一方面,更重要的是YAP促進(jìn)了近端區(qū)域間充質(zhì)細(xì)胞中BMP2A(BMP信號(hào)傳導(dǎo)配體)的產(chǎn)生,這對(duì)于鄰近成骨細(xì)胞中BMP信號(hào)的激活以及成骨細(xì)胞的分化至關(guān)重要。

綜上所述,Brandao等[10]的研究提供了一種新的通過(guò)Hippo-YAP途徑形成骨的機(jī)制:將YAP整合到控制骨祖細(xì)胞維持和隨后分化的信號(hào)級(jí)聯(lián)中。證明了YAP抑制導(dǎo)致骨祖細(xì)胞的積累并以細(xì)胞非自主方式阻止成骨細(xì)胞分化,這種效應(yīng)與成骨細(xì)胞中BMP信號(hào)傳導(dǎo)的嚴(yán)重?fù)p害相關(guān),可能是通過(guò)抑制周?chē)g充質(zhì)細(xì)胞中配體BMP2A的表達(dá)。

3 Hippo信號(hào)通路促成肌分化的研究進(jìn)展

骨骼肌包含一組指定的成體干細(xì)胞,稱(chēng)為衛(wèi)星細(xì)胞,衛(wèi)星細(xì)胞的包含可能有助于增加肌肉質(zhì)量,而肌纖維損失導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少[40]。研究發(fā)現(xiàn)YAP和TAZ在人及小鼠的骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞中均有表達(dá)[11]。Hippo通路下游效應(yīng)因子YAP和TAZ在骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞和成肌細(xì)胞的增殖和再生中起關(guān)鍵作用,尤其是通過(guò)TEAD轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)基因表達(dá)。轉(zhuǎn)錄輔因子YAP(YAP1)和TAZ(Wwtr1)主要通過(guò)結(jié)合TEAD1-4轉(zhuǎn)錄因子來(lái)調(diào)節(jié)基因表達(dá)。YAP和TAZ被Lats1/2磷酸化的多個(gè)HXRSS基序所抑制,從而促進(jìn)細(xì)胞質(zhì)的定位、14-3-3蛋白結(jié)合和降解。YAP S127A和TAZ S89A是關(guān)鍵的磷酸化位點(diǎn),YAP S127A和TAZ S89A中Ser127或Ser89分別突變?yōu)楸彼嶙柚沽诉@些殘基的磷酸化并導(dǎo)致組成型活性。

YAP與TAZ的信號(hào)傳導(dǎo)模塊控制骨骼肌的肌生成。TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合在心臟和骨骼肌基因的啟動(dòng)子和增強(qiáng)子中附近發(fā)現(xiàn)的CATTCC/GGAATG(MCAT或GTIIC基序)上[41],但TEAD1結(jié)合在橫紋肌肉瘤中受抑制的肌肉基因上[42],這可能與YAP和TAZ也可抑制基因表達(dá)有關(guān)。衛(wèi)星細(xì)胞負(fù)責(zé)出生后骨骼肌生長(zhǎng)、肥大和修復(fù)再生[43],成肌細(xì)胞由肌衛(wèi)星細(xì)胞分化而來(lái),并且有研究已經(jīng)表明YAP促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖[44]。YAP S127A在活化而非靜止衛(wèi)星細(xì)胞中的表達(dá)導(dǎo)致具有短潛伏期和100 %外顯率的胚胎橫紋肌肉瘤樣腫瘤[45]。YAP S127A在肌纖維中的表達(dá)引起肌病[46],而其他類(lèi)型的YAP遞送或YAP突變體可引起肥大[47],結(jié)果可能取決于YAP水平。

3.1 效應(yīng)蛋白YAP調(diào)控成肌細(xì)胞影響肌生成

YAP的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)在肌原細(xì)胞增殖期間高而在分化期間低[48]。此外,在C2C12細(xì)胞增殖期間,YAP Ser127磷酸化較低并且YAP定位于細(xì)胞核。分化后,YAP Ser127磷酸化增加約20倍,YAP從細(xì)胞核易位到胞質(zhì)溶膠。在分化階段,hYap1 S127A(一種不能在S127被Lats1/2磷酸化的YAP突變形式)的過(guò)表達(dá)誘導(dǎo)了兩種分化基因肌生成蛋白和Mef2c表達(dá)的降低,以及成肌細(xì)胞增殖基因Myf5的持續(xù)表達(dá)。

Gnimassou等[49]開(kāi)發(fā)了可誘導(dǎo)的骨骼肌纖維特異性敲入小鼠模型(MCK-tTA-hYAP1 S127A)以測(cè)試組成型活性YAP(hYAP1 S127A)的過(guò)表達(dá)是否足以刺激肌肉肥大或纖維類(lèi)型組成的改變,發(fā)現(xiàn)這種突變形式的YAP的表達(dá)在約5周后引起了一種肌病和肌肉萎縮,接著是一個(gè)再生過(guò)程,包括衛(wèi)星細(xì)胞的活化、增殖和分化。在分子水平上,衛(wèi)星細(xì)胞活化和分化的標(biāo)志物Myf5、肌細(xì)胞生成素和Pax7以及蛋白質(zhì)降解的兩種標(biāo)志物Atrogin-1和MuRF-1在mRNA水平上高度表達(dá)。值得注意的是,當(dāng)阻止YAP突變形式的表達(dá)時(shí),纖維類(lèi)型組成保持不變,萎縮和變性過(guò)程保持可逆。

然而,過(guò)表達(dá)總YAP而不是活性YAP可以通過(guò)與TEADs的相互作用誘導(dǎo)肥大,并且不依賴(lài)于mTOR的任何激活。Lin等[50]發(fā)現(xiàn)在肌原纖維成熟期間總YAP表達(dá)和S112磷酸化降低。此外,YAP表達(dá)的抑制引起肌原纖維大小的減小,并最終引起肌肉質(zhì)量的減小。這種質(zhì)量的減少與蛋白質(zhì)降解標(biāo)記Atrogin-1、Musa1和MuRF-1的表達(dá)略微增加相關(guān)。因此得出結(jié)論,YAP的表達(dá)對(duì)于維持和增加肌原纖維的大小是必需的。Gnimassou等[49]通過(guò)激動(dòng)劑消除對(duì)跖肌施加顯著的負(fù)擔(dān),發(fā)現(xiàn)YAP的更高表達(dá)以及TEADs進(jìn)入跖肌的更高轉(zhuǎn)錄活性,由此突出YAP對(duì)肌肉上的機(jī)械負(fù)荷的敏感性。這種現(xiàn)象是伴隨Akt磷酸化以與YAP表達(dá)相似的模式增加以及伴隨注射雷帕霉素(PAPA)抑制mTOR后持續(xù)的肥大。Barker等[51]證實(shí)了YAP可以獨(dú)立于mTOR誘導(dǎo)肥大。這種肥大可能至少部分是由于MuRF-1的低表達(dá)和MyoD和c-Myc的高表達(dá)。

綜上所述,盡管一些研究表明YAP過(guò)表達(dá)或激活誘導(dǎo)肌肉萎縮,但其他人發(fā)現(xiàn)相反的結(jié)果,即YAP過(guò)表達(dá)后肥大。這些差異或許可以用誘導(dǎo)YAP表達(dá)的不同方式,病毒載體對(duì)基因突變和治療的持續(xù)時(shí)間來(lái)解釋。但也可能涉及其他未知因素,因此這個(gè)問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究。

3.2 效應(yīng)蛋白TAZ調(diào)控成肌細(xì)胞影響肌生成

Sun等[52]在體內(nèi)和離體分析了TAZ,并與YAP進(jìn)行了比較,小干擾RNA敲低或反轉(zhuǎn)錄病毒介導(dǎo)的野生型或組成型活性TAZ突變體在衛(wèi)星細(xì)胞中的表達(dá)表明,TAZ促進(jìn)增殖,這是與YAP共有的功能。

然而,在肌發(fā)生的后期階段,TAZ促進(jìn)成肌細(xì)胞的肌原性分化,而YAP抑制這種分化。在功能上,雖然TAZ(基因Wwtr1-/-)敲除小鼠的肌肉生長(zhǎng)受到輕微影響,但對(duì)再生沒(méi)有明顯影響,相反,Pax7Cre-ERT2/1、YAPfl8x/fl8x和Rosa26Lacz小鼠產(chǎn)生再生缺陷。微陣列分析顯示了許多常見(jiàn)的TAZ與YAP靶基因,但TAZ也獨(dú)立于YAP調(diào)節(jié)一些基因,包括肌源性基因,如Pax7、Myf5和Myod1。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示,TAZ與YAP在生肌細(xì)胞中有許多新的結(jié)合配偶體,但TAZ也與不同于YAP的蛋白質(zhì)相互作用,這些蛋白質(zhì)通常參與肌生成和細(xì)胞骨架組織方面。最后,TAZ通過(guò)TEAD 4發(fā)揮作用,增強(qiáng)肌源性分化。

總之,TAZ和YAP在促進(jìn)成肌細(xì)胞增殖方面具有重疊功能,但TAZ在肌發(fā)生的后期階段轉(zhuǎn)換為增強(qiáng)肌原分化。

4 總結(jié)與展望

隨著對(duì)Hippo信號(hào)通路以及YAP和TAZ的不斷深入研究,Hippo途徑在促進(jìn)成骨、成肌分化功能中的作用也逐漸被證實(shí),但其在作用過(guò)程中具體的發(fā)生機(jī)制以及作用中是否有其他信號(hào)通路的參與仍存在爭(zhēng)議。并且進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn),TGF-β、Wnt、Sonic-Hedgehog、Akt-mTOR等信號(hào)通路均可與Hippo信號(hào)通路發(fā)生交互作用[49]。

因此,未來(lái)應(yīng)進(jìn)一步深入研究Hippo信號(hào)通路在調(diào)控成骨、成肌發(fā)生的細(xì)胞機(jī)制以及YAP與TAZ如何與其他信號(hào)通路的關(guān)鍵因子相互作用。Hippo通路在細(xì)胞和器官水平上感知內(nèi)源性和外源性信號(hào)以及調(diào)節(jié)生長(zhǎng)的多個(gè)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[53],所以未來(lái)該通路將在臨床諸多病癥的靶向治療上有著廣闊的研究前景。當(dāng)前,肌少-骨質(zhì)疏松癥已經(jīng)成為全球性的公共健康問(wèn)題和前沿研究難題[3],然而Hippo信號(hào)通路在其促進(jìn)成骨、成肌分化功能中的作用展示了該通路未來(lái)治療肌少-骨質(zhì)疏松癥的廣闊前景和優(yōu)勢(shì)。故此,對(duì)Hippo信號(hào)通路在促進(jìn)成骨、成肌分化過(guò)程中的相關(guān)作用機(jī)制和相關(guān)代謝的進(jìn)一步研究,可為肌少-骨質(zhì)疏松癥臨床治療提供新的研究方向,為臨床技術(shù)的推廣帶來(lái)新思路。總的來(lái)說(shuō),鑒于YAP和TAZ作為組織再生促進(jìn)劑的巨大潛力,我們現(xiàn)在可以期待Hippo-YAP/TAZ信號(hào)傳導(dǎo)的基礎(chǔ)和轉(zhuǎn)化研究,為醫(yī)學(xué)的臨床方法探索新的道路。