林莉嫻，龍邦盛，王寶愛

（1.?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院內(nèi)五科，海南 ?？?570000； 2.?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570000；3.海口市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)一科，海南 ?？?570000）

慢性阻塞性肺氣腫是一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，以反復(fù)胸悶氣喘、咳嗽咳痰為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重時(shí)可誘發(fā)呼吸衰竭而危及生命，本病死亡率較高，已成為全球性醫(yī)學(xué)問題［1］，其病因復(fù)雜，目前認(rèn)為與吸煙、環(huán)境污染、免疫功能紊亂、病毒感染等因素相關(guān)［2］，氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)是其重要特征，而纖維化、炎性因子失衡、氧化應(yīng)激失衡等多種因素與其發(fā)病相關(guān)，其中炎性因子失衡被視為導(dǎo)致各種病理機(jī)制形成的中樞［3］，炎癥反應(yīng)持續(xù)存在時(shí)可引起小氣道纖維化，管壁結(jié)締組織沉積，形成氣道重塑，進(jìn)一步加重氣流受限［4］。西醫(yī)大多采用糖皮質(zhì)激素類藥物、支氣管舒張劑吸入來治療慢性阻塞性肺氣腫，目的是控制病情發(fā)展，預(yù)防急性發(fā)作威脅患者生命，但不能從根本上解決問題［5］。中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺氣腫發(fā)病在肺，與肺、脾、腎等臟腑相關(guān)，宿痰阻肺為主要病因，肺腎虧虛是臨床常見中醫(yī)證型［6］。資生定喘方由玉屏風(fēng)散聯(lián)合定喘湯調(diào)整而來，加強(qiáng)了補(bǔ)益肺腎功效，符合此類患者治療需求，本研究考察該方對(duì)肺腎兩虛型慢性阻塞性肺氣腫患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年11 月至2021 年10 月收治于?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院的132 例肺腎兩虛型慢性阻塞性肺氣腫患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組66 例，2 組一般資料見表1，可知差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（編號(hào)20180805）。

表1 2 組一般資料比較（n＝66）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（慢性阻塞性肺氣腫） 參考文獻(xiàn)［7］ 報(bào)道，（1） 咳嗽咳痰，胸悶，氣短，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)喘息甚至三凹征； （2） 吸入支氣管舒張劑后肺功能仍降低，F(xiàn)EV1/FVC＜70%； （3） 肺部叩診清音。

1.2.2 中醫(yī)（肺腎兩虛型） 參考文獻(xiàn)［8］ 報(bào)道，主證咳嗽咳痰，胸悶氣喘； 次證氣短，腰膝酸軟，自汗，舌淡苔薄白，脈沉細(xì)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1） 慢性阻塞性肺氣腫穩(wěn)定期； （2） 辨證為肺腎兩虛型； （3） 1 個(gè)月內(nèi)未接受其他治療； （4） 患者了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1） 慢性阻塞性肺氣腫急性發(fā)病期；（2） 合并支氣管哮喘、支氣管炎、呼吸道惡性腫瘤； （3）有消化道潰瘍； （4） 妊娠期婦女； （5） 有精神障礙； （6）治療依從性差。

1.5 治療手段 對(duì)照組采用常規(guī)治療，即噻托溴銨粉吸入劑（德國(guó)勃林格殷格翰制藥公司，批號(hào)20181006、20191005、20200601） 18 μg、每天1 吸。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用資生定喘方，組方藥材炙黃芪30 g、人參6 g、淮山藥20 g、熟地黃15 g、山茱萸10 g、白術(shù)（麩炒） 15 g、茯苓15 g、姜半夏10 g、麻黃10 g、款冬花10 g、陳皮10 g、蘇子10 g、地龍10 g、蛤蚧6 g、炙甘草3 g，乏力明顯者，人參加至10 g； 五心煩熱者，加地骨皮10 g； 自汗出者，加五味子10 g； 食欲降低者，加砂仁6 g，由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，每天1 劑。2 組均連續(xù)治療3 個(gè)月。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) （1） Gal-3、IL-6、TGF-β1 水平，采用ELISA 法檢測(cè)，其中Gal-3、IL-6 試劑盒購(gòu)自武漢博士康生物工程有限公司（批號(hào)20180706、20210804），TGF-β1 試劑盒購(gòu)自南京建成生物工程研究所 （批號(hào)20201003、20210905）； （2） miR-145、miR-210 表達(dá)，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀（美國(guó)Bio-Rad 公司，型號(hào)CFX96） 檢測(cè)； （3）肺功能指標(biāo)，包括FEV1/FVC、FVC、PEF，采用肺功能儀（日本美能公司，型號(hào)AS-507） 檢測(cè)； （4） CAT 評(píng)分［7］、中醫(yī)證候評(píng)分［8］、6 min 步行距離，其中CAT 評(píng)分包括睡眠、外出、咳痰、活動(dòng)、爬樓、胸悶、咳嗽7 個(gè)項(xiàng)目，依據(jù)嚴(yán)重程度分3 級(jí)，分級(jí)越高越嚴(yán)重，分值最高5 分； 中醫(yī)證候評(píng)分包括咳嗽咳痰（2 分，偶有發(fā)作； 4 分，反復(fù)發(fā)作； 6 分，咳嗽咳痰持續(xù)存在，難以緩解）、胸悶氣喘（2分，偶爾出現(xiàn)胸悶氣短，能自行緩解； 4 分，胸悶氣喘經(jīng)常發(fā)作； 6 分，持續(xù)存在）、氣短（1 分，稍感氣短； 2 分，氣短反復(fù)發(fā)作，可暫時(shí)緩解； 3 分，氣短持續(xù)存在，動(dòng)則發(fā)作）、腰膝酸軟和自汗（1 分，程度輕，1 周發(fā)作天數(shù)不足3 d； 2 分，1 周發(fā)作天數(shù)3～6 d； 3 分，每天都發(fā)作）。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參考文獻(xiàn)［8］ 報(bào)道，（1） 顯效，治療后癥狀明顯緩解，中醫(yī)證候評(píng)分降低70% ～95%； （2） 有效，治療后癥狀有所緩解，中醫(yī)證候評(píng)分降低30% ～70%；（3） 無效，治療后癥狀未明顯改善甚至加重，中醫(yī)證候評(píng)分降低＜30%?？傆行剩?［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過SPSS 22.0 軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 miR-145、miR-210 表達(dá) 治療后，2 組血清miR-145、miR-210 表達(dá)降低 （P＜0.05），以觀察組更明顯 （P＜0.05），見表2。

表2 2 組miR-145、miR-210 表達(dá)比較（±s，n＝66）

表2 2 組miR-145、miR-210 表達(dá)比較（±s，n＝66）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別miR-145 miR-210治療前治療后治療前治療后對(duì)照組 7.83±1.62 5.12±0.90＃ 21.27±3.95 14.62±2.17＃觀察組 7.97±1.27 3.63±0.51＃△20.36±3.648.04±1.63?！?/p>

2.2 IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平 治療后，2 組血清IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平降低 （P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平比較（±s，n＝66）

表3 2 組IL-6、Gal-3、TGF-β1 水平比較（±s，n＝66）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別IL-6/（pg·mL-1）Gal-3/（ng·mL-1）TGF-β1/（μg·L-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組162.95±28.17125.81±18.14＃13.83±2.629.12±1.90＃75.27±16.9558.92±9.17＃觀察組164.98±27.6183.59±14.12?！?3.97±2.276.63±1.21＃△76.36±16.7439.04±5.63?！?/p>

2.3 肺功能指標(biāo) 治療后，2 組FEV1/FVC、FVC、PEF升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝66）

表4 2 組肺功能指標(biāo)比較（±s，n＝66）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別（FEV1/FVC）/%FVC/%PEF/（L·s-1）治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組59.91±5.8765.85±6.29＃70.43±4.6075.96±6.93＃3.65±0.834.25±0.57＃觀察組60.23±5.6070.95±5.63＃△70.97±4.4978.13±5.29?！?.76±0.744.69±0.48?！?/p>

2.4 CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、6 min 步行距離 治療后，2 組CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分降低（P＜0.05），6 min 步行距離延長(zhǎng)（P＜0.05），以觀察組更明顯 （P＜0.05），見表5。

表5 2 組CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、6 min 步行距離比較（±s，n＝66）

表5 2 組CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、6 min 步行距離比較（±s，n＝66）

注： 與同組治療前比較，＃P＜0.05； 與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別CAT 評(píng)分/分中醫(yī)證候評(píng)分/分6 min 步行距離/m治療前治療后治療前治療后治療前治療后對(duì)照組14.27±2.048.53±1.65＃15.19±2.046.62±1.39＃349.06±45.52419.85±63.43＃觀察組14.68±2.195.76±0.68?！?5.36±2.292.97±0.67＃△351.38±46.47485.82±75.15?！?/p>

2.5 臨床療效、急性發(fā)作次數(shù) 觀察組總有效率高于對(duì)照組（P＜0.05），急性發(fā)作次數(shù)更少（P＜0.05），見表6。

表6 2 組臨床療效、急性發(fā)作次數(shù)比較［例（%），±s，n＝66］

表6 2 組臨床療效、急性發(fā)作次數(shù)比較［例（%），±s，n＝66］

注： 與對(duì)照組比較，△P＜0.05。

組別顯效有效無效總有效急性發(fā)作次數(shù)/次對(duì)照組15（22.73）40（60.60）11（16.67）55（83.33）1.98±0.73觀察組26（39.39）37（56.06）3（4.55）63（95.45）△1.42±0.59△

3 討論

慢性阻塞性肺氣腫發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要涉及氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等因素方面，誘發(fā)氣道黏液高分泌、慢性炎癥、氣道重塑，進(jìn)而引發(fā)不可逆、持續(xù)的氣流受限［9］，本病治療重點(diǎn)在于控制穩(wěn)定期病情，噻托溴銨粉吸入劑是一線治療藥物，但并不能有效解決氣道重塑問題，故中西醫(yī)結(jié)合治療已成為相關(guān)研究熱點(diǎn)［10］。

miRNA 是一類單鏈非編碼RNA 分子，miR-145、miR-210 是臨床上常見的亞型，參與炎癥反應(yīng)、免疫損傷等過程，與慢性阻塞性肺氣腫發(fā)生存在密切關(guān)系，炎癥反應(yīng)時(shí)其表達(dá)失調(diào)［11］。IL-6 是由Th1 細(xì)胞分泌的關(guān)鍵性高穩(wěn)定性促炎性因子，其水平活化可促使肥大細(xì)胞脫顆粒，刺激炎性滲出，誘發(fā)炎性風(fēng)暴［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清miR-145、miR-210 表達(dá)及IL-6 水平低于對(duì)照組，炎癥反應(yīng)得到有效改善，表明資生定喘方有助于減輕炎癥反應(yīng)，降低Gal-3、IL-6 水平，促進(jìn)氣道炎癥改善。Gal-3 可參與炎癥反應(yīng)發(fā)生，慢性阻塞性肺氣腫急性加重期患者血清其水平高于恢復(fù)期患者，病區(qū)升高程度與吸煙指數(shù)及炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度呈現(xiàn)正相關(guān)［13］。炎癥反應(yīng)持續(xù)存在可引發(fā)纖維化進(jìn)程，而后者是氣道重構(gòu)的基礎(chǔ)［14］，劉達(dá)富等［15］發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺氣腫患者Gal-3 水平高于健康同齡人群，隨著病情改善后其數(shù)值可接近正常水平。TGF-β1 可通過調(diào)控多靶點(diǎn)參與纖維化發(fā)展，TGF-β1/Smad3/AP 通路激活是氣道組織中細(xì)胞纖維化的關(guān)鍵，研究表明該因子可促使中性粒細(xì)胞聚集，阻礙氣道組織中細(xì)胞外基質(zhì)降解，提高成纖維細(xì)胞含量，進(jìn)而使小氣道壁厚度增加，最終導(dǎo)致氣道重塑［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清IL-6、Gal-3、TGFβ1 水平低于對(duì)照組，氣道重塑得到預(yù)防，表明資生定喘方可調(diào)節(jié)TGF-β1，預(yù)防纖維化，進(jìn)而緩解氣道重塑。另外，治療后觀察組FEV1/FVC、FVC、PEF 高于對(duì)照組，肺功能得到有效改善； CAT 評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分低于對(duì)照組，6 min 步行距離更長(zhǎng)，總有效率更高，表明資生定喘方可提高臨床療效，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為，慢性阻塞性肺氣腫急性穩(wěn)定期患者癥狀平穩(wěn)，體質(zhì)以虛為主，治療當(dāng)以補(bǔ)益肺腎為主，佐以化痰平喘。資生定喘方中炙黃芪補(bǔ)益肺脾，肺氣足則宗氣充足，促進(jìn)宣降功能恢復(fù)，為君藥； 人參補(bǔ)充元?dú)?，補(bǔ)益肺脾腎；炒白術(shù)健脾、固表止汗，茯苓健脾、安神，兩者均入脾經(jīng)，合用共奏益氣健脾功效； 淮山藥補(bǔ)益脾腎、止瀉； 熟地黃滋補(bǔ)肝腎、養(yǎng)陰填精，腎精充足則腎氣得以恢復(fù)； 麻黃宣肺解表、平喘，蘇子化痰平喘，兩藥合用一升一降，促進(jìn)肺宣發(fā)肅降功能恢復(fù)，合為臣藥； 山茱萸補(bǔ)益肝腎、固精縮尿，與熟地黃合用則益腎之力增； 姜半夏燥濕化痰、散結(jié)； 款冬花潤(rùn)肺化痰、止咳； 地龍化瘀通絡(luò)、利尿平喘，蛤蚧溫腎助陽、益精血平喘，促進(jìn)腎納氣功能恢復(fù)； 陳皮有化痰之功效，合為佐藥； 炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。研究表明，黃芪、人參提取物可提高免疫力，有助于預(yù)防纖維化［17］； 款冬花、蘇子提取物可抑制氣道炎癥，促進(jìn)痰液排出； 姜半夏可抑制腺體分泌，且具有鎮(zhèn)咳作用［18］。

綜上所述，資生定喘方對(duì)肺腎兩虛型慢性阻塞性肺氣腫患者有重要臨床治療意義。但本研究還存在不足，如未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，今后將對(duì)該方預(yù)防急性發(fā)作頻率的作用進(jìn)行觀察，從而更好地評(píng)估療效。