張金保，張晶晶，夏鵬飛，2，段海婧，3，5，陳紅剛，4，5，王 倩，2*，趙文龍，2，4，5*，康生福

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000； 2.甘肅省道地藥材質(zhì)量標準化技術(shù)研究與推廣工程實驗室，甘肅 蘭州 730000； 3.甘肅省中藥藥理與毒理學(xué)重點實驗室，甘肅 蘭州 730000； 4.甘肅省珍稀中藥資源評價與保護利用工程研究中心，甘肅 蘭州 730000； 5.西北中藏藥省部共建協(xié)同創(chuàng)新中心，甘肅 蘭州 730000； 6.甘南百草生物科技開發(fā)有限公司，甘肅 合作 747000）

柴胡、大黃既是我國傳統(tǒng)中藥，又是甘肅道地藥材，前者性味辛、苦、寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，有疏散退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效； 后者性味苦、寒，歸脾、胃、肝、大腸、心包經(jīng)，有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)、利濕退黃的功效［1］，兩者藥用歷史悠久，作用廣泛，在諸多經(jīng)方中均有應(yīng)用，如大承氣湯、桃核承氣湯、小柴胡湯、柴胡桂枝湯等，也有以藥對形式在同一方中應(yīng)用的情況，如《傷寒雜病論》［2］中的大柴胡湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、鱉甲煎丸，以及柴胡散、大黃散、犀角散等方劑，能使氣機條達，血運通暢，常用于治療氣滯血瘀所致的多種疾病。為了深入闡明大黃-柴胡藥對配伍應(yīng)用規(guī)律，本研究對《中醫(yī)方劑大辭典》［3］中相關(guān)方劑進行整理挖掘，并對其用量比例、組方用藥規(guī)律等進行分析，以期為其臨床應(yīng)用、基礎(chǔ)研究提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源、排除標準 資料來源于《中醫(yī)方劑大辭典》 中明確含有大黃-柴胡藥對的方劑（計臨證加減藥物）。排除標準包括①方劑中含有2020 年版 《中國藥典》［1］《中藥學(xué)》 《中華本草》［4］均不收錄或藥性、藥味、歸經(jīng)存在資料不全的中藥； ②主治病證不明確，第十一冊病證索引頁檢索不到。

1.2 數(shù)據(jù)規(guī)范化 錄入中藥以2020 年版《中國藥典》 為標準，并參考《中藥學(xué)》 《中華本草》 進行藥名規(guī)范，同種藥物不以地域、炮制方法、別稱區(qū)分，均記錄為同種藥物。如“官桂” “桂心” “桂皮” 等統(tǒng)一為“肉桂”，“將軍”“錦紋” “川軍” 統(tǒng)一為“大黃”，但性味功效差異較大者仍按不同藥物記錄，如“生地黃” “熟地黃”，并且去除對性味的修飾詞，如“微寒” “微甘” 分別統(tǒng)一為“寒” “甘”。關(guān)于中藥劑量的單位，根據(jù)《關(guān)于改革中醫(yī)處方用藥計量單位的報告》 （1977 年4 月國務(wù)院批轉(zhuǎn)） 對其進行規(guī)范化處理，以“兩” “錢” “分” 為計量單位者均轉(zhuǎn)換為“g” （1斤＝500 g，1 市兩＝30 g，1 錢＝3 g，1 分＝0.3 g），將其他劑型均轉(zhuǎn)換為湯劑劑量，煮散用量相當于湯劑的1/2～1/3，丸、散（服散）、膏、丹用量相當于湯劑的1/10。另外，方劑中劑量描述為“適量” “少許” “缺失” 時不納入統(tǒng)計。

1.3 數(shù)據(jù)處理 通過Excel 軟件建立《中醫(yī)方劑大辭典》含大黃-柴胡藥對的方劑數(shù)據(jù)庫。首先，對方劑出處（方源）、方書朝代、方名、劑型等基本信息進行分析。其次，分析配伍中藥頻次、性味歸經(jīng)、功效類別、關(guān)聯(lián)規(guī)則、方劑主治等特點。最后，分別從高頻方劑、高頻歸經(jīng)、藥物用量及比例3 個維度深入分析相關(guān)方劑組方用藥規(guī)律。采用 GraphPad Prism、IBM SPSS Modeler、VOSviewer、Cytoscape 軟件，對相關(guān)數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析或作圖。

2 結(jié)果

2.1 方劑基本信息 從《中醫(yī)方劑大辭典》 中共篩選得到符合條件的相關(guān)方劑646 首，其中方源170 本，出現(xiàn)次數(shù)≥5 次的有17 本，包括《圣惠》 （169 次）、《圣濟總錄》（112 次）、《普濟方》 （24 次）、《理瀹》 （17 次） 等，見圖1A～1B； 方名461 個，出現(xiàn)次數(shù)≥4 次的有15 個，包括柴胡散（28 首）、犀角散（16 首）、柴胡湯（13 首）、大黃散（12 首） 等，見圖1C，并且有些方名相同而組成不相同，屬于“同名異方”； 涉及劑型7 種，以湯劑、散劑、丸劑為主，其中丸劑又以蜜丸、水丸、糊丸為主，見圖1D。

圖1 含大黃-柴胡藥對方劑基本信息

2.2 中藥參數(shù)分析

2.2.1 性味歸經(jīng) 646 首相關(guān)方劑涉及528 味配伍中藥，并且頻次≥20 次的有99 味。其中，藥味累積使用頻次161次，依次為苦38% （62 次）、辛31% （50 次）、甘19%（31 次）、咸5% （8 次）、酸4% （6 次）、淡2% （3 次）、澀1% （1 次），見圖2A； 藥性累積使用頻次99 次，依次為寒49% （48 次）、溫30% （30 次）、平13% （13 次）、熱5% （5 次）、涼3% （3 次），見圖2B； 歸經(jīng)累積使用頻次263 次，頻次≥10% 的依次為肺經(jīng)18% （47 次）、肝經(jīng)17% （44 次）、胃經(jīng)15% （39 次）、脾經(jīng)12% （32 次）、心經(jīng)11% （28 次），見圖2C。綜上所述，甘、寒歸肺、心、腎經(jīng)，辛、溫歸脾、胃經(jīng)，苦、平歸大腸經(jīng)的中藥組合應(yīng)用較多，藥性共現(xiàn)分布見圖2D。

圖2 配伍中藥性味歸經(jīng)分布

2.2.2 使用頻次、主治病癥、功效 646 首相關(guān)方劑累積使用頻次共9 821 次，其中≥20 次的共99 味，可作為高頻中藥，包括柴胡（646 次）、大黃（646 次）、甘草（351次）、黃芩（336 次）、赤芍（253 次） 等，排名前三十者見圖3A。再對其主治病癥整理規(guī)范后進行數(shù)據(jù)透視分析，發(fā)現(xiàn)共涉及761 種，其中出現(xiàn)頻次≥10 次的有17 種，包括虛勞（23 次）、目赤腫痛（21 次）、骨蒸（20 次）、黃疸（17 次）、傷寒（16 次） 等，表明其應(yīng)用廣泛，見圖3B。在99 味高頻中藥中，功效主要為清熱、解表、補虛、化痰、活血化瘀等，使用頻次較高的為清熱、解表、補虛、瀉下、理氣等，見表1。

表1 高頻中藥功效分布

圖3 高頻中藥（排名前三十） 使用頻次、主治病癥分布

2.2.3 組成網(wǎng)絡(luò)關(guān)系、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將646 首相關(guān)方劑所含的528 味中藥導(dǎo)入VOSviewer 1.6.18 軟件進行組成網(wǎng)絡(luò)關(guān)系分析，結(jié)果見圖4A，可知大黃、柴胡、甘草、黃芩、赤芍、當歸、梔子等中藥節(jié)點較大，相互之間連線密集，即為核心中藥。再將含99 味高頻中藥的方劑組成信息導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0 軟件進行分析，發(fā)現(xiàn)大黃、柴胡、甘草、黃芩、赤芍、當歸、梔子等中藥關(guān)聯(lián)度最高，見圖4B，同時采用該軟件對除大黃、柴胡以外的97 味高頻中藥進行可視化分析，發(fā)現(xiàn)黃芩-梔子-赤芍-甘草關(guān)聯(lián)度最高，也是核心中藥，見圖4C～4D。

圖4 中藥組成網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖

為了深入分析關(guān)聯(lián)規(guī)律，采用IBM SPSS Modeler 18.0軟件中的Apriori 算法對除大黃、柴胡以外的97 味高頻中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最低條件支持度為10%，最小置信度為75%，最大前項數(shù)為5，得到30 條關(guān)聯(lián)藥組，包含10 條2 味中藥、20 條3 味中藥組合，其中2 味中藥組合中黃芩-梔子支持度、置信度最高； 3 味中藥組合中黃芩-赤芍-甘草支持度最高，其次是黃芩-梔子-甘草，而置信度最高的是黃芩-梔子-黃連，見表2。

表2 高頻中藥（除大黃、柴胡以外） 關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.3 組方用藥規(guī)律分析

2.3.1 組成、主治 圖1C 顯示，柴胡散、犀角散、柴胡湯、大黃散出現(xiàn)次數(shù)較多，故本實驗以四者為高頻方劑，對其組成、主治進行分析，結(jié)果見圖5、表3。由此可知，柴胡散中配伍頻率較高的中藥依次為柴胡、大黃、甘草、黃芩、赤芍、梔子等，主治傷寒、天行、骨蒸、熱病等；犀角散中配伍頻率較高的中藥依次為柴胡、大黃、犀角、黃芩、甘草、麥冬等，主治小兒骨蒸、傷寒等； 柴胡湯中配伍頻率較高的中藥依次為柴胡、大黃、黃芩、赤芍、甘草等，主治傷寒、瘡瘍等； 大黃散中配伍頻率較高的中藥依次為柴胡、大黃、甘草、赤芍等，主治天行頭痛、脅痛、痃癖等。

表3 高頻方劑主治分布

圖5 高頻方劑配伍中藥組成關(guān)聯(lián)圖

2.3.2 歸經(jīng) 圖3C 顯示，相關(guān)方劑配伍中藥主要歸肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)等，故本實驗對相關(guān)歸經(jīng)中藥進行分析，結(jié)果見圖6、表4。由此可知，歸肺經(jīng)的主藥為柴胡，關(guān)聯(lián)度較高的中藥有甘草、黃芩等（圖6A1 ～6A2），配伍中藥以解表、化痰、清熱、補虛等功效為主，對應(yīng)方劑的主治病證依次為虛勞、癰疽、痹癥、骨蒸、感冒等； 歸肝經(jīng)的主藥為大黃、柴胡，關(guān)聯(lián)度較高的中藥有赤芍、當歸、鱉甲等（圖6B1～6B2），配伍中藥以活血化瘀、清熱、解表、平肝熄風(fēng)等功效為主，對應(yīng)方劑的主治病證依次為虛勞、癰疽、痹癥、骨蒸、目赤腫痛等； 歸胃經(jīng)的主藥為大黃，關(guān)聯(lián)度較高的中藥有甘草、枳殼、黃連、升麻等（圖6C1 ～6C2），配伍中藥以清熱、解表、理氣、補虛等功效為主，對應(yīng)方劑的主治病證依次為虛勞、癰疽、黃疸、痹癥、感冒等。綜上所述，相關(guān)方劑治療肝系疾病時可能更有優(yōu)勢。

表4 歸肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)中藥功效、主治分布

圖6 歸肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)配伍中藥關(guān)聯(lián)分析圖

2.3.3 大黃、柴胡用量比例 本實驗先對相關(guān)方劑中大黃、柴胡用量（除未標明者） 范圍進行分析，結(jié)果見表5。由此可知，在3 ～15 g 范圍內(nèi)兩者使用頻次最高，其次是＜3 g，并且大多集中在9 g 左右。

表5 大黃、柴胡用量范圍分布

再對兩者用量比例進行分析，結(jié)果見表6。由此可知，共涉及57 種比例關(guān)系，主要為1 ∶1、2 ∶1、1 ∶2 等。

然后，對兩者高頻比例（1 ∶1、2 ∶1、1 ∶2） 方劑組成、主治進行分析，結(jié)果見表7。由此可知，比例1 ∶1 方劑組成主要是甘草、黃芩、赤芍、當歸、枳殼等中藥，治療目赤腫痛、虛勞、骨蒸、閉經(jīng)等病證； 比例2 ∶1 方劑組成主要是黃芩、甘草、赤芍、梔子、芒硝等中藥，治療黃疸、跌打損傷、咳喘、瘰疬等病證； 比例1 ∶2 方劑組成主要是甘草、黃芩、當歸、赤芍、鱉甲等中藥，治療脅痛、骨蒸、虛勞、白癜風(fēng)等病證。

表7 大黃、柴胡高頻比例方劑組成、主治分布（排名前十）

最后，分別采用Cytoscape、VOSviewer 軟件分析大黃-柴胡藥對比例與相關(guān)方劑主治的關(guān)聯(lián)規(guī)則，建立關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，結(jié)果分別見圖7A ～7B，可知比例1 ∶1 方劑與目赤腫痛、虛勞、骨蒸、閉經(jīng)等病證關(guān)聯(lián)度強，比例2 ∶1 方劑與黃疸、跌打損傷、咳喘、瘰疬等病證關(guān)聯(lián)度強，比例1 ∶2方劑與脅痛、骨蒸、虛勞等病證關(guān)聯(lián)度強。同時，分析1 ∶1比例下配伍中藥及相關(guān)方劑、主治的關(guān)聯(lián)規(guī)則，結(jié)果見圖8，可知配伍頻次較高的中藥依次為甘草、黃芩、赤芍、當歸、枳殼等（圖8A），應(yīng)用較多的相關(guān)方劑有柴胡散（15 次）、柴胡湯（9 次）、大黃散（7 次）、犀角散（6次） 等（圖8B），主要治療目赤腫痛、虛勞、骨蒸、閉經(jīng)等病證。綜上所述，大黃-柴胡藥對應(yīng)用最多的比例為1 ∶1，相關(guān)方劑主要治療目赤腫痛、虛勞、骨蒸、閉經(jīng)等病證。結(jié)合“2.3.2” 項下結(jié)果，大黃-柴胡藥對比例為1 ∶1的方劑常用于防治肝系疾病。

圖7 大黃-柴胡藥對比例與相關(guān)方劑主治的關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

圖8 大黃-柴胡藥對1 ∶1 比例下配伍中藥及相關(guān)方劑、主治的關(guān)聯(lián)規(guī)則圖

3 討論與結(jié)論

藥對是中醫(yī)臨床常用的、相對固定的2 味中藥配伍形式，為歷代醫(yī)家長期實踐的經(jīng)驗總結(jié)，它作為復(fù)方最小的組成單位［5］，也是單味中藥與若干方劑之間的橋梁，體現(xiàn)了許多方劑隱含的規(guī)律性特征與辨證施治內(nèi)涵［6］。近年來大量研究表明，對藥對配伍系統(tǒng)深入的考察能理清相關(guān)復(fù)方的配伍用藥規(guī)律，對其臨床應(yīng)用具有重要指導(dǎo)意義［7-10］。

大黃、柴胡均首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》［11］，前者乃“血分之藥”，具有行血活血、破血逐瘀之用； 后者功擅調(diào)達肝氣而疏郁結(jié)，自古被用作調(diào)氣行氣之要藥，兩者一升一降，一氣一血，雖性味、歸經(jīng)、功效等有所差異，但配伍后能相互為用，取長補短，恢復(fù)臟腑升降功能，調(diào)節(jié)機體氣血津液運行，共奏“推陳致新” 之功［12］，并且均能調(diào)和氣血，前者重在氣分，后者重在血分，氣行則血行，血行則氣暢，使氣機條達，血運通暢，氣血調(diào)和則百病自消。

本研究采用數(shù)據(jù)挖掘，首先對《中醫(yī)方劑大辭典》 中含大黃-柴胡藥對的方劑方源、方書朝代、方名等基本信息進行了分析，發(fā)現(xiàn)646 首相關(guān)方劑來自170 本古籍，出現(xiàn)次數(shù)最多的是《圣惠》 《圣濟總錄》，方名有461 個，其中柴胡散、犀角散、柴胡湯、大黃散等多次出現(xiàn)，屬“同名異方”。其次，本研究分析了配伍中藥的頻次、性味歸經(jīng)、功效類別、關(guān)聯(lián)規(guī)則、方劑主治等特點，發(fā)現(xiàn)頻次最高的依次為甘草、黃芩、赤芍、當歸、梔子，性味以寒性，苦、辛、甘味為主，大多歸肺、肝、胃經(jīng)； 功效以清熱、解表、補虛等為主； 主治應(yīng)用范圍較廣，包括虛勞、目赤腫痛、黃疸等； 除大黃、柴胡外，黃芩-梔子關(guān)聯(lián)度最高，黃芩-梔子-赤芍-甘草是組方核心藥物。最后，分別從高頻方劑、高頻歸經(jīng)、藥物用量及比例3 個維度深入挖掘組方規(guī)律，發(fā)現(xiàn)柴胡散、犀角散、柴胡湯、大黃散出現(xiàn)次數(shù)較多，其組成及主治均不同，是同名異方； 歸肺、胃、肝經(jīng)的主藥分別是柴胡、大黃、大黃和柴胡，配伍中藥、主治均不同，歸肝經(jīng)配伍中藥以活血化瘀、清熱、平肝息風(fēng)等功效為主，結(jié)果提示同時含大黃-柴胡藥對的方劑用治肝系疾病可能更有優(yōu)勢。

劑量是確保中藥臨床應(yīng)用安全、有效的基礎(chǔ)［13］。本研究發(fā)現(xiàn)，大黃、柴胡主要用量均在3～15 g 范圍內(nèi)，與陳弘東、林家冉等［14-15］報道的大黃用量范圍1 ～500 g，柴胡用量范圍0.9～110 g 基本一致。現(xiàn)代臨床經(jīng)驗及研究表明，大黃用于攻伐有形實邪時用量較重，用于消減無形之邪時用量較輕［16］； 柴胡大劑量能和解少陽、瀉火，還可推陳致新以治療疑難雜癥，中等劑量則疏肝解郁、調(diào)暢情志，小劑量能升舉陽氣［15，17］。

藥物臨床具體用量還要從患者體質(zhì)、年齡，疾病病位、病勢，藥物炮制、配伍，服藥方法等方面綜合考慮，合理用藥［18］，并且劑量配伍比例同樣是保障中藥臨床用藥安全、有效的關(guān)鍵因素［19-20］。研究表明，大黃、柴胡比例以1 ∶1 應(yīng)用最多，甘草、黃芩、赤芍、當歸、枳殼等中藥配伍較多，主要治療目赤腫痛、虛勞、閉經(jīng)等。結(jié)合歸經(jīng)分析結(jié)果進一步表明，同時含大黃-柴胡藥對的方劑常用比例為1 ∶1，并且在防治肝系疾病方面的應(yīng)用更多，當然臨床具體應(yīng)用時還應(yīng)按辨證施治的原則進行合理組方用藥。

綜上所述，本研究從多層面逐層遞進分析了《中醫(yī)方劑大辭典》 中含大黃-柴胡藥對方劑的組方用藥規(guī)律，梳理了含相關(guān)方劑的基本信息，揭示了其配伍用藥規(guī)律，為科學(xué)指導(dǎo)其臨床合理用藥提供了一定參考。