王北忠，曹新山，李 捷，鄒林軒，郭蘭田（通信作者）

（1 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科 山東 濱州 256603）

（2 濱州醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)影像學(xué)院 山東 煙臺(tái) 264000）

原發(fā)性失眠（primary insomnia，PI）是指沒有任何誘因引起的持續(xù)性睡眠障礙，其主要癥狀包括入睡困難、睡眠質(zhì)量差、早醒等，患者表現(xiàn)出明顯的白天疲乏和注意力不集中等問題，極大地影響了生活質(zhì)量和工作效率。盡管失眠癥狀十分常見，但是其病因和發(fā)病機(jī)制仍不清楚。目前普遍支持的是高度覺醒機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)PI 患者的海馬體、前額葉、頂葉和扣帶回等區(qū)域的代謝和功能發(fā)生改變[1]。MRI 可以在不干擾大腦正常結(jié)構(gòu)和功能的情況下對(duì)失眠患者的腦部進(jìn)行非侵入性的檢查和評(píng)估，為研究該疾病的神經(jīng)機(jī)制提供了有效的技術(shù)手段。多模態(tài)MRI 是在常規(guī)MRI 的基礎(chǔ)上組合多種成像技術(shù)，本文擬從血氧水平依賴性功能磁共振成像（blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）、擴(kuò)散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging，dMRI）和磁共振波譜成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）三個(gè)方面綜述多模態(tài)MRI 對(duì)PI 的研究進(jìn)展。

1 BOLD-fMRI

BOLD-fMRI 的成像基礎(chǔ)為激活后的神經(jīng)元使局部腦血流量及氧合血紅蛋白增加，氧合/脫氧血紅蛋白比例發(fā)生變化，導(dǎo)致局部磁化率變化而被MRI 檢測，主要包括靜息態(tài)功能磁共振（resting-state fMRI，rs-fMRI）和任務(wù)態(tài)功能磁共振（task-state fMRI，ts-fMRI）兩種研究方法。

1.1 rs-fMRI

因rs-fMRI 有著實(shí)驗(yàn)者依從性高，實(shí)驗(yàn)可重復(fù)性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì)，已成為研究失眠的有力工具。區(qū)域同質(zhì)性（regional homogeneity，ReHo）和低頻波動(dòng)幅度（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）等為目前常用的研究方法。

ReHo 可反映腦內(nèi)單個(gè)體素與周邊體素在時(shí)間序列信號(hào)的一致性。Zhang 等[2]研究發(fā)現(xiàn)較健康組，PI 患者右側(cè)額上回的ReHo 值升高，左側(cè)小腦回、左側(cè)枕下回和左側(cè)杏仁核的ReHo 值降低。Wang 等[3]發(fā)現(xiàn)PI 患者左側(cè)島葉ReHo 的增加與焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）評(píng)分顯著正相關(guān)，右側(cè)中扣帶回ReHo 的減少與SAS、抑郁自評(píng)量表（self-rating depression scale，SDS）評(píng)分顯著正相關(guān)，右側(cè)中央前回ReHo 的增加與SDS 評(píng)分負(fù)相關(guān)。這些腦區(qū)多與情緒活動(dòng)有關(guān)，說明PI患者由于長期睡眠不足，常伴有一定的負(fù)面情緒。

ALFF 可反映BOLD 信號(hào)中低頻波動(dòng)的幅度。譚志等[4]研究發(fā)現(xiàn)，PI 組的右側(cè)顳中回、右側(cè)額上回內(nèi)側(cè)、左側(cè)額下回三角部腦區(qū)ALFF 值升高；雙側(cè)額中回、左側(cè)后扣帶回腦區(qū)的ALFF 值降低。Dai 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，不同性別在各個(gè)腦區(qū)中顯示出不同的ALFF 模式，比如女性PI 患者顳葉和枕葉的ALFF 均高于正常組。女性PI 患者雙側(cè)小腦后葉和前額葉的ALFF 較低，而男性PI 患者枕葉的ALFF 較低。有研究表明，腦干中特定區(qū)域ALFF升高可能意味著感覺加工處于高度覺醒狀態(tài)，使PI 患者入睡困難，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠-覺醒系統(tǒng)失衡[6]。

雖然ReHo 和ALFF 的結(jié)果可以相互補(bǔ)充，但兩者值都增高的重疊區(qū)域表明該區(qū)域及其鄰近神經(jīng)元在相同時(shí)間序列下功能活躍。不同研究之間的結(jié)果存在較大差異，如何明確腦區(qū)信號(hào)值變化的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制是目前研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)[7]。

1.2 ts-fMRI

ts-fMRI 主要通過讓實(shí)驗(yàn)者執(zhí)行特定的任務(wù)，來研究不同腦區(qū)的活動(dòng)。PI 患者往往伴有認(rèn)知功能障礙和日間功能受損，這些癥狀可能與特定腦區(qū)的功能活動(dòng)水平有關(guān)。Drummond 等[8]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PI 患者的相關(guān)腦區(qū)的激活減低且經(jīng)臨床非藥物治療后這種變化是可逆的，還發(fā)現(xiàn)健康人的默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）的激活程度會(huì)隨著任務(wù)難度的增加而減小，而失眠患者缺乏調(diào)節(jié)DMN 的能力，導(dǎo)致DMN 在執(zhí)行任務(wù)時(shí)無法被有效抑制。這可能與患者主觀因素導(dǎo)致的腦內(nèi)功能活動(dòng)未能成功將能量從不相關(guān)任務(wù)中抽離出來有關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，基于任務(wù)態(tài)下腦功能網(wǎng)絡(luò)的變化為失眠癥狀的研究提供了影像學(xué)支持。未來的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本范圍，考慮患者年齡、性別和病史等因素的影響，進(jìn)一步探討失眠癥狀與腦功能活動(dòng)之間的關(guān)系。

2 dMRI

在PI 患者研究中，dMRI 通過觀察水分子在腦組織中的運(yùn)動(dòng)方式來研究大腦的變化，主要包括彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）和擴(kuò)散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）。DTI 對(duì)神經(jīng)中樞系統(tǒng)尤其是灰質(zhì)、白質(zhì)及白質(zhì)纖維束等細(xì)微結(jié)構(gòu)有很好的成像效果，可表現(xiàn)機(jī)體的生理或病理狀態(tài)。Sanjari 等[9]研究表明，PI 患者在DTI 中表現(xiàn)出更清晰的白質(zhì)中斷和特別是額葉皮質(zhì)、丘腦和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)組織的破壞，患者皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的放射冠和內(nèi)囊的不同部分以及皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的上級(jí)縱束顯示出顯微結(jié)構(gòu)特性改變。但本實(shí)驗(yàn)也有不足之處，如樣本量群體較為單一和未能提供PI 患者背后的因果關(guān)系或特定神經(jīng)機(jī)制破壞的直接證據(jù)，即雖然筆者注意到失眠患者的某些大腦區(qū)域和網(wǎng)絡(luò)似乎特別受影響，但沒有討論這些結(jié)果的潛在反駁或替代解釋，如在失眠患者中觀察到的白質(zhì)異?？赡苁鞘叩慕Y(jié)果而不是原因。

DKI 不僅考慮了水分子的線性擴(kuò)散，還考慮了水分子的非線性擴(kuò)散，可以發(fā)現(xiàn)復(fù)雜、交叉的白質(zhì)纖維束，提供更全面的定量參數(shù)，有助于提高白質(zhì)異常的疾病發(fā)現(xiàn)率，是對(duì)DTI 的優(yōu)化、升級(jí)。平均峰度值（mean kurtosis，MK）作為DKI 的經(jīng)典參數(shù)，與許多疾病的微結(jié)構(gòu)變化有關(guān)，如白質(zhì)纖維髓鞘增加，軸突和纖維束密集堆積，軸突膜通透性降低，可導(dǎo)致MK 增大。Guo 等[10]通過DKI 發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，PI 患者海馬體和杏仁核等大腦區(qū)域存在擴(kuò)散異常，將來增加實(shí)驗(yàn)的樣本量會(huì)使結(jié)果更有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然關(guān)于DKI 與PI 患者中白質(zhì)結(jié)構(gòu)異常的相關(guān)研究較少，但已經(jīng)證實(shí)失眠群體的大腦存在微結(jié)構(gòu)和腦網(wǎng)絡(luò)的異常變化[11]。DKI 和DTI 都是dMRI 方法，但它們所提供的信息不同。DKI 可以提供更豐富的微結(jié)構(gòu)信息，但由于需要更長的掃描時(shí)間和更高的成像質(zhì)量，所以相對(duì)來說DTI 更為常用。

3 MRS

MRS 一般通過無創(chuàng)測定如γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸/谷氨酰胺（Glu/Gln）、N-乙酰天門東氨酸（NAA）、膽堿復(fù)合物（Cho）等神經(jīng)遞質(zhì)或代謝產(chǎn)物的含量來研究各個(gè)腦區(qū)的變化。其中GABA 是調(diào)節(jié)睡眠的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)，其受體激動(dòng)劑苯二氮?通過增強(qiáng)對(duì)上行網(wǎng)狀系統(tǒng)的抑制作用，可以用于治療失眠[12]。Spiegelhalder 等[13]研究發(fā)現(xiàn)PI 患者的前扣帶、枕葉皮層中GABA 水平較低，可能與過度覺醒和睡眠障礙有關(guān)，但由于研究的樣本量小，實(shí)驗(yàn)結(jié)果有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

Glu 是腦內(nèi)含量最豐富的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)調(diào)節(jié)睡眠有重要作用，Spiegelhalder 還發(fā)現(xiàn)PI 患者的Glu 水平升高，這表明過度興奮可能是失眠發(fā)生和維持的關(guān)鍵因素。該研究認(rèn)為Glu 水平的變化與主觀睡眠質(zhì)量的變化有關(guān)，這表明靶向Glu（一種參與調(diào)節(jié)覺醒和睡眠的神經(jīng)遞質(zhì)）可能是治療失眠的方法之一。Glu 和Gln的分子結(jié)構(gòu)相似，常用Glx 來表示Glu 和Gln 的濃度（Glx=Glu+Gln）。Liu 等[14]的研究認(rèn)為測量時(shí)間對(duì)PI患者背外側(cè)前額葉和前扣帶回皮層的Glx 水平有交互效應(yīng)，表明PI 患者清醒狀態(tài)下Glx 水平升高。

NAA、Cho 和PI 之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制相對(duì)于GABA和Glx 而言尚不夠清晰，但既往文獻(xiàn)與研究表明NAA與神經(jīng)元成熟和完整性密切相關(guān)，神經(jīng)發(fā)育障礙可能導(dǎo)致PI。作為上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的主要成員之一，膽堿能神經(jīng)元在喚醒中發(fā)揮著重要作用，Cho 作為它們的主要神經(jīng)遞質(zhì)，也可能與PI 有關(guān)[15]。Tarun 等[16]研究顯示PI 患者右側(cè)小腦核的NAA/Cr 比例較低，并且與入睡潛伏期和喚醒呈負(fù)相關(guān)。推測PI 患者可能在右側(cè)小腦核有神經(jīng)元損傷，但需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)這一猜想。

4 總結(jié)與展望

本文對(duì)近年來多模態(tài)MRI 技術(shù)研究PI 的成果進(jìn)行了概括和分析。盡管多模態(tài)MRI 在理解PI 的神經(jīng)機(jī)制方面取得了一定進(jìn)展，但未來仍需要進(jìn)一步研究來闡明該疾病的病因和發(fā)病機(jī)制。如高場強(qiáng)（7.0 tesla）MRI具有更高的分辨率及對(duì)比度等，可以更客觀地為PI 的評(píng)估與診斷提供更多依據(jù)。加大實(shí)驗(yàn)的樣本量、豐富研究調(diào)查的人群等，可以增加實(shí)驗(yàn)的普適性。與人工智能（artificial intelligence，AI）技術(shù)結(jié)合可幫助BOLDfMRI 分析、處理PI 病人的監(jiān)管數(shù)據(jù)，評(píng)估PI 病人的失眠程度，提高臨床診斷的準(zhǔn)確性等。將MRI 與生物信息學(xué)分析方法相結(jié)合，通過基因組學(xué)和代謝組學(xué)等技術(shù)，尋找與失眠相關(guān)的生物標(biāo)志物，可為失眠的診斷和治療提供依據(jù)。總之，綜合利用多模態(tài)MRI 與其他學(xué)科技術(shù)相結(jié)合，將有助于揭示PI 的復(fù)雜本質(zhì)，并為臨床治療提供更為精確的依據(jù)。