梁 冰,張 振

(南陽市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科,河南 南陽 473000)

肺癌被稱為“眾癌之首”,發(fā)病率和致死率較高[1]。全球每年新增肺癌患者高達(dá)180萬例,因肺癌死亡人數(shù)達(dá)159萬例[2]。我國惡性腫瘤分地區(qū)調(diào)查[3-4]顯示:2014 年、2015年我國惡性腫瘤新增分別為380.4 萬例、392.9萬例,肺癌均位居首位,分別新增約 78.1 萬例、78.7 萬例;2014年、2015年我國惡性腫瘤死亡分別為229.6萬例、233.8萬例,其中因肺癌死亡人數(shù)分別為62.6 萬例、63.1萬例,均位居惡性腫瘤致死病例首位。腫瘤切除術(shù)是治療早、中期肺癌的首選方案,亦是臨床治愈腫瘤的重要手段,但由于肺癌初期臨床特異性指征不明顯,極易被漏診、誤診,多數(shù)患者確診時病程已進(jìn)入晚期,錯失最佳腫瘤切除時機[5]。肺癌晚期治療主要有化學(xué)療法、放射治療、分子靶向療法和免疫療法,其中最主要的方法是藥物化學(xué)療法。但化學(xué)療法易引起白細(xì)胞和血小板降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、骨髓抑制、外周神經(jīng)損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)[6]。中醫(yī)藥治療腫瘤具有長期的臨床實踐,著重抑癌結(jié)合扶正,在抑制腫瘤增殖、提高機體免疫力、降低化學(xué)療法所致不良反應(yīng)、延長生存時間、提高生命質(zhì)量等方面具有獨特療效[7-8]。2017年1月—2022年6月,筆者觀察養(yǎng)陰解毒消癌方聯(lián)合化學(xué)療法治療晚期肺癌陰虛熱毒證的療效及對血清腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、凝血功能的影響,總結(jié)報道如下。

1 一般資料

選擇南陽市第一人民醫(yī)院收治的晚期肺鱗癌患者106例,按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組。治療組53例,男30例,女23例;年齡46～75歲,平均(64.13±5.39)歲;病程4～12個月,平均(7.68±1.67)月;病變部位屬周圍型者22例,中心型者31例。對照組53例,男32例,女21例;年齡45～74歲,平均(63.64±5.21)歲;病程5～11個月,平均(7.71±1.62)月;病變部位屬周圍型者24例,中心型者29例。兩組患者一般資料對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015版)》[9]關(guān)于原發(fā)性肺癌的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①臨床表現(xiàn):咳嗽,咯血,喘鳴,胸痛,胸悶,胸腔積液,呼吸困難。②影像學(xué)檢查:X線胸片和CT檢查可見肺部不規(guī)則塊影,密度高而不均勻,邊緣有毛刺,肺門或縱隔淋巴結(jié)腫大。③病理學(xué)檢查:組織病理學(xué)確診。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10],辨證屬肺癌陰虛熱毒證。癥見:痰少,痰中有血,胸悶氣短,咳喘,潮熱盜汗,心煩少寐,口干舌燥,大便干,舌紅、苔少,脈細(xì)數(shù)。

3 試驗病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者;②年齡45～75歲者;③腫瘤分期為ⅢB～Ⅳ期,生存時間預(yù)計≥6個月者;④簽署知情同意書者。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①繼發(fā)性肺癌、凝血功能障礙、嚴(yán)重肺部感染、肺水腫、肺纖維化患者;②有化學(xué)療法禁忌證者;③入組前曾進(jìn)行化療。

4 治療方法

對照組給予GP方案。第1天、第8天給予注射用鹽酸吉西他濱(由江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號 20161021,1 g/瓶),劑量為1 000.0 mg/m2,靜脈滴注30 min;第1天、第2天給予注射用順鉑(由齊魯制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號 20161103,1 mg/瓶),劑量為75 mg/m2,靜脈滴注2.5 h。

治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予養(yǎng)陰解毒消癌方,藥物組成:炙鱉甲15 g,南沙參12 g,北沙參12 g,天冬10 g,麥冬10 g,仙鶴草15 g,白及10 g,魚腥草20 g,白花蛇舌草20 g,半枝蓮20 g,山慈菇15 g,制膽南星12 g,澤漆15 g,炙僵蠶10 g,蜂房10 g,太子參15 g。以上中藥飲片由南陽市第一人民醫(yī)院中藥房統(tǒng)一煎制,每劑取藥液400 mL,200 mL/袋。早晚溫服。

兩組均以21 d為1個治療周期,連續(xù)治療4個周期。

5 觀測指標(biāo)及方法

5.1 生活質(zhì)量

治療前及治療2、4個周期,分別采用生活質(zhì)量問卷Core-30 (EORTC QLQ-C30,第3版)[11]評價患者的軀體功能、情緒功能、認(rèn)知功能、角色功能、社會功能積分。分值越高表示生活質(zhì)量越高。

5.2 腫瘤標(biāo)志物

治療前及治療2、4個周期,分別采用電發(fā)光法檢測血清腫瘤標(biāo)志物[細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cyto-keratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCCAg)]。

5.3 淋巴細(xì)胞

治療前及治療4個周期,分別抽取患者外周血5 mL,以離心半徑10 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min的速度離心10 min,取血清。采用流式細(xì)胞儀(丹麥ChemoMetec公司,型號 CM159)檢測淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)。CD3+正常參考區(qū)間為60.8%～75.4%,分值降低表示免疫功能減弱。CD4+正常參考區(qū)間為29.4%～45.8%,分值降低表示免疫功能減弱。CD8+正常參考區(qū)間為18.2%～32.8%,分值升高表示免疫功能減弱或免疫缺陷。CD4+/CD8+正常參考區(qū)間為1.2～2,分值降低表示免疫功能減弱。

5.4 凝血功能

治療前及治療4個周期,分別抽取清晨空腹血5 mL,采用全自動血凝分析儀(法國 Stato公司,型號 PTK-1620)檢測患者凝血功能[凝血酶原片段1+2檢測(F1+2)、纖溶蛋白原(fibrinogen,FIB)、 凝血酶-抗凝血酶復(fù)合物測定(thrombin-antithrombin test,TAT)、凝血酶原時間(prothrombin time,PT)]。F1+2正常參考區(qū)間為4.26～5.38 mg/L,分值增加表示凝血亢進(jìn)。FIB正常參考區(qū)間為2.38～4.98 mg/L,分值降低影響凝血功能。TAT正常參考區(qū)間為5.26～8.52 mg/L,分值增加表可誘發(fā)血栓。PT正常參考區(qū)間為12.0～15.8 s,時間縮短表示血液凝集加快。

5.5 血液流變學(xué)指標(biāo)

治療前及治療4個周期,分別采用KJ-2V1M型彩色經(jīng)顱多普勒血流分析儀檢測血液流變學(xué)指標(biāo)[高切還原黏度(high shear reduction viscosity,HSRV),中切還原黏度(mid-shear reduction viscosity,MSRV),低切還原黏度(low shear reduction viscosity ,LSRV)和紅細(xì)胞壓積(hematocrit,HTC)]。

5.6 毒副反應(yīng)

參照《國際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評價系統(tǒng):通用不良反應(yīng)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)4.0版》[12],觀察治療期間出現(xiàn)的毒副反應(yīng),將毒副反應(yīng)劃分為0、I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照參考文獻(xiàn)[13]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解:目標(biāo)結(jié)節(jié)大小恢復(fù)正常,其他瘤體消失。部分緩解:瘤體直徑總和縮小>30%。進(jìn)展:瘤體直徑總和增加>20%,且直徑總和增加≥0.5 cm,或增加新病灶。穩(wěn)定:瘤體直徑總和縮小未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn),增加未達(dá)到進(jìn)展的標(biāo)準(zhǔn),且無增加新病灶。

7 統(tǒng)計學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對比

兩組對比,經(jīng)Ridit分析,u=2.72,P<0.01,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者療效對比 例

8.2 兩組治療前后EORTC QLQ-C30量表對比

治療后,兩組軀體功能、情緒功能、認(rèn)知功能、角色功能、社會功能評分較治療前均升高(P<0.01),且同一時間點治療組高于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者治療前后EORTC QLQ-C30量表對比 分,

8.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物對比

兩組治療后,CYFRA21-1、CA125、CEA、SCCAg較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表3。

表3 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物對比

8.4 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞對比

治療4個周期,治療組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較治療前均升高,但CD3+和CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);CD8+較治療前下降,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組CD8+較治療前升高,CD3+、CD4+和CD4+/CD8+較治療前均下降,但CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者治療前后T淋巴細(xì)胞對比

8.5 兩組治療前后凝血功能對比

治療后,治療組F1+2、TAT、PT較治療前均下降,但F1+2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。FIB較治療前升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。對照組F1+2和TAT較治療前均升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。FIB和PT較治療前下降,但PT差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者治療前后凝血功能對比

8.6 兩組治療前后血液流變學(xué)對比

治療后,兩組HSRV、WBRV、LSRV、HTC較治療前均下降(P<0.01),且治療組低于對照組(P<0.01)。見表6。

表6 兩組晚期肺癌陰虛熱毒證患者治療前后血液流變學(xué)對比

8.7 兩組治療后毒副反應(yīng)對比

治療組治療期間白細(xì)胞降低、血小板降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、骨髓抑制、外周神經(jīng)損發(fā)生例數(shù)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度均少于對照組。見表7。

表7 兩組治療后毒副反應(yīng)對比 例,

8.8 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率對比

治療后,治療組白細(xì)胞降低、血小板降低、胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、骨髓抑制、外周神經(jīng)損傷發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表8。

表8 兩組治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率對比

9 討 論

調(diào)查顯示:肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤,好發(fā)于45歲以上人群,每年新增病例占全部惡性腫瘤新增病例的19.3%～21.4%[14]。肺癌的危險因素有吸煙(包括被動吸煙)、飲食習(xí)慣、慢性肺梗阻、肺部慢性感染、職業(yè)暴露(如粉塵、室內(nèi)煤煙、氡等惰性氣體)、激素狀態(tài)、免疫功能、基因易感性等,預(yù)后較差[15-16]。肺癌臨床表現(xiàn)具有多樣性,包括胸痛、咳嗽、咯血、發(fā)熱、喘鳴、反復(fù)肺部感染、呼吸困難,極易侵襲鄰近組織器官,導(dǎo)致胸腔積液、心包積液、膈神經(jīng)麻痹、上腔靜脈梗阻、喉返神經(jīng)性吞咽困難等[17]。另外,10%～20%的肺癌患者伴有明顯遠(yuǎn)端肺外表現(xiàn),如免疫功能降低、異位內(nèi)分泌、凝血功能障礙、骨代謝指標(biāo)紊亂、靜脈血管炎、肌肉神經(jīng)傳導(dǎo)異常等[18-20]。約1/4的肺癌晚期患者被確診后生存年限不足5年。目前,以鉑類為基礎(chǔ)的化學(xué)療法是治療晚期肺癌的重要手段,但其對癌細(xì)胞的選擇性弱,常在殺傷癌細(xì)胞的同時殺滅正常細(xì)胞,誘發(fā)多種嚴(yán)重的毒副反應(yīng),使患者不能耐受毒副反應(yīng)而終止治療[21]。近年來,具有增效減毒作用的中醫(yī)藥聯(lián)合化學(xué)療法治療腫瘤可有效殺傷腫瘤細(xì)胞,抑制病情進(jìn)展,延長患者生存時間,提高患者生命質(zhì)量[22]。

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“肺積”“咯血”范疇[23],分為陰虛熱毒證、氣虛痰濁證、氣陰兩虛證、氣虛瘀滯證,其中陰虛熱毒證為肺癌晚期的主要證型?；颊邿嵝坝喽旧罘幏?加之溫病津傷,無力驅(qū)邪外出。單純養(yǎng)陰易滋膩戀邪,單用苦寒之品易寒燥傷陰,應(yīng)養(yǎng)陰、解毒、透邪并用。養(yǎng)陰解毒消癌方中炙鱉甲養(yǎng)陰潛陽,軟堅消癰,解毒透熱,直入陰分,養(yǎng)陰透熱于內(nèi);南沙參、北沙參、天冬、麥冬養(yǎng)陰潤肺,益胃生津;仙鶴草、白及收斂止血,解毒消癰;魚腥草、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇清虛熱,解熱毒,其中魚腥草專治肺癰濁毒,白花蛇舌草專治疾熱瘀毒,半枝蓮專治瘡瘍頑毒,山慈菇清癰腫疔毒;制膽南星、澤漆、炙僵蠶消痞散結(jié),其中制膽南星消痞通絡(luò)止痛,澤漆善治痰濁癰疽瘰疬,炙僵蠶擅長化瘀通絡(luò)消腫;蜂房攻毒瀉熱,助炙鱉甲透熱外出;太子參補益脾氣,生津潤燥,助炙鱉甲驅(qū)邪外出。諸藥合用,養(yǎng)、消、透三法并施,養(yǎng)中有消,消中寓透,養(yǎng)陰液,消癰毒,透伏熱,使養(yǎng)陰而不戀邪,消癰而不集余熱,透熱而不傷陰。

本研究結(jié)果顯示,治療組治療后EORTC QLQ-C30評分較對照組升高(P<0.01),其作用機制可能與養(yǎng)陰解毒消癌方聯(lián)合化療具有提高機體免疫力、抑制癌細(xì)胞擴散、維持正常新陳代謝、為機體自我修復(fù)提供必要的營養(yǎng)供給、促進(jìn)病灶的軟化和吸收、緩解患者疲勞感的作用有關(guān)。

腫瘤標(biāo)志物為監(jiān)測腫瘤存在及活躍程度的重要指標(biāo)。CYFRA21-1是腫瘤細(xì)胞骨架蛋白的構(gòu)成部分,分布在上皮細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi),是肺癌早期診斷的首選標(biāo)志物,靈敏度為60%,特異性高達(dá)95%,對肺癌的臨床診斷、療效評估及預(yù)后判定具有重要意義[24]。CA125分布在上皮腫瘤細(xì)胞及腫瘤患者的血液中,敏感性高,但特異性差,主要用于腫瘤患者的病情檢測及療效評價[25]。CEA是胚胎發(fā)育過程中生成的一類癌胚型抗原,是一種廣譜性腫瘤標(biāo)志物,可反映多種腫瘤細(xì)胞的存在;但特異性不強,靈敏度較差,不具備早期診斷腫瘤的價值,可用于監(jiān)測肺癌、宮頸癌及肝癌等多種腫瘤的病情進(jìn)展及預(yù)后評估[26]。血清CYFRA21-1 、CA125、CEA、SCC-Ag水平均與肺癌患者腫瘤細(xì)胞的活躍程度密切關(guān)系,此4項聯(lián)合檢測對肺癌的臨床診斷及療效評價具有重要價值[27]。本研究結(jié)果顯示,治療組治療后血清CYFRA21-1、CA125、CEA、SCC-Ag水平低于對照組(P<0.01),提示養(yǎng)陰解毒消癌方聯(lián)合化學(xué)療法可有效降低晚期肺癌陰虛熱毒證患者腫瘤標(biāo)志物水平。血黏度增加與肺癌的發(fā)病及腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān),也是肺癌晚期患者病死的重要誘因[28]。肺癌晚期,患者血液黏度增加,血液微循環(huán)受阻,使癌細(xì)胞接觸血管壁的時間延長,更易黏附在血管壁,導(dǎo)致癌栓[29]。治療組患者治療后HSRV、HSRV、LSRV和HTC指標(biāo)低于對照組(P<0.01),提示養(yǎng)陰解毒消癌方輔助化學(xué)療法可有效降低晚期肺癌陰虛熱毒證患者血液黏度,改善血液流變功能。

肺癌晚期患者具有不同程度的免疫功能低下和凝血-造血功能紊亂,表現(xiàn)為CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低,CD8+水平升高,T淋巴細(xì)胞自身的免疫調(diào)節(jié)能力下降[30]。吉西他濱聯(lián)合順鉑在殺傷癌細(xì)胞的同時可破壞正常細(xì)胞的免疫功能和凝血平衡,降低機體免疫調(diào)節(jié)能力和抗血栓活性。F1+2、FIB、TAT、PT是臨床檢測凝血功能的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示,治療后治療組血清CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、FIB、PT水平較對照組升高(P<0.01),CD8+、F1+2、TAT水平較對照組降低(P<0.01),提示與單純使用化學(xué)療法比較,養(yǎng)陰解毒消癌方聯(lián)合化學(xué)療法可提高患者的免疫功能,改善凝血狀態(tài)。

綜上所述,養(yǎng)陰解毒消癌方聯(lián)合化學(xué)療法可明顯提高晚期肺癌陰虛熱毒證患者的生活質(zhì)量,降低化學(xué)療法的毒副反應(yīng),其作用可能與降低血清腫瘤標(biāo)志物、調(diào)節(jié)機體免疫、改善凝血功能和血液流變學(xué)有關(guān)。