趙茜穎,李 俊,任永朋,王紅軍

(1.駐馬店市中醫(yī)院,河南 駐馬店 463000; 2.河南省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,河南 鄭州 450004)

膜性腎病是因腎小球基底膜彌漫性增厚及免疫復(fù)合物不斷沉積所導(dǎo)致的腎病綜合征,常見(jiàn)于中老年人,根據(jù)其病因可分為特發(fā)性、家族性及繼發(fā)性[1]。其中特發(fā)性膜性腎病是常見(jiàn)類型,約占我國(guó)腎小球疾病的24.9%,呈逐年升高趨勢(shì)[2]。目前臨床治療主要是給予免疫抑制、降壓等基礎(chǔ)支持療法。雖然西醫(yī)基礎(chǔ)治療有一定效果,但長(zhǎng)期治療副作用多,且復(fù)發(fā)率高,治療效果不佳[3]。隨著中醫(yī)學(xué)的發(fā)展,中醫(yī)藥治療特發(fā)性膜性腎病取得了較為顯著的優(yōu)勢(shì)。根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)可將其歸為“尿濁”“水腫”等范疇。病因病機(jī)多為虛、水、熱、瘀4個(gè)方面,基本病機(jī)為脾腎氣虛,主要病理因素為脈絡(luò)瘀阻、濕熱蘊(yùn)結(jié),病位在脾腎,以腎虛為根本,屬本虛標(biāo)實(shí)之證[4],本虛為脾腎氣虛、脾腎陽(yáng)虛,標(biāo)實(shí)為濕熱、血瘀、水濕。中醫(yī)藥治療在注重病機(jī)的同時(shí),也重視血瘀、濕熱蘊(yùn)結(jié)等病理因素以防病理產(chǎn)物持續(xù)存在從而加重病情或?qū)е虏∏榉磸?fù)發(fā)作[5]?；谔匕l(fā)性膜性腎病的發(fā)病病機(jī),中醫(yī)辨證論治該病以健脾補(bǔ)腎、益氣為基礎(chǔ),兼顧活血、祛濕、化瘀、瀉濁之法?；钛顫嵋鏆夥骄哂幸鏆饣钛?、祛濁、健脾補(bǔ)腎作用。2020年9月—2023年1月,筆者觀察活血祛濁益氣方聯(lián)合西藥治療特發(fā)性膜性腎病的臨床療效,總結(jié)報(bào)道如下。

1 一般資料

選擇駐馬店市中醫(yī)院收治的特發(fā)性膜性腎病患者128例,采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組。治療組64例,其中男38例,女26例;年齡18～70歲,平均(53.12±4.28)歲;病程3～18個(gè)月,平均(10.01±1.30)月;24 h尿蛋白定量為1～4 g,平均(3.36±0.45) g/d;有高血壓者23例,無(wú)基礎(chǔ)疾病者41例。對(duì)照組64例,其中男41例,女23例;年齡18～70歲,平均(52.86±4.15)歲;病程3～18個(gè)月,平均(9.86±1.24)月;24 h尿蛋白定量為1～4 g,平均(3.30±0.41) g/d;有高血壓者21例,無(wú)基礎(chǔ)疾病者43例。兩組患者一般資料對(duì)比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

按照《腎活檢病理學(xué)》[6]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)腎活體組織檢查證實(shí)為膜性腎病,且排除了因感染、藥物等其他因素導(dǎo)致的繼發(fā)性疾病;或患者存在腎病綜合征,且血清磷脂酶A2受體抗體(phospholipase A2 receptor antibody,PLA2R-Ab)檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性。

2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)

按照《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[7]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),辨證為脾腎氣虛夾瘀證。主癥:①腰膝酸軟;②浮腫;③納呆或脘腹脹滿;④面色無(wú)華;⑤氣短懶言。次癥:①便溏;②尿頻,夜尿多;③多汗,手足畏寒。舌脈:舌質(zhì)淡紅,有瘀點(diǎn)或瘀斑,有齒痕;苔薄白;脈細(xì)。主癥≥3項(xiàng),次癥≥2項(xiàng),符合舌脈,即可診斷。

3 試驗(yàn)病例標(biāo)準(zhǔn)

3.1 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn);②年齡18～70歲,性別不限;③中等量蛋白尿,24 h尿蛋白定量為1～4 g;④精神狀態(tài)好,能主動(dòng)配合治療、醫(yī)療調(diào)查等;⑤患者或其家屬對(duì)本次研究持知情態(tài)度,知曉具體事宜,并簽署同意書。

3.2 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

①已接受腎臟移植或經(jīng)過(guò)血液、腹膜透析治療者;②因藥物、自身免疫性疾病、感染等因素導(dǎo)致的膜性腎病患者;③妊娠或哺乳期婦女;④膜性腎病進(jìn)展迅速,伴腎功能進(jìn)行性減退者;⑤伴有腎小管重度間質(zhì)性病變者;⑥合并心、腦、肝等重要臟器疾病者;⑦有嚴(yán)重的出血傾向或血液疾病、惡性腫瘤患者;⑧近3個(gè)月內(nèi)曾接受免疫抑制劑治療者;⑨對(duì)本次研究所用藥物過(guò)敏者。

4 治療方法

兩組患者均低鹽、低脂飲食。攝入低蛋白食物,每日蛋白質(zhì)攝入0.8～1.0 g/kg;食鹽的攝入控制在≤3 g/d。

對(duì)照組給予他克莫司緩釋膠囊(由安斯泰來(lái)制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)OE02321A,0.5 mg/粒),0.05～0.75 mg/(kg·d),隔12 h分次口服,每月監(jiān)測(cè)血藥濃度,使其維持在5～10 μg/L;氯沙坦鉀片(由杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)X003670,50 mg/片),50 mg/次,1次/d,口服,使血壓控制在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),年齡>65歲者血壓控制在140/90 mm Hg內(nèi);阿托伐他汀鈣片(由輝瑞制藥有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)8150655,20 mg/片),20 mg/次,1次/d,口服,糾正脂質(zhì)代謝紊亂;雙嘧達(dá)莫片(由云鵬醫(yī)藥集團(tuán)有限公司生產(chǎn),產(chǎn)品批號(hào)F230201, 25 mg/片),25 mg/次,3次/d,口服,抗血小板聚集。

治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)加用活血祛濁益氣方,藥物組成:黃芪20 g,當(dāng)歸12 g,茯苓15 g,丹參15 g,赤芍12 g,石韋12 g,川厚樸12 g,草果12 g,陳皮12 g,半夏15 g,鹿銜草12 g,青風(fēng)藤12 g,三棱12 g,水蛭3 g,薏苡仁12 g。加減:兼有寒濕,加附子10 g、麻黃6 g、干姜6 g;兼有濕熱,加土茯苓10 g、白茅根12 g、白花蛇舌草12 g。1劑/d,水煎,100 mL/次,早晚溫服。

兩組均連續(xù)治療6個(gè)月判定療效。

5 觀測(cè)指標(biāo)及方法

①采集兩組患者治療前后的空腹靜脈血7 mL。將靜脈血樣本靜置30 min,以離心半徑200 px、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心15 min,將血清樣本置于-80 ℃保存待檢。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)PLA2R-Ab、腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1,Kim-1)水平,試劑盒由武漢賽培生物科技有限公司提供,嚴(yán)格按照說(shuō)明書步驟進(jìn)行操作。②按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]相關(guān)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無(wú)華、氣短懶言5個(gè)主癥進(jìn)行評(píng)分,根據(jù)無(wú)癥狀、癥狀輕微、癥狀中度及癥狀嚴(yán)重分別計(jì)0、2、4、6分。分值越高表明癥狀越嚴(yán)重。③取離心后的血清樣本,采用全自動(dòng)生化分析儀(由貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn),型號(hào)AU5800)檢測(cè)血肌酐、尿素氮。④于治療前后采集患者24 h尿液,檢測(cè)24 h尿蛋白定量;取離心后的血清樣本,采用全自動(dòng)生化分析儀(由貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn),型號(hào)AU5800)檢測(cè)血漿白蛋白水平。⑤取離心后的血清樣本,采用全自動(dòng)生化分析儀(由貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn),型號(hào)AU5800)檢測(cè)凝血酶時(shí)間 (thrombin time,TT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)及纖維蛋白原水平。⑥取離心后的血清樣本,采用全自動(dòng)生化分析儀(由貝克曼庫(kù)爾特有限公司生產(chǎn),型號(hào)AU5800)檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平。⑦觀察治療期間有無(wú)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng),如肝功能損傷、骨髓抑制、嚴(yán)重感染、血糖升高、白細(xì)胞降低、胃腸道不良反應(yīng)等。

6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

按照《特發(fā)性膜性腎病——KDIGO臨床實(shí)踐指南解讀》[8]相關(guān)療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效:24 h尿蛋白定量<0.4 g,血白蛋白>35 g/L,腎功能穩(wěn)定(血肌酐正常,同時(shí)較基線升高<25%)。有效:24 h尿蛋白定量下降≥基礎(chǔ)值的50%且≤3.5 g,血白蛋白>35 g/L,腎功能穩(wěn)定。無(wú)效:24 h尿蛋白定量下降<基礎(chǔ)值的50%,或血肌酐上升超過(guò)50%。

7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

8 結(jié) 果

8.1 兩組療效對(duì)比

兩組對(duì)比,經(jīng)Ridit分析,u=3.84,P<0.01,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 兩組特發(fā)性膜性腎病患者療效對(duì)比 例

8.2 兩組治療前后PLA2R-Ab、Kim-1對(duì)比

治療后,兩組PLA2R-Ab、Kim-1均降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后PLA2R-Ab、Kim-1對(duì)比

8.3 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比

治療后,兩組腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無(wú)華、氣短懶言評(píng)分均降低,且治療組低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表3。

表3 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后中醫(yī)癥狀評(píng)分對(duì)比 分,

8.4 兩組治療前后血肌酐、尿素氮水平對(duì)比

兩組治療后血肌酐、尿素氮均較治療前降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);治療組血肌酐、尿素氮雖較對(duì)照組有所降低,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后血肌酐、尿素氮水平對(duì)比

8.5 兩組治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平對(duì)比

治療后,兩組24 h尿蛋白定量降低,血漿白蛋白水平升高,且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表5。

表5 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后24 h尿蛋白定量、血漿白蛋白水平對(duì)比

8.6 兩組治療前后TT、APTT、PT和纖維蛋白原水平對(duì)比

治療后,兩組TT、APTT、PT增長(zhǎng),纖維蛋白原水平降低,且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表6。

表6 兩組特發(fā)性膜性腎病患者治療前后TT、APTT、PT和纖維蛋白原水平對(duì)比

8.7 兩組治療前后TC、HDL-C、LDL-C水平對(duì)比

治療后,兩組TC、LDL-C水平降低,HDL-C水平升高,且治療組改善程度優(yōu)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表7。

表7 兩組治療前后TC、HDL-C、LDL-C水平對(duì)比

8.8 兩組不良反應(yīng)對(duì)比

兩組治療期間無(wú)肝功能異常、感染、骨髓抑制、白細(xì)胞下降及胃腸道不適等不良反應(yīng)。

9 討 論

特發(fā)性膜性腎病患者主要表現(xiàn)為大量蛋白尿或有腎病綜合征,顯微鏡檢查偶然有血尿,肉眼幾乎不會(huì)發(fā)生血尿[10]。該病發(fā)生后的治療情況直接關(guān)系到患者預(yù)后,大量蛋白尿會(huì)增加腎病綜合征并發(fā)癥如血栓栓塞、低蛋白血癥等的風(fēng)險(xiǎn),誘導(dǎo)足細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重,繼而增加終末期腎臟病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),危及患者生命安全[11]。西醫(yī)治療特發(fā)性膜性腎病多給予血壓管理、低蛋白飲食、低鹽、降脂等基礎(chǔ)治療,同時(shí)給予免疫抑制劑治療,可控制尿蛋白,預(yù)防腎功能喪失,對(duì)緩解蛋白尿有較好的治療效果[12];但長(zhǎng)期效果差,停藥后復(fù)發(fā)率高,且有腎毒性,臨床在治療時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)血藥濃度[13]。因此,臨床治療特發(fā)性膜性腎病多需要結(jié)合其他方法共同治療,以便最大程度提高臨床效果。

目前,中醫(yī)藥對(duì)特發(fā)性膜性腎病的治療有一定優(yōu)勢(shì)。根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)將其歸為“尿濁”“水腫”等范疇?！毒霸廊珪吩?“有濁在尿者,色如泔漿。”當(dāng)疾病進(jìn)展至終末期,可出現(xiàn)尿量減少甚至無(wú)尿、納呆、疲倦等,又可將其歸為“癃閉”“虛勞”等范疇。該病病機(jī)可歸為本虛標(biāo)實(shí)或虛實(shí)夾雜,機(jī)體脾腎虧虛為發(fā)病之本,有風(fēng)、濕、熱、痰、濁、瘀等病理因素侵入或兼顧而為發(fā)病之標(biāo)。研究認(rèn)為,該病遷延日久,常以脾腎虧虛為本,濕濁瘀血內(nèi)停為標(biāo),最終導(dǎo)致正氣虛衰、瘀濁壅滯而并發(fā)諸證[14]?！端貑?wèn)·水熱穴論篇》曰:“腎者,胃之關(guān)也,關(guān)門不利,故聚水而從其類也?！薄端貑?wèn)·至真要大論篇》曰:“諸濕腫滿,皆屬于脾?！逼?、腎分別為先、后天之本,兩者在生理?xiàng)l件下互根互用,病理狀態(tài)下互損互衰[15]。脾腎虧虛,先、后天元?dú)獠怀?氣機(jī)升降運(yùn)化失調(diào),水濕運(yùn)化無(wú)力,導(dǎo)致濕邪積聚,影響體內(nèi)氣血陰陽(yáng)運(yùn)行,濁毒內(nèi)蘊(yùn),壅塞三焦,郁閉氣機(jī),久則瘀滯,進(jìn)一步損傷正氣,加重病情[16]。因此,脾腎氣虛,風(fēng)、濕、濁、瘀為疾病病理因素,治療應(yīng)注重益氣祛濁、活血化瘀。

基于以上中醫(yī)學(xué)理論,本次研究加用活血祛濁益氣方治療特發(fā)性膜性腎病,主要針對(duì)該病的病因病機(jī)進(jìn)行整體辨證論治。本次研究結(jié)果顯示,治療組有效率高于對(duì)照組(P<0.01),治療后腰膝酸軟、浮腫、納呆或脘腹脹滿、面色無(wú)華、氣短懶言癥狀評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.01),此結(jié)果與李俊等[17]研究結(jié)論相一致。分析其原因,可能為活血祛濁益氣方具有益氣補(bǔ)腎、活血化瘀、利水祛濁的作用,標(biāo)本兼治,故能緩解病情,提高治療效果。方中黃芪為君藥,健脾益氣,固表衛(wèi)元,利水消腫。當(dāng)歸補(bǔ)血活血,為血中之氣藥;丹參有活血涼血、化瘀消癰的功效,可破宿血,補(bǔ)新血;茯苓健脾利水消腫,且利水而不傷機(jī)體正氣。此3味藥共為臣藥,與君藥相配,可發(fā)揮健脾益氣、利水滲濕、活血消腫等作用。半夏、陳皮燥濕化痰,理氣健脾;鹿銜草祛風(fēng)除濕,強(qiáng)筋壯骨;青風(fēng)藤祛風(fēng)除濕,利尿消腫,通經(jīng)活絡(luò);川厚樸理氣祛濕;草果燥濕散寒,溫中下氣;赤芍、水蛭活血化瘀;三棱破血行氣,增強(qiáng)活血祛濕通絡(luò)之效。以上藥物共為佐藥。薏苡仁利水滲濕,導(dǎo)濁下行,為使藥。全方謹(jǐn)守病機(jī),立法明確,故能提高臨床療效。

PLA2R抗體在特發(fā)性膜性腎病中呈高表達(dá)狀態(tài),其水平可反映疾病嚴(yán)重程度,是監(jiān)測(cè)疾病預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)[18]。Kim-1主要分布在腎臟,是評(píng)價(jià)腎組織的重要指標(biāo)[19]。當(dāng)機(jī)體腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損傷,體內(nèi)抗凝與促凝系統(tǒng)失衡,血小板活化、高脂血癥等均會(huì)使凝血功能異常、脂質(zhì)代謝紊亂,導(dǎo)致膽固醇水平升高[20]。蛋白尿亦是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其水平與患者病情預(yù)后密切相關(guān)。本次研究結(jié)果顯示,相較于對(duì)照組,治療組治療后血清PLA2R-Ab、Kim-1、24 h尿蛋白定量、纖維蛋白原、TC、LDL-C水平降低更明顯(P<0.01),血漿白蛋白、TT、APTT、PT、HDL-C升高更明顯(P<0.01),說(shuō)明加用活血祛濁益氣方可明顯改善患者凝血功能,減輕腎臟損傷,改善脂質(zhì)代謝紊亂。兩組治療后血肌酐、尿素氮較治療前改善(P<0.01),但治療組和對(duì)照組治療后對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明活血祛濁益氣方與常規(guī)西藥治療一樣能改善患者腎臟功能,受飲食、個(gè)體差異、樣本量小、研究時(shí)間短等影響,組間差異不大,從另一方面說(shuō)明了活血祛濁益氣方對(duì)腎功能的保護(hù)作用。兩組治療期間均無(wú)肝功能異常、感染、骨髓抑制、白細(xì)胞下降及胃腸道不適等不良反應(yīng),說(shuō)明該方安全性高。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,黃芪能夠提高機(jī)體免疫力,調(diào)節(jié)血壓和血糖,改善肝功能[21];當(dāng)歸主要成分阿魏酸可降低血栓素A2活性,起到抑制血小板聚集的作用[22];三棱可抑制血小板聚集,抗血栓形成,促進(jìn)機(jī)體微循環(huán)血液運(yùn)行[23];水蛭素可延長(zhǎng)凝血時(shí)間,抗凝血,并能改善腎臟功能[24];茯苓多糖能抑制慢性腎臟間質(zhì)纖維化,延緩腎臟功能衰竭[25];丹參能夠降低血液黏稠度,促進(jìn)血液循環(huán),降低血脂及血小板活化水平,進(jìn)而改善患者血液高凝狀態(tài)[26];薏苡仁主要成分為糖類、脂類、脂肪酸等,可增強(qiáng)機(jī)體免疫力,并有抗氧化、降血脂、調(diào)節(jié)血糖、抗腎纖維化等作用[27]。由此可知,活血祛濁益氣方具有改善機(jī)體高凝狀態(tài)、抑制血栓形成及降低血壓、血糖和血脂的作用,可減輕腎小球損害程度,延緩疾病進(jìn)展。

綜上所述,活血祛濁益氣方聯(lián)合西藥治療特發(fā)性膜性腎病有較好療效,能緩解臨床癥狀,減輕腎臟損傷程度,改善凝血功能和腎功能,糾正脂質(zhì)代謝紊亂,減輕機(jī)體高凝狀態(tài),安全性高。但本次研究尚有不足,如研究樣本量少,研究時(shí)間短,未從多靶點(diǎn)、多途徑研究活血祛濁益氣方的作用機(jī)制,其研究結(jié)果存在偏倚,故需要未來(lái)研究進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間、設(shè)計(jì)動(dòng)物模型,探討該方劑的作用機(jī)制及作用途徑,明確其治療效果,為臨床治療提供參考。