邱宏，申高，劉柏東

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

激光設備對生物組織的所有效果始于對光子能量的吸收，吸收激光的分子稱為靶色基。該類設備的主要靶色基為生物組織中的黑色素、血紅蛋白、水，以及文身等外源性色素，其通過光熱、光機械、光刺激效應達到治療的目的[1]。醫(yī)療美容類激光設備與人體組織的相互作用主要基于選擇性光熱作用、擴展的選擇性光熱作用、局灶性光熱作用及熱變性與組織凝固等[2]。隨著人們生活水平的提高，人們對審美的要求不斷提升，醫(yī)療美容類激光設備在臨床的應用越來越普遍，同時也成為醫(yī)療器械注冊的熱點。因皮膚的吸收和散射等光學參數(shù)與激光的波長相關(guān)，不同波長的激光會引起不同的組織反應。因此，醫(yī)療美容類激光設備的適用范圍表述應主要考慮區(qū)分不同波長激光的預期用途。本研究從醫(yī)療器械審評的角度，總結(jié)了醫(yī)療美容類激光設備的適用范圍，為注冊人和技術(shù)審評部門科學、合理地評價該類設備的安全性和有效性提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 醫(yī)療美容類激光設備概述

1.1 管理類別

原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（2017 版）主要根據(jù)醫(yī)療器械技術(shù)專業(yè)和臨床使用特點制定，其中規(guī)定醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品主要屬于物理治療產(chǎn)品中的激光治療產(chǎn)品，參考分類編碼09-03-01，管理類別為三類[3]。

1.2 產(chǎn)品描述

醫(yī)療美容類激光設備通常由主機、激光傳輸裝置、治療手具及其他附件組成。主機主要包括激光器、電源和控制裝置、安全防護裝置、冷卻系統(tǒng)；激光傳輸裝置通常為光纖或機械臂；治療手具為手持件。該類設備適用于減少人體毛發(fā)、減輕皺紋及治療色素增加性皮膚病、皮膚血管性疾病和瘢痕[4]。

2 適用范圍描述的要點

第一，適用范圍應按激光波長明確各波長激光的預期用途或適應證，主要包括：（1）設備可輸出多個波長的激光，不同的治療頭輸出不同波段的激光，應在適用范圍中明確治療頭輸出的激光波長并列明適用范圍，如“××治療頭輸出1 064 nm 激光，用于××的治療”；（2）若治療頭無單獨的名稱或規(guī)格，可用輸出激光波長注明，如“1 064 nm 激光治療頭用于××的治療”；（3）若同一治療頭可選擇單次輸出不同波長的激光，則應明確各激光波長的適用范圍，如“××治療頭輸出1 064 nm 激光時，用于××的治療；輸出532 nm 激光時，用于××的治療”；（4）若設備可同時發(fā)射多個波長的激光，則應在適用范圍中明確同時發(fā)射的激光，如“×× nm 激光與×× nm 激光同時輸出，用于××的治療”。

第二，設備的附件或治療頭具有特殊功能，在不改變輸出激光波長的前提下，改變了激光束的特性，則應在適用范圍中明確附件或治療手柄的預期用途，如“增加掃描頭后，產(chǎn)品還可用于××的治療”或“點陣輸出手柄用于××的治療”。

第三，若設備各治療頭可以各自單獨完成某些預期用途，但某個適應證需聯(lián)合設備輸出的多個波長激光多次治療才能達到預期目的，則應在適用范圍中明確“聯(lián)合使用”，如“1 064 nm 激光與532 nm激光聯(lián)合使用，用于去除××顏色文身”。

3 具體臨床應用的表述

3.1 毛發(fā)

適用范圍：用于去除或減少人體多余毛發(fā)。

審評要點。（1）激光設備治療后可觀察到兩種毛囊反應：短期的毛發(fā)生長被阻斷（主要通過誘導退化期而實現(xiàn)）；長期或永久性毛發(fā)脫減作用，通過終末毛囊（產(chǎn)生毳毛）的微型化或通過毛囊的變性和纖維化來實現(xiàn)。（2）激光通過設備選擇性靶向作用于毛囊中的黑色素，經(jīng)多次治療，可以使再生的毛發(fā)數(shù)量長期穩(wěn)定地減少，而不能實現(xiàn)永久性清除治療區(qū)域內(nèi)的所有毛發(fā)。（3）患者的皮膚類型、毛發(fā)情況、部位與激光脫毛效果密切相關(guān)，患者膚色越淺，毛發(fā)顏色越深、越粗則脫毛效果越好，建議在激光脫毛的適用范圍中體現(xiàn)Fitzpatrick 皮膚類型（Fitzpatrick 分型是將皮膚顏色根據(jù)對日光照射后的灼傷或曬黑的反應特點分為Ⅰ～Ⅵ型：Ⅰ型，總是灼傷，從不曬黑；Ⅱ型，總是灼傷，有時曬黑；Ⅲ型，有時灼傷，有時曬黑；Ⅳ型，很少灼傷，經(jīng)常曬黑；Ⅴ型，從不灼傷，經(jīng)常曬黑；Ⅵ型，從不灼傷，總是曬黑）。（4）原則上只要發(fā)現(xiàn)毛發(fā)有較多的再生即可進行再次治療；毛發(fā)生長期毛母質(zhì)細胞快速分裂，此期黑色素最多，因此對激光極其敏感，而毛發(fā)退行期和靜止期含色素很少，對激光治療不敏感，需等待毛發(fā)轉(zhuǎn)入生長期后激光治療才可發(fā)揮作用，因此激光脫毛需要多次治療（一般3～6 次）；另外，基于不同部位的毛發(fā)有不同的生長周期，因此每次治療間隔也有差異[5]。

3.2 色素

適用范圍：由經(jīng)過培訓的專業(yè)人員在醫(yī)療機構(gòu)中使用，用于××部位（表皮、真皮、真皮-表皮）色素增加性皮膚病或色素減少性皮膚病的治療。

審評要點。（1）皮膚色素性病變包括色素減少性皮膚病與色素增加性皮膚病兩種，激光設備主要用于色素增加性皮膚病的治療，建議將“皮膚色素性病變”改為“色素增加性皮膚病與色素減少性皮膚病”進行表述。（2）對于色素增加性皮膚病，由于不同激光設備的穿透深度不同，作用靶色基也不盡相同，應根據(jù)臨床評價資料確定適用范圍的表述，并應在描述中根據(jù)皮膚的深淺度分為表皮、真皮與真皮-表皮色素增加性皮膚病。（3）色素異常性皮膚病包括但不限于以下類型：雀斑、脂溢性角化（老年斑）、咖啡斑、單純性雀斑樣痣（幼年雀斑樣痣）、色素沉著-胃腸息肉綜合征（口周雀斑樣致病）、面頸毛囊性紅斑黑變病、老年性黑子（日光性黑子）、日光角化病等表皮內(nèi)色素增加性皮膚病[6]；太田痣與伊藤痣、藍痣、顴部褐青色斑、外源性色素沉著癥（金屬性色素沉著癥、文身、爆物沉著癥）等真皮色素增加性皮膚??；色素性毛表皮痣、斑痣、黃褐斑、炎癥后色素沉著、色素性化妝品炎等真皮-表皮色素增加性皮膚病；白癜風等色素減退性皮膚病。（4）激光設備主要用于皮膚體表色素增加性病變的治療，不涉及其他器官，因而建議在適用范圍中明確“皮膚”。

3.3 文身

適用范圍：由經(jīng)過培訓的專業(yè)人員在醫(yī)療機構(gòu)中使用，用于去除××顏色（黑、藍、綠、紅、黃、黃褐色、淺棕色、深棕色、紫色、白色及肉色等）文身。

審評要點。（1）去除文身理想的皮膚類型是Fitzpatrick Ⅰ型或Ⅱ型及未曬黑的與深藍色或黑色已經(jīng)存在至少1 年的文身。（2）不同顏色的文身需采用不同波長的激光進行治療，在可見光譜中，靶色基通過互補色波長的光進行治療；激光光束被文身色素吸收且脈寬短于色素分子的熱弛豫時間才可達到最佳效果（黑色文身可吸收所有波長的激光，對治療最敏感，而其他顏色文身選擇性吸收激光，多種顏色文身通常需要數(shù)臺不同波長的激光設備治療才可被完全去除）[7]。

3.4 皺紋

適用范圍：由經(jīng)過培訓的專業(yè)人員在醫(yī)療機構(gòu)中使用，用于××部位（面部、頸部與手，面部包括眶周、口周、鼻唇溝、前額、眉間與頦部等部位）皺紋的改善。

審評要點。（1）皺紋分為靜止性和動力性兩類：靜止期皺紋通常與過度日曬有關(guān)，最常見于眶周和口周部位，一般是永久性的，表現(xiàn)為較細小的細紋，對激光治療反應好，同時光老化引起的色素異常也會明顯好轉(zhuǎn)；動力性皺紋最常見于前額、眉間和鼻唇溝等部位，由于肌肉運動收縮常不能徹底根除，如通過單獨使用激光根除動力性皺紋，則往往意味著過度換膚，因此具有較大風險。（2）與面部比較，頸部皮膚較薄，皮脂腺較少，表皮再生能力較差，對部分激光設備而言是危險區(qū)域，如CO2激光治療儀。（3） Fitzpatrick 皮膚類型越高，患者出現(xiàn)色素沉著或色素脫失的傾向越大[FitzpatrickⅢ～Ⅳ型（亞洲人）人群具有很大的色素異常風險，F(xiàn)itzpatrick Ⅰ～Ⅱ型人群的風險較小]，在適用范圍描述中建議標明皮膚類型范圍。（4）皺紋是一種皮膚光老化改變，在目前已獲批的醫(yī)療美容類激光設備及其他設備的適用范圍表述中，除了改善皺紋外，還包括改善皮膚光老化導致的皮膚色素性改變、血管性改變、皮膚松弛、毛孔粗大等其他皮膚改變。（5）激光設備對皮膚進行重建的重要機制是真皮的熱刺激反應，真皮組織受到一定刺激后出現(xiàn)新的膠原纖維（膠原纖維是皮膚真皮層的主要組成結(jié)構(gòu)，其改變和缺失是老化皮膚上皺紋形成的主要原因），真皮乳頭層的損傷一般可以改善嚴重皺紋以外的所有皺紋。（6）非剝脫性激光及光源設備治療需避免對表皮的熱損傷，而將能量傳導至真皮引起適度的損傷，損傷后炎癥細胞釋放細胞因子成纖維細胞趨化因子，誘導激活真皮內(nèi)的成纖維細胞產(chǎn)生新的膠原蛋白，從而改變皮膚外觀，但這種技術(shù)僅對細小皺紋具有較好的效果；此類設備的靶目標除膠原蛋白外，還包括色素、血管和水，所以非剝脫性激光皮膚重建系統(tǒng)除可以改善皺紋外，還可以提高皮膚的紋理及改善皮膚表面的色素沉著、紅斑和毛細血管擴張。（7）剝脫性激光除皺技術(shù)是以破壞表皮結(jié)構(gòu)、損傷真皮為治療手段，而達到延緩皮膚老化、減輕皺紋的目的；此類設備的靶目標為水，可用于修復皺紋，還可用于瘢痕、色素增加性病變或皮膚血管性皮損等的治療。（8）點陣激光包括非剝脫性和剝脫性，主要基于局灶性光熱作用原理，可以延緩并緩解甚至是治愈皮膚老化的多種狀態(tài)，包括皺紋、松弛、色素沉著、皮膚粗糙、輪廓改變、皮膚萎縮、毛細血管擴張、彈性喪失等。

3.5 血管性疾病

適用范圍：由經(jīng)過培訓的專業(yè)人員在醫(yī)療機構(gòu)中使用，用于血管瘤、和（或）血管畸形、和（或）毛細血管擴張、和（或）靜脈曲張的治療。

審評要點。（1）血管性疾病分為先天性和獲得性，根據(jù)細胞動力學基礎(chǔ)可分為血管瘤（皮損具有內(nèi)皮細胞的增生）、血管畸形（皮損中血管內(nèi)皮細胞的更替時間正常無增生）、血管擴張（皮損的血管內(nèi)皮更替時間正常無增生，但是血管具有明顯的血管擴張）。（2） 根據(jù)血管病變的特點確定血管內(nèi)不同的激光靶目標，典型血管病變目標的發(fā)色團是氧和血紅蛋白，吸收峰值為418、542、577 nm，而靜脈病變可能受益的靶目標為脫氧血紅蛋白，吸收峰值為755 nm；但同時應考慮靶目標的深度，在可見光和近紅外光譜為400～1 200 nm時，波長越長穿透組織越深。（3）毛細血管擴張和靜脈曲張可作為激光治療的靶組織，其中面部毛細血管擴張、紅斑與毛細血管擴張期酒糟鼻、腿部毛細血管擴張、鮮紅斑痣、嬰幼兒血管瘤、增生性瘢痕、蜘蛛痣、紅色細紋等的靶組織為毛細血管擴張，腿部蜘蛛樣靜脈曲張、藍色網(wǎng)狀靜脈等的靶組織為靜脈曲張。（4）需要激光治療的最常見血管性疾病包括血管畸形（特點為結(jié)構(gòu)異常和正常的血管內(nèi)皮細胞的逆轉(zhuǎn)）和血管瘤（特點為血管內(nèi)皮細胞增殖），具體包括血管畸形（鮮紅斑痣與海綿狀血管瘤，鮮紅斑痣又稱為毛細血管擴張痣或葡萄酒樣痣，為最常見的先天性毛細血管畸形，海綿狀血管瘤為靜脈先天畸形）、毛細血管瘤（草莓狀血管瘤，良性的血管內(nèi)皮細胞增殖）、靜脈畸形（較小和分散）、其他血管畸形（局限性淋巴管瘤——一種微囊型淋巴管畸形）、酒渣鼻（毛細血管擴張）、毛細血管擴張癥、Civatte 皮膚異色癥、櫻桃狀血管瘤（最常見的血管增生性皮膚?。?、靜脈湖（獲得性靜脈血管畸形）、血管角化瘤（皮膚淺表血管的擴張和過度角化）、糖皮質(zhì)激素依賴性皮炎（毛細血管擴張、皮膚萎縮等表現(xiàn)）、靜脈曲張等[8]。

4 小結(jié)

《醫(yī)療器械安全和性能基本原則》[9]提出了與醫(yī)療器械安全和性能相關(guān)的要求，部分條款特別提出，醫(yī)療器械在按照要求使用時，應能夠達到其預期性能；與預期受益相比，其已知的、可預見的風險及副作用已被降至最低且可被接受。醫(yī)療美容類激光設備需采用合理的方法對臨床數(shù)據(jù)進行分析評價，以確認在其適用范圍下的安全性、臨床性能和（或）有效性。產(chǎn)品的適用范圍及具體的適應證相關(guān)描述需與作用機制及具體臨床應用相匹配。本研究結(jié)合醫(yī)療美容類激光設備的基本要點與指導原則及該類設備在臨床上的具體應用對其技術(shù)審評中適用范圍的主要關(guān)注點進行了歸納總結(jié)及分析，為注冊人和技術(shù)審評部門提供了參考。