張涵云,呂潔萍,張月灝,張鼎發(fā)

0 引言

2型糖尿病(T2DM)患者常合并缺血性心臟病、大血管病變、微血管功能障礙及自主神經病變[1],對傷害性刺激及麻醉藥物敏感性增加,誘導期易出現(xiàn)嚴重低血壓與劇烈的插管反應[2],血流動力學波動大,麻醉手術風險增加。丙泊酚是臨床最常用的靜脈麻醉藥物,具有起效迅速以及殘留鎮(zhèn)靜少等優(yōu)點[3],還有一定的器官保護作用[3],但低血壓[3]、心動過緩[4]、注射痛[5]等不良反應限制了其在T2DM患者麻醉誘導中的應用。環(huán)泊酚是一種新型鎮(zhèn)靜藥物,在丙泊酚的化學基礎上增加了環(huán)丙基,可更有效地結合γ-氨基丁酸-a(GABAA)受體,效力約為丙泊酚的4～6倍[6],用于麻醉誘導的有效性和安全性已得到肯定。研究顯示,應用環(huán)泊酚進行誘導可減小健康及老年患者血流動力學波動[7-8],但其用于T2DM患者全麻誘導的研究并不多見。本研究通過與丙泊酚對照,探討環(huán)泊酚在T2DM患者全身麻醉誘導中的安全性,以期為臨床精準用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2021年6月至2022年11月于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院上午8∶00～9∶30開始行擇期手術的T2DM患者共60例。將其隨機分為環(huán)泊酚組和丙泊酚組。納入標準:ASAⅡ或Ⅲ級;經內分泌科醫(yī)生確診為2型糖尿病,病程9～15年,無嚴重自主神經病變;術前隨機指尖血糖<10 mmol/L。排除標準:合并高血壓、嗜鉻細胞瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、重要臟器功能障礙及精神疾病者;或長期服用糖皮質激素、三環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑和擬交感神經藥物的患者。本研究經山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(倫理審批號:SYFY2021-K122),患者或家屬均已簽署知情同意書。

1.2 麻醉方法 患者入手術室,常規(guī)開放上肢靜脈通路,輸入復方氯化鈉溶液5 ml/kg,監(jiān)測患者基本生命體征(心率、心電圖、血氧飽和度),行橈動脈穿刺動態(tài)監(jiān)測有創(chuàng)平均動脈壓(Mean arterial pressure,MAP)。麻醉前用藥:胃復安10 mg靜注。

麻醉誘導:給予高流量面罩吸氧,環(huán)泊酚組依次靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、環(huán)泊酚(遼寧海思科制藥有限公司生產,規(guī)格:20 ml∶50 mg,批號:H20200013) 0.3～0.4 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg;丙泊酚組依次靜注舒芬太尼0.3 μg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg、順式阿曲庫銨0.15 mg/kg。丙泊酚與環(huán)泊酚均緩慢靜注,在10～30 s內推注完畢。待患者意識消失,達到插管條件后,經口氣管插管,行間歇正壓機械通氣。設置潮氣量(VT) 6～8 ml/kg,呼吸頻率10～14次/min,吸呼比為1∶1.5～2.0,氧流量2 L/min。氣管插管后5 min內避免體位變動等刺激。

麻醉維持:采用吸入麻醉維持(0.5%～3%七氟醚),泵入瑞芬太尼0.05～0.2 μg/(kg·min)提供術中鎮(zhèn)痛,維持腦電雙頻指數(shù)(Bispectral index,BIS)數(shù)值40～60,呼氣末二氧化碳分壓30～35 mmHg。

術中出現(xiàn)嚴重低血壓(MAP<50 mmHg,或比基礎值下降30%)時給予麻黃堿6 mg靜注;嚴重心動過緩(HR<50次/min)時靜脈給予阿托品0.25～0.5 mg;高血壓(收縮壓高于130%基礎值)時靜注烏拉地爾10～20 mg。觀察過程中出現(xiàn)氣管插管未一次完成或時間超過60 s需退出研究。

1.3 觀察指標

1.3.1 血流動力學指標 記錄兩組患者入手術室后靜躺10 min、給藥前1 min、給藥后2 min (T1)以及氣管插管后1 min (T2)、3 min (T3)、5 min (T4)的HR、MAP值。取入室靜躺10 min與給藥前1 min患者MAP及HR的平均值為麻醉前基礎值(T0)。

1.3.2 應激指標 分別于T0、T2、T4取非輸液側肘靜脈血4 ml、2 ml、2 ml進行檢測。將血樣加入肝素抗凝管中于離心機內3 000 r/min離心20 min,取上清液,于-80 ℃冰箱冰凍保存。采用上海愛萌優(yōu)寧生物科技有限公司(Aimeng You-ning,Shanghai,China)研制的酶聯(lián)免疫試劑盒,通過酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA法)測定血漿去甲腎上腺素(NE)、皮質醇(Cor)、胰島素(Ins)水平,操作均嚴格按照說明書進行,確保研究結果的有效性;采用丹麥雷度ABL90 FLEX血氣分析儀測定血漿血糖。

1.3.3 不良反應 觀察誘導期的不良反應,如低血壓(MAP<50 mmHg,或比基礎狀態(tài)下降30%,持續(xù)時間>2 min)、心動過緩(HR<50次/min,持續(xù)時間>2 min)、心動過速(HR>100次/min,持續(xù)時間>2 min)、氣管插管心血管反應(氣管插管開始至插管后3 min內MAP升高>基礎值15%或HR升高>基礎值15%)、注射痛(30 s內注射完后詢問患者)等。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 本研究納入的60例患者氣管插管均一次操作成功,無標本發(fā)生溶血等情況。兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、糖尿病病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者不同時間點血流動力學指標比較 兩組患者在麻醉誘導給藥2 min后(T1) MAP和HR與麻醉前基礎值(T0)比較,均出現(xiàn)不同程度的下降(P<0.01)。與T1相比,兩組在氣管插管后1 min (T2)MAP、HR均出現(xiàn)不同程度的升高(P<0.05)。

兩組臨床資料比較,MAP組間的主效應差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05),環(huán)泊酚組T1、T2時點MAP高于丙泊酚組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組間和時點間存在交互作用(P<0.05)。兩組HR時點間和組間存在交互作用(P<0.05),環(huán)泊酚組T1時點HR高于丙泊酚組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05);組間主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),時點間主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表2、表3。

表2 兩組患者不同時間點MAP比較(mmHg)

表3 兩組患者不同時間點HR比較(次/min)

2.3 兩組患者不同時間點血漿應激指標的比較 兩組去甲腎上腺素時點間和組間存在交互作用(P<0.001),組間主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),時點間主效應差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。見表4。術前(T0)與插管后1 min (T2)或5 min(T4),兩組皮質醇、胰島素和血糖水平的組間主效應差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),時點間與組間亦不存在交互效應(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者全麻誘導插管前后NE、Cor水平比較

2.4 兩組不良反應事件發(fā)生率 兩組患者誘導期心動過緩與氣管插管反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。環(huán)泊酚組低血壓、注射痛發(fā)生率顯著低于丙泊酚組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

近30年來,我國糖尿病患病率顯著增加,其中2型糖尿病占90%以上[9],其患病率高達10.9%,T2DM患者對外科治療的需求顯著增加[10]。T2DM患者常合并心腦血管病變、心肌病變、外周血管病變及自主神經病變[1],麻醉誘導過程中易出現(xiàn)低血壓和心律失常,增加了麻醉和手術風險,并可影響遠期預后[10]。選擇合適的麻醉藥物與藥物劑量對維持穩(wěn)定的血流動力學極為重要。

丙泊酚是一種二烷基苯酚,可以直接激活 GABAA受體[3],增強氯離子內流,從而產生鎮(zhèn)靜催眠作用。丙泊酚應用于T2DM患者,可有效抑制氣管插管所致心血管反應[11-12];促進胰島素分泌,更好地控制應激性高血糖[13-14];有器官保護作用[15]。但是丙泊酚對循環(huán)系統(tǒng)的較強抑制作用,使其在T2DM患者的臨床應用受到限制。

環(huán)泊酚是一種新型的2,6-雙取代苯酚衍生物,在丙泊酚的化學基礎上增加了環(huán)丙基,形成手性結構,增強立體效應,更有效地結合GABAA受體,效力約為丙泊酚的4～6倍[6]。既往研究發(fā)現(xiàn),應用環(huán)泊酚進行誘導可減少健康及老年患者血流動力學變化[7-8]。本研究與丙泊酚對照,探討環(huán)泊酚用于T2DM患者全身麻醉誘導的安全性。有研究表明,環(huán)泊酚0.4 mg/kg與丙泊酚2.0 mg/kg的療效相似[16],且老年患者采用環(huán)泊酚0.3 mg/kg與非老年患者0.4 mg/kg療效相似[17]?？紤]到病程為9～15年的T2DM患者多為老年人,本研究兩組患者分別采用環(huán)泊酚0.3～0.4 mg/kg、丙泊酚1.5～2.0 mg/kg,可在保證鎮(zhèn)靜效果的同時,避免麻醉程度過深。

本研究結果顯示,給藥后,環(huán)泊酚組患者MAP較術前下降,幅度小于20%;HR較術前下降,且幅度小于12%。與丙泊酚組比較,環(huán)泊酚組患者在誘導給藥后MAP更高,誘導期低血壓發(fā)生率更低(16.7%vs.40%),表明環(huán)泊酚對T2DM患者心血管系統(tǒng)的影響可能更小,與此前環(huán)泊酚用于腎移植[7]及支氣管鏡檢查[16]的研究結論一致。既往研究顯示,丙泊酚有較強的循環(huán)抑制作用,可通過直接作用于心血管系統(tǒng),抑制外周血管張力[18]、抑制心肌收縮[19],或通過激活延髓心血管中樞的GABA受體[4]及減弱機體對低血壓正常壓力反射[4],進一步抑制循環(huán)系統(tǒng)。環(huán)泊酚對循環(huán)系統(tǒng)的具體作用機制及其與丙泊酚作用機制的差異仍有待進一步研究。

氣管插管等傷害性刺激引發(fā)應激反應,包括藍斑-交感-腎上腺髓質軸和下丘腦-垂體軸-腎上腺皮質軸興奮為主的神經內分泌反應,增加兒茶酚胺和皮質醇等激素的釋放,從而導致血壓、心率升高。血漿去甲腎上腺素、皮質醇是反映急性應激狀態(tài)較敏感的指標,亦可判斷應激強度[20-21]。既往研究顯示,丙泊酚可通過多種途徑有效降低NE和Cor等應激激素的釋放。丙泊酚作用于多個突觸前位點[22],可作用于中樞神經系統(tǒng),增強抑制性神經遞質GABA的傳遞,抑制興奮性神經遞質谷氨酸、乙酰膽堿的傳遞,顯著抑制兒茶酚胺的釋放[23];或通過抑制K+引發(fā)的Ca+內流;或影響Na+通道失活而間接影響交感神經節(jié)的遞質傳遞,從而減少NE的釋放[24-25]。近期研究表明,丙泊酚在分子機制上可通過與Snp相關蛋白相互作用,干擾SNARE復合物的形成,抑制兒茶酚胺遞質釋放[26]。而丙泊酚對Cor的影響與其作用于GABAA受體和谷氨酸受體,從而減少促腎上腺皮質激素釋放激素的分泌有關[12,27]。此外,丙泊酚也可通過抑制咽喉部黏膜及黏膜下組織感受器從而降低誘導期氣管插管引起的應激反應[28]。本研究中,與術前比較,氣管插管后兩組血漿NE與Cor均有較低水平的升高,血漿激素水平組間差異無統(tǒng)計學意義,表明環(huán)泊酚可以有效抑制氣管插管所致應激反應,限制應激雙反應通道的過度激活。

本研究中,環(huán)泊酚組插管后血漿NE較術前上升幅度顯著高于丙泊酚組,提示環(huán)泊酚對交感神經系統(tǒng)的抑制可能更為輕微,這可能是環(huán)泊酚給藥后MAP較高、誘導期低血壓發(fā)生率較低的原因。此外,在本研究中,氣管插管后,兩組患者血漿NE較基礎值均有不同程度的升高,但心血管反應發(fā)生率均極低,這與Hogikyan等[29]研究結論(T2DM患者對傷害性刺激敏感性增加,心血管系統(tǒng)對NE反應性更強,心血管反應劇烈)相悖[29]。這可能與糖尿病患者代償性交感神經反應喪失、血管處于收縮狀態(tài)、術前有效血容量不足[30]、心臟對應激反應能力降低有關[2]。

血糖是實驗室監(jiān)測應激反應最簡單的指標[21]。在本研究中,兩組患者插管后,均有血漿胰島素水平降低伴血糖升高,表明麻醉誘導藥物與氣管插管刺激對T2DM患者的血糖有一定影響。目前研究認為,丙泊酚在促進胰島素抵抗的同時也增加胰島素分泌[13,31-32],對應激性高血糖的影響優(yōu)于其他麻醉藥物。這可能也與其抑制NE、Cor及胰高血糖素等應激相關激素的分泌有關[11,14,33]。本研究結果顯示,與丙泊酚相似,環(huán)泊酚亦可有效抑制氣管插管所引起的強烈應激反應,使T2DM患者誘導期血糖與胰島素波動較為平穩(wěn)。而環(huán)泊酚對胰島素分泌、胰島素抵抗及應激性高血糖影響的具體機制仍有待進一步研究。

注射痛是與丙泊酚給藥相關最常見的不良反應之一,可導致緊張、焦慮,可能影響誘導期間的血流動力學穩(wěn)定性[34]。本研究表明,即使提前靜注舒芬太尼,環(huán)泊酚組注射痛發(fā)生率也低于丙泊酚組,這與Qin等[7]和Chen[8]等的結論一致。這可能與環(huán)泊酚血漿濃度更低[35]與疏水性較高[36]有關。本研究中,環(huán)泊酚組注射痛發(fā)生率較低可能與環(huán)泊酚的血流動力學波動更輕微有關。

本研究的局限性:由于樣本數(shù)較小,故需要謹慎解釋組間比較結果,并在隨后研究中擴大樣本量。由于實驗室條件限制,未選擇NE與Cor的首選檢測方法—液相色譜串聯(lián)質譜法[37],而采用了酶聯(lián)免疫吸附法,因此,血漿NE或Cor可能因為其前體的存在而稍有高估[38]。此外,本實驗未觀察環(huán)泊酚用于T2DM患者麻醉維持的有效性和安全性,應進一步研究以探索其影響。

綜上所述,環(huán)泊酚與丙泊酚用于2型糖尿病患者全麻誘導時血流動力學變化總體趨勢相似,且均可有效抑制應激反應;與丙泊酚比較,環(huán)泊酚給藥后,患者血流動力學波動較小,低血壓發(fā)生率較低,可能與其對交感神經系統(tǒng)抑制較輕微與注射痛發(fā)生率較低有關。