程凱倩，朱釗，吳敏

遠端對稱性多發(fā)神經(jīng)病變(distal symmetric polyneuropathy,DSPN)是糖尿病患者最常見的慢性并發(fā)癥，多表現(xiàn)為對稱性多發(fā)性感覺神經(jīng)病變，常累及下肢，后逐漸向上發(fā)展，出現(xiàn)典型的“襪子手套樣”感覺異常。DSPN 包括小纖維神經(jīng)病變(small fiber neuropathy,SFN)、大纖維神經(jīng)病變(large fiber neuropathy,LFN)和混合纖維神經(jīng)病變(mixed fiber neuropathy,MFN)。當小纖維受累時，會出現(xiàn)自發(fā)性疼痛、痛覺過敏和異常性疼痛，可表現(xiàn)為燒灼樣、針刺樣或電擊樣疼痛等一系列癥狀，為痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變(painful diabetic peripheral neuropathy,PDPN)，多無誘因，易引起患者失眠、焦慮抑郁，嚴重影響患者的生活質量。PDPN是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥，約占DSPN的50%[1]。PDPN發(fā)病機制復雜，目前尚無PDPN 的確切診斷工具。目前也尚無有效的治療方法能夠徹底緩解PDPN 患者的疼痛。因此，臨床治療的重點仍是對癥治療，包括緩解臨床癥狀、減緩神經(jīng)元破壞、解除神經(jīng)受壓等。本文對PDPN 的發(fā)病機制、篩查診斷工具和治療作一綜述。

1 發(fā)病機制

PDPN 發(fā)病機制復雜，除有營養(yǎng)缺乏、微血管病變、胰島素信號受損等多種易導致神經(jīng)病變的因素[2]外，PDPN患者出現(xiàn)感覺神經(jīng)功能障礙的可能機制主要有下面幾個方面。

1.1 小纖維神經(jīng)病變

糖尿病患者常伴有外周神經(jīng)損傷，如軸突損傷、纖維缺失以及脫髓鞘病變。外周感覺神經(jīng)元位于血腦屏障之外的脊髓背跟神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)內，特別容易受到糖尿病異常代謝影響，從而導致缺氧損傷。PDPN 損害的纖維主要為Aδ纖維以及C 纖維。相比于Aδ纖維，外周C 纖維由于缺乏髓鞘保護更容易受到代謝影響，C纖維的退化和再生導致異常性疼痛和感覺過敏。當C 纖維退化超過再生，就出現(xiàn)C 纖維的損傷，這是大部分糖尿病患者早期的改變[3]。隨著病程的進一步發(fā)展，其他小纖維如Aδ纖維會逐漸脫髓鞘，直到發(fā)生變性，髓鞘病變會導致神經(jīng)功能異常和缺失。廖華寶等[4]研究表明，糖尿病伴疼痛的患者外周神經(jīng)脫髓鞘程度與痛過敏密切相關，外周神經(jīng)脫髓鞘病變是糖尿病神經(jīng)病理性疼痛的關鍵因素。

1.2 疼痛上行傳導功能增強

痛覺的傳導通路需經(jīng)三級神經(jīng)元。傷害感受器感受到刺激，發(fā)放神經(jīng)沖動，經(jīng)DRG傳入脊髓背角，脊髓背角神經(jīng)細胞向上發(fā)出至相應丘腦核團，再由丘腦核團發(fā)放至感覺皮質。傷害感受器的一個重要特征是致敏。外周感受器敏化后放大其傳入神經(jīng)信號，從而使傳導到大腦皮質的痛覺增強。中樞敏化是指脊髓及脊髓以上痛覺相關神經(jīng)元的興奮性異常升高或突觸傳遞增強，當外周神經(jīng)向第二級、第三級神經(jīng)元傳導沖動增加時，會改變神經(jīng)元對感覺傳入的敏感度和感覺閾值范圍而造成疼痛。已證實炎癥蛋白如趨化因子受體4型(CXCR4)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)為神經(jīng)性疼痛的介質。Zhu 等[5]通過分別檢測糖尿病大鼠脊髓和DRG中早期和晚期炎癥蛋白CXCR4和TNF-α的表達發(fā)現(xiàn)，PDPN在DRG中誘導的炎癥蛋白上調早于脊髓中的炎癥蛋白，PDPN的外周和中樞敏化不會同時發(fā)生，而持續(xù)的外周敏化和炎癥蛋白的刺激可能會誘導中樞敏化。

1.3 疼痛下行抑制功能受損

丘腦是皮質-皮質下連接的樞紐，在疼痛感知過程中起重要作用。近年，丘腦在PDPN 的重要性正在逐漸被重視。早期的研究表明，PDPN患者軀體感覺皮質周圍的灰質體積減少，丘腦血流量增加。也有研究證明PDPN患者存在丘腦和邊緣系統(tǒng)神經(jīng)功能障礙以及默認網(wǎng)絡和注意力網(wǎng)絡的破壞。一項使用磁共振彌散張量纖維束成像技術評估丘腦和下丘腦結構連接（SC)以研究PDPN患者大腦功能影響的試驗發(fā)現(xiàn)，PDPN患者的右杏仁核、丘腦和下丘腦SC顯著降低[6]。通過功能性靜止狀態(tài)核磁共振成像（rs-fMRI）探索PDPN患者丘腦-皮質功能連接（FC）變化的研究結果表明，PDPN 患者的丘腦-皮質FC 升高，丘腦-頂葉-枕部連接性FC 增加可能是PDPN 的中樞病理生理機制[7]。因此，慢性疼痛能夠使丘腦與皮質-皮質下之間的聯(lián)系發(fā)生改變，使丘腦負反饋調節(jié)受到影響和破壞，同時當丘腦與皮質-皮質下之間功能發(fā)生紊亂時也會表現(xiàn)出慢性疼痛。

1.4 高血糖相關的氧化應激

高血糖相關的氧化應激可能直接或間接導致疼痛[8]。高血糖導致相關反應性物質ROS（包括NOX2 產生的超氧化物和NOX4）和糖基化終產物(AGE)的產生可直接增加疼痛信號傳導。在慢性疼痛的大鼠模型中，疼痛的電刺激增加脊髓中NOX2的濃度，脊髓NOX誘導的超氧化物有助于激活損傷部位的免疫防御[9]。神經(jīng)損傷后，外周傷害感受器通過NOX4產生過氧化氫助于疼痛信號傳導，加劇疼痛。此外，高血糖誘導的反應性物質也參與中樞致敏機制。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要興奮性神經(jīng)遞質，傷害感受器和脊髓投射神經(jīng)元均釋放谷氨酸以傳遞疼痛信號，氧化應激可能導致谷氨酸神經(jīng)傳遞增加。但是，目前中樞致敏作用的證據(jù)主要基于糖尿病動物模型，也缺乏證據(jù)表明糖尿?。ɑ蚋哐牵┡c中樞敏化之間存在直接聯(lián)系。

2 篩查與診斷工具

DSPN早期介導疼痛的小纖維神經(jīng)通常先于大纖維神經(jīng)受累[10]。因此，采用合適的診斷與篩查工具以評估SFN可早期發(fā)現(xiàn)DSPN，以便于早期預防和干預，從而防止并發(fā)癥的進展。目前常用的涉及SFN的PDPN的篩查與診斷工具有以下幾個。

2.1 神經(jīng)電生理生物標志物

神經(jīng)傳導研究僅檢測LFN，不適用于SFN的病理或功能障礙，因此關于小神經(jīng)纖維功能生物標志物的檢測至關重要。使用激光、熱能或靶向電刺激激活外周傷害感受器纖維產生與疼痛相關的誘發(fā)電位，這是小纖維通路損傷中一種客觀的神經(jīng)生理測量。疼痛相關的誘發(fā)電位可通過頭皮電極記錄皮質活動以對應傷害性皮膚傳入的選擇性刺激反應。Aδ纖維以及C 纖維刺激可獲得不同的波形，臨床評估中目前認為僅評估Aδ纖維波形可靠[11]。激光痛覺誘發(fā)電位（laser evoked potentials,LEPs）是評估傷害感受器通路的最可靠的神經(jīng)生理學方法，產生的皮質波形稱為N1 和N2/P2 復合波，對應病理受累區(qū)域的刺激減弱、延遲或缺失。LEPs可提供影響Aδ纖維傷害性通路的功能喪失及損傷的客觀證據(jù)。接觸性熱痛誘發(fā)電位（contact heat evoked potentials,CHEPs）的原理與LEPs相似,可產生反映Aδ纖維傷害感受器激活的N1/P1皮質波形。LEPs和CHEP作為生物標志物均為非侵入性，存在技術價格昂貴、設備專業(yè)化等缺點[12]。表皮內電誘發(fā)電位（IEEPs）通過使用向表皮纖維輸送高電流密度的專用電極實現(xiàn)，其優(yōu)點是不需要專門的刺激器、無創(chuàng)、易于執(zhí)行，然而該方法目前僅用于實驗，很少有研究涉及其臨床應用。

2.2 調查問卷

調查問卷的編制可簡化PDPN 這一疾病的診斷和管理。LANSS、SLANSS、DN4 和pain DETECT 問卷是一些全球范圍內常用的量表[13],據(jù)ünlütürk 等[13]報道，這些篩查工具原始版本的敏感性和特異性較高，在LANSS 中分別為85%和80%，SLANSS 中分別為74%和76%，DN4 中分別為83%和90%，pain DETECT中分別為80%和85%。這些篩查工具均對檢測PDPN有用，并相互關聯(lián)。

2.3 激光多普勒成像耀斑(laser doppler imager flare,LDI flare)

C類纖維功能損害可以引起皮膚血管舒張功能異常和皮膚血流量減少，激光多普勒血流儀通過檢測皮膚血管血流灌注來評價血管舒張功能。LDI flare 是一種評估小纖維功能的新型非侵入性技術。Vas[14]采用改良LDI flare測試發(fā)現(xiàn)，糖尿病神經(jīng)病變患者耀斑的大小是舊方法的兩倍，具有統(tǒng)計學差異。

2.4 定量感覺測試(quantitative sensory testing,QST)

QST 是一種評估感覺神經(jīng)病變的技術。它通過標準化和量化的感覺差異（如刺激，振動和溫度）檢測SFN和LFN。感覺閾值和疼痛閾值是評估SFN 的一種有效方法。有研究表明，T2DM 組中溫度覺閾值升高最常見（60.2%），其次是感覺異常（39.6%）和腓腸神經(jīng)傳導速度異常（12.9%）。然而，患者的主觀性一定程度上阻礙QST在臨床實踐中的廣泛應用[15]。

2.5 角膜共聚焦顯微鏡(corneal confocal microscopy,CCM)

CCM 可用于評估角膜神經(jīng)纖維形態(tài)，是一種廣泛應用于臨床的SFN評估技術。通過使用成像軟件，角膜神經(jīng)纖維形態(tài)可以客觀地量化為糖尿病患者的角膜神經(jīng)纖維密度(corneal nerve fiber density,CNFD)、角膜神經(jīng)纖維長度(corneal nerve fiber length,CNFL)和角膜神經(jīng)分支密度(corneal nerve branch density,CNBD)[16]。Jin等[17]的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，SFN患者的CNFD、CNFL和CNBD均低于對照組，CNFD對SFN的診斷性能最好。

3 治療

由于PDPN 發(fā)病機制不明，PDPN 治療通常局限于對癥治療?？刂蒲侨允穷A防和治療PDPN的基本治療。一項糖尿病預防項目指出，降糖藥物可能減輕高血糖誘導的軸突變性和全身炎癥引起的過敏反應[18]。PDPN的對癥治療還可以有以下幾種方法。

3.1 一線治療

目前，國際臨床指南推薦的一線治療藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑和作用于鈣通道的抗驚厥藥[19]。每種藥物的療效均有可靠的證據(jù)，但任何單一療法的最佳結果是＜50%的患者疼痛可減輕50%，且通常伴有劑量限制性。當單一療法的疼痛緩解效果不佳時，由于尚缺乏關于首先使用哪種一線藥物和聯(lián)合使用哪種替代藥物的可靠證據(jù)，PDPN 的治療會受到限制[20]。英國一項評估不同一線藥物組合治療PDPN 療效和耐受性的多中心研究發(fā)現(xiàn)，研究者評定的平均每日疼痛數(shù)值評定量表（NRS）的評分為4 分或更高（評分為0～10分）[21]。該研究數(shù)據(jù)為單藥療效不佳的PDPN患者推薦一線藥物聯(lián)合治療提供有力的證據(jù)，還表明普瑞巴林補充阿米替林（P-A）途徑可能是PDPN一線治療的最佳選擇。此外，所有單一療法均改善PDPN患者生活質量、睡眠和情緒測量，阿米替林在改善身體功能和睡眠方面明顯優(yōu)于度洛西汀，普瑞巴林在改善身體健康方面優(yōu)于度洛西汀。

3.2 抗氧化劑

α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)被證明是可以有效減輕糖尿病神經(jīng)病變環(huán)境下氧化應激引起疼痛的抗氧化劑，ALA可減少高血糖引起的微血管損傷，抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中傳遞疼痛的鈣通道。ALA治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效研究中，與治療前和對照組相比，患者使用ALA治療3周后疼痛癥狀明顯改善。

3.3 維生素D

補充維生素D可能作為神經(jīng)性疼痛的有效輔助治療，并可能減緩或停止神經(jīng)元破壞的進展[22]。一項對43 例T1DM 患者和14例健康對照者進行神經(jīng)功能缺損、QST、電生理學、皮膚活檢、CCM 和血清25(OH)D 測定的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，疼痛性T1DM 亞組患者血清25(OH)D 水平顯著降低，表明維生素D 缺乏和不足與PDPN有關[23]。對于PDPN患者，單次肌內注射劑量60萬IU的維生素D治療可顯著降低疼痛癥狀。

3.4 局部治療

硝酸異山梨醇貼劑、硝酸甘油噴霧劑、苯妥英乳膏可局部外用以緩解疼痛[24,25]。氯胺酮是一種N-甲基-D-天門冬氨酸拮抗劑，具有有效的鎮(zhèn)痛作用，可減輕中樞敏化。

3.5 外科治療

腕管和跗骨管等解剖處受壓可能會引發(fā)大腦皮質下和神經(jīng)內水腫，從而導致血-神經(jīng)屏障受損、結締組織改變導致神經(jīng)周圍增厚以及一連串的脫髓鞘和退化。因此，減壓手術不僅可以緩解疼痛，而且可以有效預防足部潰瘍和截肢[26]。

3.6 其他治療

對于一線藥物治療無效的PDPN 患者，可使用阿片類藥物和類阿片類藥物[19]。針灸治療、電刺激治療（經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療、脊髓電刺激治療和調頻電磁神經(jīng)刺激等）、中藥治療[27]和抗凝藥物[28]也可緩解PDPN患者疼痛癥狀。

4 展望

PDPN 不僅是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，而且還涉及整個疼痛傳導途徑，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)。應用rs-fMRI技術在PDPN患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)的研究逐漸取得一些進展，但PDPN 患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)可能參與疼痛的機制尚未明確，這應該是以后關注的熱點。rs-fMRI 可通過數(shù)值反映神經(jīng)活動的強度與連接性，對PDPN的發(fā)病機制研究和PDPN患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)結構破壞的評估以及PDPN 治療均具有積極作用。臨床上PDPN尚缺乏統(tǒng)一的診斷標準，大多數(shù)時候需要臨床醫(yī)生對患者癥狀、體征以及物理檢查結果進行綜合判斷。SFN神經(jīng)電生理生物標志物可能作為PDPN 患者診斷和檢測的生物標志物，促進PDPN 中神經(jīng)性疼痛的個體化治療。迄今為止，尚未有藥物可以逆轉神經(jīng)病變，一線藥物聯(lián)合治療具有良好的耐受性，并能顯著緩解疼痛。糖尿病患者中樞疼痛調節(jié)能力研究不足，未來需要更多研究以進一步提供中樞敏化和/或中樞疼痛調節(jié)障礙是否會導致PDPN的直接證據(jù)，從而為PDPN 的精準診療和徹底緩解提供強有力的技術力量。