朱凱軒，張通,2

晝夜節(jié)律是自然界存在的規(guī)律性24 h 晝夜交替節(jié)律，生物體所表現(xiàn)出的晝夜節(jié)律由內(nèi)源性生物鐘控制，哺乳動物最重要的生物鐘是位于下丘腦的視交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN），也被稱為內(nèi)源性起搏器。除SCN外，晝夜節(jié)律系統(tǒng)還包括時鐘基因，如構(gòu)成正反饋環(huán)路的BMAL1（brain and muscle ARNT-like1）、CLOCK（circadian locomoter output cycles protein kaput）和構(gòu)成負反饋環(huán)路的PER（Period）、CRY（Cryptochrome）等。此外，還有一些激素如褪黑素、皮質(zhì)醇等也參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律。晝夜節(jié)律系統(tǒng)調(diào)控機體的許多生理過程，如睡眠、血壓、心率、激素等，如果正常的晝夜節(jié)律受損，則會引起一系列病理變化。生物鐘參與調(diào)控氧化應激、神經(jīng)炎癥、蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)等神經(jīng)退行性過程，生物鐘紊亂則有可能引起神經(jīng)退行性改變[1]。有動物研究表明晝夜節(jié)律紊亂可引起帕金森?。≒arkinson's disease，PD）小鼠的神經(jīng)炎癥反應和運動障礙等，并推測晝夜節(jié)律紊亂是PD的環(huán)境風險因素[2]，這些均提示晝夜節(jié)律和神經(jīng)退行性變性疾病存在密切聯(lián)系。

神經(jīng)退行性變性疾病是一類以神經(jīng)元變性、丟失為主的慢性進行性疾病，常見于中老年人，發(fā)展緩慢、預后較差，常見的有阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）、PD、亨廷頓舞蹈病（Huntington's disease，HD）和多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）等，這些疾病發(fā)病率逐年上升[3]。神經(jīng)退行性變性疾病發(fā)病機制復雜，難以早期診斷和進行特異性治療，且疾病呈進展性加重，因此要對神經(jīng)退行性變性疾病的機制和治療方法進行探索。

臨床發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性變性疾病患者多表現(xiàn)出晝夜節(jié)律紊亂，包括各種睡眠障礙如日間嗜睡、失眠、夜醒、睡眠片段化和激素分泌失調(diào)等，晝夜節(jié)律紊亂還會加重患者的抑郁、焦慮情緒以及認知障礙，甚至會加速疾病進展，而通過褪黑素療法或光照療法調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律后，患者的睡眠癥狀和情緒明顯好轉(zhuǎn)，疾病進展也得到了延緩[3,4]，可見晝夜節(jié)律在神經(jīng)退行性變性疾病中發(fā)揮重要作用。目前神經(jīng)退行性變性疾病治療重點為改善患者癥狀和延緩疾病發(fā)展，晝夜節(jié)律可能是深入研究神經(jīng)退行性變性疾病預防或干預的切入點。因此，本文對晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)退行性變性疾病的相關性進行簡要論述，以期為神經(jīng)退行性變性疾病的診療提供新思路。

1 AD

AD是發(fā)生于老年及老年前期的以神經(jīng)元缺失、膠質(zhì)增生、斑塊沉積為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，發(fā)病機制尚不明確，主要與β-淀粉樣蛋白（β-amyloid protein，Aβ）的生成與清除失衡和tau蛋白的過度磷酸化有關[5]。AD患者多在疾病早期就出現(xiàn)睡眠障礙，并可能先于認知障礙出現(xiàn)，具體表現(xiàn)為白天嗜睡、失眠、睡眠片段化和快速眼動期睡眠減少等[6]。

SCN 受損可能是AD 患者晝夜節(jié)律紊亂的病理學表現(xiàn)，且與疾病嚴重程度相關。Stopa等[7]通過尸檢發(fā)現(xiàn)AD患者的SCN出現(xiàn)精氨酸加壓素（arginine vasopressin，AVP）神經(jīng)元和血管活性腸肽（vasoactine intrestinal peptide，VIP）神經(jīng)元數(shù)量減少以及星形膠質(zhì)細胞/神經(jīng)元比值增高等退行性改變，而AVP和VIP是維持睡眠穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)，這可能是AD 患者出現(xiàn)睡眠障礙的原因。Wu 等[8]發(fā)現(xiàn)與正常老年人相比，AD 晚期患者SCN 中表達褪黑素受體（melatonin receptor，MR1）的神經(jīng)元數(shù)量減少并出現(xiàn)功能障礙，而這在AD 早期階段并未出現(xiàn)。這表明SCN 受損程度隨AD病情進展而加重，提示晝夜節(jié)律紊亂和AD疾病進展存在密切聯(lián)系。

時鐘基因和AD 相關致病蛋白存在相互作用。在AD 動物模型研究中，Song 等[9]發(fā)現(xiàn)Aβ可誘導初乳堿性蛋白和BMAL1的降解，導致轉(zhuǎn)錄因子與PER2 啟動子結(jié)合減少，PER2 的mRNA 和蛋白表達失調(diào)，從而擾亂生物鐘的正常運轉(zhuǎn)；tau 蛋白也參與擾亂生物鐘，實驗中AD 小鼠下丘腦中PER2 表達異常，海馬中PER2 和BMAL1 的循環(huán)表達受損，這可能與SCN 的tau蛋白神經(jīng)病變有關[10]。目前時鐘基因與AD致病蛋白相互作用的具體分子生物學機制及作用機理尚未有報道，仍需進行深入研究。

褪黑素分泌異常與AD有關。褪黑素除參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律外還可抑制Aβ的積累和tau 蛋白的過度磷酸化，從而延緩AD的發(fā)展[11]。AD患者表現(xiàn)出褪黑素水平下降和分泌節(jié)律異常，且MR1 的表達也顯著降低[12]。目前臨床上已將褪黑素用于治療AD 患者的睡眠障礙，經(jīng)褪黑素治療后AD 患者睡眠質(zhì)量提高，但精神狀況和認知功能是否改善仍存在爭議[13]。未來應進行大樣本及長療程的臨床研究來進一步探究褪黑素對AD的臨床效果及治療機制。

晝夜節(jié)律紊亂多在AD早期就出現(xiàn)，可作為AD預測和診斷指標。SCN 受損以及時鐘基因與致病蛋白的相互作用均提示晝夜節(jié)律紊亂和AD存在密切聯(lián)系。針對晝夜節(jié)律紊亂的治療方法如褪黑素療法和光照療法[14]等已初步顯現(xiàn)出對AD患者功能改善的積極作用，可作為治療的切入點。

2 PD

PD病理改變?yōu)楹谫|(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡以及路易小體形成，全球65歲及以上人群中PD患病率高達1%[15]。PD患者不僅存在睡眠障礙，皮質(zhì)醇和褪黑素的分泌節(jié)律也出現(xiàn)異常。PD患者常見的睡眠障礙是快速眼動期睡眠行為障礙，有些還伴有不寧腿綜合征；PD 患者皮質(zhì)醇分泌峰值及分泌總量顯著增加，白天分泌曲線趨于平坦[16]；褪黑素分泌相位提前，白天分泌增多，夜間分泌相對減少，分泌峰值顯著降低[17]。

PD患者時鐘基因表達節(jié)律出現(xiàn)異常，且時鐘基因多態(tài)性與疾病類型相關。PD患者時鐘基因BMAL1和PER1的節(jié)律性表達減弱，并且BMAL1 的相對水平與PD 嚴重程度成正相關[18]。此外，基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)漢族人群中ARNTL 基因的遺傳多態(tài)性與震顫型PD的正相關性更強，PER1基因的遺傳多態(tài)性與步態(tài)障礙型PD 的相關性更強[19]。這些提示時鐘基因表達異常與PD有關，且時鐘基因與PD類型存在密切關系。

多巴胺和時鐘基因存在交互作用。多巴胺可通過受體依賴的方式調(diào)節(jié)時鐘基因的表達，多巴胺D2 受體（dopamine receptor D2）介導的信號可上調(diào)CLOCK:BMAL1 復合體的轉(zhuǎn)錄活性，D2受體缺失的PD小鼠視網(wǎng)膜中CLOCK:BMAL1的激活和mPer1 的轉(zhuǎn)錄明顯減弱[20]。而CLOCK 基因也可調(diào)節(jié)多巴胺功能，CLOCK 基因通過調(diào)控參與多巴胺合成的酪氨酸羥化酶的表達水平和多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白的活性，影響多巴胺的合成和轉(zhuǎn)運[21]。因此，PD 本身的病理改變會影響時鐘基因的正常表達，而時鐘基因表達異常也會影響PD發(fā)展。

總之，時鐘基因與PD 疾病類型的相關性以及時鐘基因與多巴胺的相互作用都提示晝夜節(jié)律和PD存在密切關系。近幾年通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律治療PD 成為熱點，臨床試驗發(fā)現(xiàn)光照療法[22]、褪黑素療法[23]等均可改善PD 患者的睡眠癥狀，因此可將晝夜節(jié)律作為PD治療的新角度進行深入研究。

3 HD

HD是一種起病隱匿、進展緩慢的常染色體顯性遺傳病，由CAG 重復序列異常擴增導致編碼突變亨廷頓蛋白（mutant Huntington，mHtt）而致病，病理改變?yōu)榧y狀體神經(jīng)元變性、大腦皮質(zhì)萎縮和腦室系統(tǒng)擴大[24]。HD 患者大腦中調(diào)控晝夜節(jié)律的區(qū)域如下丘腦前部、腦干和丘腦等出現(xiàn)萎縮變性，這可能是其晝夜節(jié)律紊亂的病理基礎[25]。

超過80%的HD患者存在睡眠障礙，表現(xiàn)為失眠、總睡眠時間減少、睡眠潛伏期增加、夜間頻繁覺醒和睡眠片段化等[26]。HD 患者出現(xiàn)褪黑素分泌節(jié)律異常，清晨和夜間褪黑素水平升高的時間均出現(xiàn)明顯推遲，且褪黑素水平隨病情加重而下降[27]。

動物模型研究發(fā)現(xiàn)HD 存在時鐘基因表達異常，且時鐘基因與mHtt 之間存在相互作用。HD 果蠅體內(nèi)時鐘基因PER和TIM（Timeless）表達高峰延遲以及時鐘基因蛋白CLK（CDC-2-like kinase）大量積累[28]。Xu 等[29]利用HD 果蠅模型發(fā)現(xiàn)核心時鐘突變體ClkJrk 可以抑制mHtt 對小腹側(cè)神經(jīng)元細胞數(shù)量和聚集形成的影響，從而減緩神經(jīng)退行性改變；而PER 缺失會增強mHtt的毒性，加速疾病進展。因此通過調(diào)節(jié)時鐘基因的表達節(jié)律或突變來改變mHtt 的神經(jīng)毒性作用有可能成為治療HD的新思路。

睡眠障礙是HD患者疾病晚期的突出特征之一，針對其睡眠障礙進行干預可能會對改善HD癥狀有所幫助。對R6/2型HD小鼠使用催眠藥物阿普唑侖后其睡眠覺醒周期恢復正常，認知功能改善并且生存時間延長[30]，這提示催眠藥物可能會改善HD癥狀，但目前尚缺乏HD患者服用催眠藥物效果的臨床研究。

4 MSA

MSA 是一組散發(fā)的、成年期發(fā)病的、進行性的神經(jīng)系統(tǒng)多部位變性疾病，病因不清，病理學標志是在神經(jīng)膠質(zhì)細胞胞漿內(nèi)出現(xiàn)以α-突觸核蛋白為主要成分的嗜酸性包涵體。在MSA 患者中，α-突觸核蛋白在紋狀體、下丘腦及脊髓等調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的區(qū)域存在廣泛性病理性沉積[31]，這可能是其晝夜節(jié)律紊亂的病理基礎。

約70%的MSA患者存在睡眠障礙，表現(xiàn)有快速眼動期睡眠行為障礙、睡眠呼吸障礙、失眠和白天嗜睡等，其中快速眼動期睡眠行為障礙多在疾病早期就表現(xiàn)出來，被稱為“紅旗征”[32]。此外，睡眠障礙與MSA的嚴重程度相關，且與腦內(nèi)睡眠相關核團損傷有關[33]。

MSA患者的血壓和心率節(jié)律異常，激素分泌節(jié)律也出現(xiàn)改變。MSA 患者血壓變異性增加，易發(fā)生體位性低血壓，這可能與患者下丘腦出現(xiàn)病變，對血壓節(jié)律的控制受損有關[34]；MSA患者夜間心率加快且心率波動異常，這可能是由于患者交感和副交感神經(jīng)功能失調(diào)，無法正常調(diào)控心率[35]；MSA 患者的皮質(zhì)醇分泌峰值較正常人提前，早晨分泌量減少[36]；MSA 患者AVP的夜間分泌量減少，易出現(xiàn)夜間尿頻和尿量多等癥狀，且與正常人相比MSA 患者SCN 中的AVP 神經(jīng)元數(shù)量顯著減少，這可能與SCN出現(xiàn)退行性病變有關[37]。

MSA 患者存在睡眠、血壓、心率及激素等多方面的晝夜節(jié)律紊亂，可能與α-突觸核蛋白在大腦區(qū)域的廣泛性病理性沉積導致大腦調(diào)節(jié)功能異常出現(xiàn)晝夜節(jié)律紊亂有關。針對MSA患者的這些表現(xiàn)進行治療也為改善病情、提高患者生活質(zhì)量提供可能。

5 結(jié)論與展望

綜上，本文重點闡述了四種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病：AD、PD、HD、MSA 的晝夜節(jié)律紊亂及與疾病的相關性。晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病存在顯著相關性，可歸納為以下方面：第一，神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病患者大都出現(xiàn)了晝夜節(jié)律紊亂，如睡眠障礙、晝夜節(jié)律相關激素分泌節(jié)律失調(diào)和時鐘基因表達異常等。第二，晝夜節(jié)律與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病存在相互作用，疾病本身病理改變會破壞晝夜節(jié)律調(diào)控中樞，疾病相關致病蛋白會擾亂時鐘基因的表達，加速晝夜節(jié)律紊亂；晝夜節(jié)律紊亂會誘導疾病相關致病蛋白的積累，加重疾病病情。第三，晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的因果關系尚未明晰，晝夜節(jié)律紊亂可能是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病進展的后果也可能是加速神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病進展的原因，未來可試圖開展縱向研究來解決這一問題。第四，對晝夜節(jié)律紊亂進行干預不僅可以改善患者的癥狀提高其生活質(zhì)量，而且可以延緩疾病的進展，因此可將晝夜節(jié)律作為新的可能的治療靶點。未來，對表現(xiàn)出晝夜節(jié)律紊亂及疾病早期異常癥狀的危險人群進行監(jiān)測和檢查有助于早期準確診斷疾病，以及對時鐘基因與疾病相關致病蛋白的作用機制進行深入研究，都有可能揭示晝夜節(jié)律紊亂與神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之間的相互作用機制，從而為神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的診療提供新思路。