郭炳辰 唐昊 李光輝 段宇辰 涂應(yīng)鋒

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，以多種病理生理機制作用下的心臟重構(gòu)為主要特征，是大多數(shù)心血管疾病的終末期表現(xiàn)。由于慢性心力衰竭的復(fù)雜性和多樣性，與多種危險因素、癥狀和并發(fā)癥相關(guān)，以及尚未完全了解的病理生理機制，慢性心力衰竭仍是心血管醫(yī)師需要應(yīng)對的重大挑戰(zhàn)之一。盡管從藥物治療到心臟移植，慢性心力衰竭治療取得了很大進展，但慢性心力衰竭患者的總體預(yù)后仍然很差。在慢性心力衰竭中，神經(jīng)激素、交感神經(jīng)和炎癥浸潤之間的相互作用，為心臟重塑提供了病理生理環(huán)境。而神經(jīng)調(diào)節(jié)治療可以改善慢性心力衰竭患者的心臟重塑、生活質(zhì)量和預(yù)后。此外，隨著醫(yī)療技術(shù)的迅速發(fā)展與應(yīng)用，這種治療措施的潛力正在不斷擴大。自主神經(jīng)干預(yù)治療心力衰竭的靶點和措施也很多，包括經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)術(shù)（renal denervation，RDN）、內(nèi)臟大神經(jīng)（greater splanchnic nerve，GSN）消融術(shù)、迷走神經(jīng)刺激術(shù)（vagus nerve stimulation，VNS）、肺動脈去神經(jīng)術(shù)（pulmonary artery denervation，PADN）和心臟收縮調(diào)節(jié)器（cardiac contractility modulation，CCM）等。自主神經(jīng)調(diào)控除了治療慢性心力衰竭外，還可以治療心律失常、高血壓病、冠心病、肺動脈高壓等心血管疾?。?］。

1 RDN

RDN通過消融腎神經(jīng)導(dǎo)致腎和全身的腎傳入和傳出交感神經(jīng)活動減少，是一種安全有效減輕交感神經(jīng)過度激活的方法［2］。RDN最初是為了通過調(diào)節(jié)交感神經(jīng)過度激活，來降低高血壓控制不佳患者的動脈血壓。然而，最近，多項研究調(diào)查了RDN對射血分數(shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）和射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者的影響。

美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）將HFrEF的心力衰竭定義為左心室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）＜40%的收縮功能障礙，伴有或不伴有充血癥狀［3］。在心力衰竭的交感神經(jīng)激活中，去甲腎上腺素釋放與發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)，而RDN可顯著降低腎去甲腎上腺素和循環(huán)中血管緊張素Ⅰ和Ⅱ含量，并增加循環(huán)中腦鈉肽水平。初步研究表明，RDN不僅可以減少交感神經(jīng)活動，降低血壓，還可以降低心率，并且與減少心肌肥大、改善葡萄糖耐量和改善微量白蛋白尿相關(guān)，在管理慢性心力衰竭患者的水和電解質(zhì)代謝方面發(fā)揮積極作用［4］。同時，RDN減少腎交感神經(jīng)活動，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone system，RAAS），增加循環(huán)內(nèi)腦鈉肽水平，改善左心室重構(gòu)，從而改善HFrEF患者心功能，沒有低血壓或暈厥的發(fā)生［5-6］。最近一項薈萃分析表明，雙側(cè)RDN在HFrEF患者中似乎安全且耐受性良好，可以有效增加LVEF和運動耐量，并改善了HFrEF患者的體征和癥狀，在不影響腎功能的情況下稍微降低了收縮壓和舒張壓。紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能顯著降低，平均6 min步行試驗距離增加，N末端B型腦鈉肽前體（amino-terminal probrain natriuretic peptide，NTproBNP）水平降低。左心室收縮末期和舒張末期內(nèi)徑也顯著減小，但需要在樣本量更大和隨訪時間更長的研究中得到證實［7］。

HFpEF患者主要特征是LVEF正常（LVEF≥50%）、左心室充盈壓升高以及心室和動脈硬度增加。與HFrEF不同，針對神經(jīng)激素通路的療法對HFpEF的益處較小。Kresoja等［8］研究了RDN對HFpEF患者的影響?；仡櫺苑治隽私邮躌DN的患者，發(fā)現(xiàn)這些患者中約有60%符合HFpEF的標準。該小組證明，與無心力衰竭患者相比，接受RDN的HFpEF患者血流動力學(xué)發(fā)生改變，心輸出量、血管和左心室硬度增加。Mahfoud等［9］研究了RDN對心肌應(yīng)力參數(shù)的影響。在接受RDN的55例患者中，有16例符合HFpEF的標準，通過心臟磁共振成像評估整體縱向應(yīng)變有顯著改善，左心室舒張功能有所改善。RDN降低了交感神經(jīng)活動、心室后負荷和動脈硬度，有助于恢復(fù)心室-動脈耦合，RDN可能是HFpEF的可行治療策略之一［10］。慢性心力衰竭患者易患各種類型的室性心律失常。Yamada等［11］通過RDN阻止了心臟交感神經(jīng)過度激活、心室重構(gòu)和心室顫動的發(fā)生。Howson等［12］證明了RDN在減少植入式心臟除顫器治療、減少室性心律失常發(fā)作次數(shù)、抗心動過速起搏和除顫器電擊方面具有顯著效果。RDN靶向消融腎交感神經(jīng)已被證明是安全、可行和有效的，為慢性心力衰竭患者提供了治療希望。期待更大規(guī)模的隨機對照試驗的結(jié)果，以進一步闡明RDN在心力衰竭管理中的作用并提供更多證據(jù)。

2 GSN 消融術(shù)

在慢性心力衰竭中，由于交感神經(jīng)系統(tǒng)長期處于過度激活狀態(tài)，交感神經(jīng)通過GSN向內(nèi)臟血管床傳遞信號，導(dǎo)致內(nèi)臟血管收縮，回心血量增加，將血液轉(zhuǎn)移到心臟和肺，從而增加心臟前負荷和中心靜脈壓。GSN消融術(shù)通過選擇性阻斷內(nèi)臟循環(huán)的交感神經(jīng)信號，減少交感神經(jīng)刺激，從而對血容量再分配，增加心臟供血能力，改善慢性心力衰竭患者的生活質(zhì)量，目前這種方法僅適用于HFpEF患者［13］。在慢性心力衰竭患者中，切除或消融右側(cè)GSN可以減少過度的內(nèi)臟血管收縮，減少靜脈回流，從而減少回心血量，降低心臟前負荷，改善HFpEF患者對容量變化的管理，提高生活質(zhì)量和運動能力［14］。右側(cè)GSN的永久消融手術(shù)，將消融導(dǎo)管送至右側(cè)GSN附近的T10和T11水平的肋間靜脈中。通過射頻消融或冷凍消融、脈沖電場消融方法，可以改善心力衰竭的血流動力學(xué)，降低肺毛細血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP），使運動期間的心內(nèi)充盈壓降低，改善患者心輸出量和運動能力，在術(shù)后24 h就可以出現(xiàn)改變，也稱為容量管理的內(nèi)臟神經(jīng)消融［15］。Fudim等［16］首次人體研究納入了11例HFpEF患者，NYHA心功能分級Ⅱ或Ⅲ級，接受了右側(cè)GSN消融術(shù)，消融術(shù)后隨訪1～12個月證實了右側(cè)GSN消融是安全、有效的，改善了慢性心力衰竭患者的主要臨床指標（NYHA心功能分級、6 min步行試驗距離），未出現(xiàn)與消融相關(guān)的不良心臟事件或臨床后遺癥。在另一項研究中，驗證了右側(cè)GSN消融對HFpEF患者安全性和有效性，進行了心肺運動試驗和侵入性血流動力學(xué)評估，右側(cè)GSN消融降低了肺動脈壓和PCWP，提高6 min步行試驗距離，NYHA心功能顯著改善，對心輸出量和心肺運動產(chǎn)生了有利影響［17］。GSN消融會產(chǎn)生一些生理性反應(yīng)，如胃腸動力亢進、腹瀉和腹部絞痛，短暫性低血壓，惡心和嘔吐，多發(fā)生于術(shù)后72 h內(nèi)，永久性右側(cè)GSN消融耐受性良好，暫時性胃腸道功能亢進和暫時性低血壓的發(fā)生率較低［18］。目前研究證實了右側(cè)GSN消融對治療HFpEF患者有效且安全，但目前研究隨訪時間短，規(guī)模較小，對HFpEF患者長期效果尚不清楚，是否有消融相關(guān)的晚期不良心臟事件或臨床后遺癥還無法確定，期待更大規(guī)模的隨機對照試驗的結(jié)果。

3 VNS

自主神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡，交感神經(jīng)過度激活和迷走神經(jīng)張力降低，是心力衰竭病理生理學(xué)機制的重要組成部分之一。VNS是一種神經(jīng)調(diào)節(jié)療法，選擇性VNS對心律失常、心搏驟停、心肌缺血/再灌注損傷和心力衰竭可以產(chǎn)生積極影響，通過調(diào)節(jié)自主神經(jīng)活性，拮抗交感神經(jīng)的過度興奮治療心力衰竭［19］。INOVATE-HF試驗［20］通過增加HFrEF患者中的迷走神經(jīng)張力，評估了VNS對HFrEF患者的安全性和有效性。結(jié)果顯示，VNS不會降低HFrEF患者的死亡率或心力衰竭事件發(fā)生率。然而在慢性心力衰竭中，迷走神經(jīng)活動減少與死亡率增加失代償相關(guān)。壓力反射激活療法聯(lián)合VNS神經(jīng)調(diào)節(jié)治療改善了HFrEF患者左心室功能、心力衰竭臨床參數(shù)，包括NYHA心功能分級、LVEF等指標［21］。動脈血壓已被認為是左心室后負荷的主要指標，VNS通過增加迷走神經(jīng)張力，降低動脈血壓、左心室后負荷，預(yù)防慢性心力衰竭急性失代償發(fā)生，從而改善慢性心力衰竭患者的心臟功能［22］。ANTHEM-HF研究［23］利用頸VNS的自主調(diào)節(jié)療法是安全、有效的，可以改善有癥狀的心力衰竭和HFrEF患者的自主神經(jīng)張力、臨床癥狀和心臟功能。ANTHEM-HFpEF研究［24］是一項評估VNS在有癥狀的心力衰竭和HFpEF（LVEF≥50%）或射血分數(shù)輕度降低的心力衰竭（heart failure with mildly reduced ejection fraction，HFmrEF；LVEF 40%～49%）患者中的安全性和可行性的研究，研究納入52例HFpEF、HFmrEF、NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅲ級和LVEF≥40%患者。12個月隨訪時，NYHA心功能分級、6 min步行試驗和生活質(zhì)量均得到改善，不良事件發(fā)生率很低。全身炎癥狀態(tài)在HFpEF的發(fā)展中起著核心作用，Elkholey等［25］動物實驗證實了低水平VNS可以降低血壓、心率變異性，減少炎癥細胞因子、巨噬細胞浸潤和纖維化。VNS通過其抗炎和抗纖維化作用，逆轉(zhuǎn)了HFpEF心臟中失調(diào)的炎癥信號通路，從而改善了HFpEF大鼠模型的心臟功能。此外，Stavrakis等［26］人體研究中證實了3個月以上的低水平VNS，使HFpEF患者的超聲心動圖中的左心室整體縱向應(yīng)變、炎性因子、生活質(zhì)量和運動能力得到明顯改善。VNS對自主神經(jīng)功能、LVEF、6 min步行試驗、NYHA心功能分級和心電穩(wěn)定性可以產(chǎn)生有益影響，VNS通過減少氧化應(yīng)激、細胞凋亡和炎癥反應(yīng)來保護心肌細胞，從而延緩心力衰竭進展，降低惡性室性心律失常發(fā)生風險，減輕自主神經(jīng)功能障礙［27］。目前研究證實VNS對HFpEF和HFrEF的患者均能產(chǎn)生有利影響。但是神經(jīng)刺激特別是VNS的臨床效用和安全性仍有待確定，需要大規(guī)模的隨機對照試驗，以進一步優(yōu)化VNS劑量、刺激特性、相關(guān)不良反應(yīng)以及合適心力衰竭患者的選擇。

4 PADN

慢性心力衰竭患者的左心室充盈壓升高，隨著壓力反向傳導(dǎo)，肺靜脈壓力升高，隨著病程進展與肺血管重塑，最后可以發(fā)展為肺動脈高壓，其形成機制可能與肺動脈血管重塑和交感神經(jīng)過度激活有關(guān)［28-29］。肺動脈高壓根據(jù)病因分為5組。兩種最普遍的形式是動脈性肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）和左心疾病引起的肺動脈高壓（pulmonary hypertension due to left heart disease，PH-LHD）。PH-LHD是肺動脈高壓的最常見原因，診斷標準為右心導(dǎo)管測量平均肺動脈壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、PCWP＞15 mmHg，且肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）≤3 Wood［30］。目前對于PAH的常規(guī)療法有PAH的靶向藥物治療和手術(shù)治療（如房間隔造口術(shù)、經(jīng)皮球囊肺血管擴張成形術(shù)），但對于繼發(fā)于左心衰竭的PAH患者，常與不良臨床事件相關(guān)，靶向藥物治療的益處尚不清楚，且并未在指南中推薦［31］。PADN是一種經(jīng)皮肺動脈介入治療技術(shù)，通過導(dǎo)管消融技術(shù)（射頻消融、冷凍消融和超聲沖擊）損傷肺動脈主干及其分叉中壓力感受器反射的傳入和傳出纖維，從而抑制交感神經(jīng)活性、增加心排出量、降低肺動脈壓力、抑制肺動脈病理性重構(gòu)、改善患者運動耐力和心臟功能［32］。肺動脈順應(yīng)性降低可能是左心衰竭相關(guān)的PAH最早指標，通過測量肺動脈整體縱向應(yīng)變，可以評估PAH患者預(yù)后［33-34］。在PADN-CFDA研究［35］中將128例PAH患者按1∶1隨機分為PADN組和假手術(shù)組，PADN降低了PAH患者的肺動脈壓力，改善了中高風險PAH患者6個月隨訪期間的運動能力、NT-proBNP水平、血流動力學(xué)狀態(tài)和臨床結(jié)果。PADN-5研究［36］納入了98例繼發(fā)于左心衰竭的肺動脈高壓患者，被隨機分配到PADN或西地那非組。兩組患者均接受了標準的心力衰竭藥物治療，隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，與西地那非組相比PADN改善了左心衰竭相關(guān)肺動脈高壓患者的血流動力學(xué)和臨床結(jié)果。Witkowski等［37］研究了PADN對繼發(fā)于左心衰竭（HFrEF）的肺動脈高壓患者的療效，應(yīng)用環(huán)狀射頻圍繞遠端肺動脈主干、左肺動脈和右肺動脈進行，每個消融點的溫度為45°C，能量為10 W。結(jié)果表明PADN增加了6 min步行試驗距離，降低了肺動脈收縮壓、肺血管阻力、臨床惡化率。PADN與肺動脈重塑、血流動力學(xué)和心臟功能的改善有關(guān)，從而改善繼發(fā)于左心衰竭的PAH患者的預(yù)后［38］。Romanov等［39］將PADN用于治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）患者，50例肺動脈內(nèi)膜切除術(shù)后但仍有殘留的CTEPH患者，隨機接受PADN治療或藥物治療。在12個月的隨訪中，PADN組肺血管阻力明顯降低，同時改善了心肺運動能力。但由于缺乏大規(guī)模隨機對照臨床試驗以及1年以上隨訪的長期數(shù)據(jù)，該技術(shù)在當前實踐中的應(yīng)用范圍仍然有限。PADN降低肺動脈壓力以及肺血管阻力，但不會使肺血流動力學(xué)正?；?。PADN術(shù)后肺微循環(huán)變化（毛細血管前后阻力、毛細血管濾過系數(shù)）的問題值得進一步研究。PADN作為治療繼發(fā)于左心衰竭的PAH有效和安全的手術(shù)之一，可以為慢性心力衰竭患者提供新的治療選擇，但需要進一步研究來評估PADN的長期臨床影響和安全性。

5 CCM

從廣義上講，神經(jīng)調(diào)節(jié)治療技術(shù)包括神經(jīng)調(diào)節(jié)，例如RDN、GSN、VNS、PADN，還包括電刺激，例如CCM和心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）。

CCM為了增強自身的心肌收縮力，對右心室間隔施加高電壓（7.5 V）、持續(xù)時間（20 ms）雙相電刺激， 通過針對動作電位的絕對不應(yīng)期階段，這些高振幅非興奮性雙相電信號不會觸發(fā)新的心肌收縮。這種非興奮性刺激增強了鈣離子流入心肌細胞，導(dǎo)致收縮力持續(xù)增加，而不增加心肌耗氧量，從而用于慢性收縮性心力衰竭的治療［40］。FIXHF-5C2研究［41］強調(diào)了CCM對具有NYHA心功能分級Ⅲ/Ⅳ級癥狀的輕中度左心室功能障礙（LVEF 25%～45%），QRS波＜130 ms心力衰竭患者的益處。研究結(jié)果顯示，使用CCM治療后，峰值攝氧量、6 min步行試驗和NYHA心功能分級得到持續(xù)改善。Tint等［42］初步研究中，納入20例有癥狀的HFrEF患者，NYHA心功能分級Ⅲ或Ⅳ級，LVEF≤35%的患者。經(jīng)過12個月的隨訪，CCM已被證明可以改善心力衰竭患者的臨床癥狀、運動耐量和生活質(zhì)量，并降低HFrEF患者的住院率，即使在心房顫動的患者、植入心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（implantable cardioverter-defibrillator，ICD）和CRT的患者中也是如此。既往關(guān)于CCM治療的研究主要集中在HFrEF患者中，而在CCM-HFpEF研究［43］中，納入47例NYHA心功能分級Ⅱ級或Ⅲ級HFpEF患者，經(jīng)過24周的隨訪評估CCM對HFpEF患者的療效和安全性。結(jié)果表明CCM治療可以改善HFpEF患者的健康狀況，與接受CCM治療的收縮功能障礙患者具有相同的安全性。MAINTAINED觀察性研究［44］中NYHA心功能分級Ⅱ級心力衰竭患者也可能獲益于CCM治療。越來越多的證據(jù)表明，CCM治療對HFpEF以及HFmrEF患者有益［45］?？傊@些研究證實了對于慢性心力衰竭患者，CCM治療是安全的且可以提高運動耐量、NYHA心功能分級，降低心力衰竭惡化住院風險。對于QRS波不寬的慢性心力衰竭患者，CCM治療心力衰竭備受期待。此外，CCM與兼具有植入型ICD和抗心動過緩起搏功能的CCM正在臨床研究階段，可降低慢性心力衰竭患者猝死的風險，改善心力衰竭患者心功能，提高緩慢性心率，降低同時植入ICD和CCM所導(dǎo)致的并發(fā)癥發(fā)生率［46］。CCM植入后能夠有效改善慢性心力衰竭患者心功能，主要是HFrEF患者的心功能，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。但相較于CRT，CCM還需要更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，未來的研究將明確CCM在HFpEF、強制性心室起搏和房性心律失常的心力衰竭患者中的療效和安全性。

6 展望

慢性心力衰竭是一種進行性疾病，隨著疾病的進展反復(fù)加重，預(yù)后明顯惡化。從預(yù)防到發(fā)病后管理的多方面治療對于控制慢性心力衰竭進展至關(guān)重要。慢性心力衰竭的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療是挽救生命、保持心臟功能、改善生活質(zhì)量和預(yù)后的重要手段之一。慢性心力衰竭神經(jīng)調(diào)節(jié)治療的優(yōu)點在于減少多種藥物治療和患者對藥物治療依從性的需求。針對不同解剖和生理機制的多種神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)和器械正在臨床研究和開發(fā)中，旨在緩解慢性心力衰竭患者癥狀并改善生活質(zhì)量，并且器械長期性能和安全性需要得到證明。慢性心力衰竭神經(jīng)調(diào)節(jié)治療涉及多種創(chuàng)新方法，旨在解決諸如心室重構(gòu)、心肌收縮性和神經(jīng)體液調(diào)節(jié)等問題。隨著慢性心力衰竭神經(jīng)調(diào)節(jié)機制的研究迅速發(fā)展，神經(jīng)調(diào)節(jié)治療技術(shù)的潛力和治療范圍正在不斷擴大，對慢性心力衰竭管理和治療帶來很大的希望。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突