丁海峰，姚 堯，張 琪，周劍濤

1. 武漢千麥醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室（武漢 430010）

2. 黃岡職業(yè)技術(shù)學(xué)院醫(yī)藥學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)教研室（湖北黃岡 438002）

檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)旨在為正確的臨床決策提供有用的信息，從而為醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量做出貢獻(xiàn)[1]。測量不確定度（measurement uncertainties, MU）是評價醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室測量活動的重要質(zhì)量指標(biāo)[2]。為使醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果可用于臨床診療與衛(wèi)生保健，并確保測量變異性不會掩蓋測量結(jié)果所提供的臨床信息，醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室在正式提供檢驗(yàn)服務(wù)前，應(yīng)對測量不確定度進(jìn)行充分評估，并判斷測量結(jié)果的測量不確定度是否符合目標(biāo)測量不確定度（target measurement uncertainty, TMU）（簡稱“目標(biāo)不確定度”）的要求，如果不符合，說明該醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到預(yù)期的質(zhì)量水平[3-4]。

1 目標(biāo)不確定度與可選擇的目標(biāo)不確定度

目標(biāo)不確定度是根據(jù)測量結(jié)果的預(yù)期用途，規(guī)定作為上限的測量不確定度，通常也被稱為“最大允許不確定度”或“測量不確定度的允許限值”[5]。根據(jù)測量應(yīng)用要求，基于生物變異、國內(nèi)外專家組的建議、管理準(zhǔn)則或當(dāng)?shù)蒯t(yī)學(xué)界的判斷，對不同水平的測量結(jié)果可以確定一個或多個目標(biāo)不確定度[4]。

自2017 年開始，本實(shí)驗(yàn)室依據(jù)室內(nèi)質(zhì)控（internal quality control, IQC）與室間質(zhì)量評價/能力驗(yàn)證（external quality assurance/proficiency testing,EQA/PT）數(shù)據(jù)，采用“由上至下”法（top-down approach）對定量檢測項(xiàng)目程序化計算測量不確定度[6]。根據(jù)《臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)常規(guī)項(xiàng)目分析質(zhì)量指標(biāo)》（WS/T 403-2012）[7]，選定國家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心（National Center for Clinical Laboratories, NCCL）室間質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)作為目標(biāo)不確定度，當(dāng)項(xiàng)目相對擴(kuò)展不確定度小于目標(biāo)不確定度時認(rèn)為符合臨床測量要求[8]。

本實(shí)驗(yàn)室評定測量不確定度的結(jié)果表明，申報項(xiàng)目的測量不確定度均小于NCCL 室間質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)，符合中國合格評定國家認(rèn)可委員會（China National Accreditation Service for Conformity Assessment, CNAS）認(rèn)可要求[4]。然而，以此目標(biāo)不確定度評價的測量項(xiàng)目，其檢驗(yàn)性能是適合臨床診療要求還是測量技術(shù)水平要求仍值得探討。

2 根據(jù)米蘭模型定義測量不確定度的性能規(guī)范

《醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室：測量不確定度評估實(shí)用指南》（ISO/TS 20914:2019）強(qiáng)調(diào)測量不確定度的大小應(yīng)適用于醫(yī)療決策的結(jié)果[5]。測量不確定度原則上應(yīng)在醫(yī)學(xué)相關(guān)性的范圍內(nèi)，使測量結(jié)果在臨床決策和患者管理中可被臨床接受并可靠[9]。因此，定義目標(biāo)不確定度對于客觀評價醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果的臨床可靠性至關(guān)重要。2014 年，歐洲臨床化學(xué)和檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（European Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, EFLM）在意大利米蘭會議提出了分析性能規(guī)范（analytical performance specifications, APS）三種模型，稱為米蘭模型（Milan models）[10-12]。

模型Ⅰ，基于測量結(jié)果對臨床結(jié)果的影響。適用于測量結(jié)果在特定疾病或臨床情況的決策中具有核心作用的測量方法，其中為診斷、篩查或監(jiān)測建立起臨界水平/臨床決策限[11]。模型Ⅰ可進(jìn)一步分為Ⅰa 型與Ⅰb 型，Ⅰa 型是測量結(jié)果直接影響臨床結(jié)果，Ⅰb 型是測量結(jié)果影響臨床分類或臨床決策，從而對患者結(jié)果概率產(chǎn)生影響[13]。如總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、葡萄糖、糖化血紅蛋白、血清白蛋白和心肌肌鈣蛋白是適合模型Ⅰ的實(shí)際測量示例[14]。這些測量項(xiàng)目對于疾病的診斷和治療監(jiān)測有明確的決策界限。模型Ⅰ的主要缺點(diǎn)是其僅適用于臨床決策和臨床結(jié)果之間的聯(lián)系直接和顯著的檢查。此外，APS 通常會受當(dāng)前測量質(zhì)量的影響，結(jié)果可能會因?yàn)樗褂玫膶?shí)際測試方法、調(diào)查人群和醫(yī)療保健環(huán)境而變化[10]。

模型Ⅱ，基于被測量物的生物變異（biological variation, BV）。受試者內(nèi)部和受試者之間的BV對于設(shè)置測量方法的APS 很重要，獲取BV 數(shù)據(jù)的方法應(yīng)具有科學(xué)性和合理性[15]。模型Ⅱ應(yīng)用于被測量物處于穩(wěn)定狀態(tài)、測量結(jié)果對特定疾病或臨床情況不起核心作用的測量，適用于血漿電解質(zhì)和礦物質(zhì)（鈉、鉀、氯化物、碳酸氫鹽、鈣、鎂和無機(jī)磷酸鹽等），以及血漿肌酐、胱氨酸抑素C、尿酸和總蛋白項(xiàng)目的測量[12，14]。這些指標(biāo)被測量物的體內(nèi)水平受激素（如調(diào)節(jié)鈉、鉀的醛固酮和加壓素，調(diào)節(jié)鈣、無機(jī)磷酸鹽的甲狀旁腺激素等）和其他機(jī)制（如腎功能）的嚴(yán)格控制[11]。模型Ⅱ的局限性是需要仔細(xì)評估BV 數(shù)據(jù)的相關(guān)性和有效性。例如，BV 數(shù)據(jù)研究之間的差異（如甘油三酯的差異為2.3%～31.9%）很大，數(shù)據(jù)通常來自相對年輕和健康的受試者，依賴于研究的時間跨度（從小時到年），以及測量濃度可能產(chǎn)生的影響[16]。目前，BV 數(shù)據(jù)質(zhì)量有了很大的改善，可用的BV 數(shù)據(jù)可從EFLM BV 數(shù)據(jù)庫（EFLM Biological Variation Database）上查閱[17]。使用模型Ⅱ測量不確定度的APS 可以保持在±0.25 CVI（coefficient of variation index）、±0.50 CVI 或±0.75 CVI 水平，它們分別表示最佳、理想或最低的質(zhì)量水平，如何確定則取決于人們預(yù)期要達(dá)到的質(zhì)量水平[18]。

模型Ⅲ，基于最先進(jìn)的測量技術(shù)，定義為測量技術(shù)上可實(shí)現(xiàn)的最高水平的分析性能，也可以定義為一定百分比的實(shí)驗(yàn)室所能達(dá)到的分析性能[12]。如果最好的實(shí)驗(yàn)室只能達(dá)到某一質(zhì)量水平，若要達(dá)到更高的質(zhì)量水平（根據(jù)模型Ⅰ或模型Ⅱ），則需要在技術(shù)上進(jìn)行改進(jìn)。如果大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室可以達(dá)到一定的質(zhì)量水平，那么不符合這一水平的實(shí)驗(yàn)室就可能需要改進(jìn)自身提高質(zhì)量。模型Ⅲ的優(yōu)點(diǎn)是隨時可用最先進(jìn)的性能數(shù)據(jù)，缺點(diǎn)是技術(shù)上可實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)與臨床結(jié)果所需的目標(biāo)之間可能沒有關(guān)系，因此模型Ⅲ是最不可取的方法[10]。模型Ⅲ適用于不能應(yīng)用于模型Ⅰ或模型Ⅱ中的所有測量。它可以暫時用于那些仍在等待定義基于臨床結(jié)果（模型Ⅰ）的APS 測量，或同時等待BV數(shù)據(jù)（模型Ⅱ）的測量，或這兩種模型均不適用的測量，如尿液中鈉、鉀、氯、鈣、鎂、無機(jī)磷酸鹽、肌酐、尿素、尿酸等[11]。

3 室間質(zhì)量評價方案的分析性能規(guī)范

EQA/PT 旨在反復(fù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)室測量結(jié)果是否符合患者醫(yī)療所需的預(yù)期質(zhì)量。為了評估EQA 結(jié)果是否可接受，EQA 方案（EQA scheme, EQAS）組織者必須圍繞目標(biāo)建立可接受限，即APS。出于監(jiān)管、統(tǒng)計或臨床的目的，不同的EQAS 組織者定義的APS 有較大差異[19]。

一般來說，如果基于監(jiān)管目的，APS 會制訂得比較寬松；如果基于質(zhì)量改進(jìn)目的，則會制訂得比較嚴(yán)格。大多數(shù)EQAS 組織者基于監(jiān)管目的將APS 設(shè)置為低標(biāo)準(zhǔn)水平，即監(jiān)管限，其目的是識別篩出性能不佳而不能繼續(xù)執(zhí)業(yè)的實(shí)驗(yàn)室，例如美國臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正案（clinical laboratory improvement amendments, CLIA）[20]。統(tǒng)計限基于這樣一個假設(shè)：如果使用相同程序獲得的結(jié)果與其他方法一致，則測量性能是可接受的，例如，EQA 參加者的測量結(jié)果分布于±2～3 個標(biāo)準(zhǔn)差，那么測量程序適合臨床使用。臨床限則基于可能影響臨床決策或生物變異的差異，這是檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)追求的目標(biāo)，但目前仍難以普遍實(shí)施[21]。

目前，我國《臨床生物化學(xué)檢驗(yàn)常規(guī)項(xiàng)目分析質(zhì)量指標(biāo)》（WS/T 403-2012）將質(zhì)量水平定義為80%以上三級醫(yī)院所能達(dá)到的質(zhì)量水平[7]，國家NCCL 的EQAS 也是按此標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[8]。值得注意的是，以此質(zhì)量水平作為測量項(xiàng)目的目標(biāo)不確定度與臨床診斷應(yīng)用無直接關(guān)聯(lián)。EQAS 參加實(shí)驗(yàn)室的測量結(jié)果滿足這些標(biāo)準(zhǔn)，并不意味著測量性能是最佳的，也不意味著測量性能能夠滿足臨床醫(yī)療需要。

4 采用多元化標(biāo)準(zhǔn)選擇目標(biāo)不確定度，促進(jìn)檢驗(yàn)質(zhì)量水平不斷提高

綜上所述，選用NCCL 的評價標(biāo)準(zhǔn)作為定量項(xiàng)目的目標(biāo)不確定度，盡管評價為合格不確定度的項(xiàng)目能通過CNAS 認(rèn)可，但并不意味認(rèn)可項(xiàng)目的測量性能達(dá)到了臨床應(yīng)用要求。以本實(shí)驗(yàn)室2022 年11 項(xiàng)血液生化檢測的測量不確定度為例說明。

將本實(shí)驗(yàn)室2022 年11 項(xiàng)血液生化檢測的測量不確定度與3 種擬定目標(biāo)不確定度進(jìn)行比較，得出的評價結(jié)果不盡相同。由表1 可知，TMU ②與TMU ③標(biāo)準(zhǔn)相對一致，但TMU ①與TMU ②和TMU ③ 標(biāo)準(zhǔn)差異較大，TMU ①標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格。因此，葡萄糖、糖化血紅蛋白、25-羥維生素D3、鈉、鉀、氯、肌酐、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、C-反應(yīng)蛋白的測量不確定度符合TMU ②/TMU ③標(biāo)準(zhǔn)，但大于TMU ①標(biāo)準(zhǔn)。尿素與總膽紅素既符合TMU ②/TMU ③標(biāo)準(zhǔn)，又符合TMU ①標(biāo)準(zhǔn)。

表1 本實(shí)驗(yàn)室11項(xiàng)生化測量的測量不確定度與不同目標(biāo)不確定度的比較（%）Table 1. Comparison of measurement uncertainty of 11 biochemical measurements in our laboratory with uncertainty of different targets (%)

11 項(xiàng)測量項(xiàng)目測量不確定度明顯小于TMU ② / TMU ③標(biāo)準(zhǔn)，長期以TMU ②/TMU ③標(biāo)準(zhǔn)作為實(shí)驗(yàn)室測量項(xiàng)目的目標(biāo)不確定度，將不利于實(shí)驗(yàn)室持續(xù)改進(jìn)并提高測量質(zhì)量水平。雖然本實(shí)驗(yàn)室鈉、鉀、氯和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的測量不確定度大于TMU ①標(biāo)準(zhǔn)，但尿素與總膽紅素小于TMU ①標(biāo)準(zhǔn)，說明實(shí)驗(yàn)室有潛力，可以根據(jù)測量項(xiàng)目的實(shí)際測量水平，依據(jù)臨床結(jié)果或生物變異參數(shù)確定目標(biāo)不確定度，既能達(dá)到CNAS認(rèn)可要求，又能促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室測量質(zhì)量不斷提高。而葡萄糖、糖化血紅蛋白和25 羥維生素D3 的測量不確定度雖然符合CNAS 認(rèn)可要求，但大于TMU ①標(biāo)準(zhǔn)，不能滿足臨床診斷的要求，需繼續(xù)改進(jìn)。TMU ② / TMU ③的標(biāo)準(zhǔn)值普遍大于TMU ①標(biāo)準(zhǔn)，尤其是基于技術(shù)先進(jìn)水平標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目C-反應(yīng)蛋白（TMU ③ 25.0 vs. TMU ① 3.76），主要原因可能是制訂標(biāo)準(zhǔn)的目的不同。作為國家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或國家級EQAS 的質(zhì)量性能規(guī)范，除了發(fā)揮監(jiān)管功能，還應(yīng)該引導(dǎo)全國檢驗(yàn)質(zhì)量持續(xù)不斷地改進(jìn)提高，標(biāo)準(zhǔn)要與測量實(shí)際水平與時俱進(jìn)、適時修訂，長期不變的低標(biāo)準(zhǔn)不利于提高我國整體檢驗(yàn)水平。

5 結(jié)語

EQA 對于確保醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室可接受的分析質(zhì)量至關(guān)重要。EQAS 的一個關(guān)鍵要素是為每個測量建立了APS，實(shí)驗(yàn)室可以使用其APS 評估所獲得的測量結(jié)果與目標(biāo)值的偏差程度。醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室測量項(xiàng)目有多種性能指標(biāo)可供選擇，米蘭模型可以應(yīng)用于EQAS 的APS 設(shè)置?；诓煌哪康模ūO(jiān)管、統(tǒng)計或臨床），不同的EQAS 所采用的標(biāo)準(zhǔn)和APS 會存在較大差異。檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)的最終目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量的醫(yī)療決策，因此需要了解實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的質(zhì)量對其在患者醫(yī)療中使用方式的影響。鑒于EQAS 無法為每種測量預(yù)期目標(biāo)提供APS，因此，當(dāng)實(shí)驗(yàn)室的測量不確定度預(yù)期目標(biāo)與特定EQAS 一般測量預(yù)期目標(biāo)不一致時，應(yīng)該根據(jù)實(shí)驗(yàn)室測量預(yù)期目標(biāo)尋求與此相應(yīng)的APS 作為評價測量不確定度的目標(biāo)不確定度。