黃盛源 張 勇 張書林 曾小泯

江西省興國縣中醫(yī)院 342400

肝癌為臨床常見惡性腫瘤,以原發(fā)居多,多為惡性,具有較高發(fā)病率及死亡率[1]。據(jù)相關報道顯示[2]:肝癌發(fā)病率、死亡率居惡性腫瘤的第5位及第3位。因肝癌早期癥狀隱匿,病情進展迅速,在出現(xiàn)肝區(qū)疼痛、乏力等典型癥狀就診時多發(fā)展為中晚期,已喪失手術治療機會[3]。而隨分子靶向治療研究不斷深入,新近研發(fā)的侖伐替尼在中晚期肝癌患者中獲有較佳療效,現(xiàn)已成為一線治療手段[4]。但單一靶向長期治療中療效不夠理想,且伴隨不同程度不良反應。行中西醫(yī)結合治療為我國特有優(yōu)勢,中醫(yī)學將肝癌歸“黃疸”“積聚”等范疇,為本虛標實之證,經(jīng)辨證晚期肝癌以濕熱毒瘀證居多,宜采用清熱解毒之法[5]。茲本文旨在探討四藤方聯(lián)合茵陳蒿湯加減治療晚期肝癌的應用價值,報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2020年11月—2022年10月我院收治的50例晚期肝癌患者進行研究,循隨機數(shù)字表法設立對照組及觀察組,各25例,其中對照組及觀察組均失訪1例,最終每組24例。其中,對照組:男17例,女7例;年齡40～75歲,平均年齡(58.12±7.25)歲;肝功能Child-Pugh分級:A級15例,B級9例;觀察組:男15例,女9例;年齡39～74歲,平均年齡(58.17±7.18)歲;肝功能Child-Pugh分級:A級16例,B級8例。兩組性別、年齡及肝功能Child-Pugh分級等資料比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05),有可比性。本研究已通過獲我院倫理委員會審查。

1.2 診斷標準 西醫(yī)診斷標準:符合原發(fā)性肝癌診療指南(2022年版)中相關標準[6],即以右上腹(肝區(qū))疼痛、腹脹、黃疸等為主要癥狀表現(xiàn),結合既往病史,經(jīng)實驗室檢查血清甲胎蛋白(AFP)>400μg/L,經(jīng)影像學檢查顯示肝內(nèi)存在實質(zhì)性占位病灶以及病理檢查綜合判定;中醫(yī)診斷標準:符合《中醫(yī)內(nèi)科學》中相關標準,經(jīng)辨證為濕熱毒瘀證,主證:右脅疼痛(腹痛),伴有結塊;面目黃赤(黃疸);次證:腹脹乏力,食少尿少;舌黃苔膩,有瘀斑,脈弦數(shù)。

1.3 選擇標準 納入標準:(1)滿足上述中、西醫(yī)診斷標準;(2)年齡38～75歲,預估生存期>3個月;(3)納入受試者及家屬對研究知情同意;排除標準:(1)伴發(fā)其他惡性腫瘤;(2)未曾進行研究相關干預性治療;(3)繼發(fā)性肝癌;(4)精神認知障礙;剔除標準:(1)中途退出研究;(2)因意外死亡患者;(3)主動退出研究。

1.4 方法 對照組予以靶向治療,即行8mg(體重<60kg)或12mg(體重≥60kg)侖伐替尼(國藥準字H20223007,廠商:石藥集團歐意藥業(yè)有限公司)口服,qd;觀察組于對照組基礎上另施以四藤方聯(lián)合茵陳蒿湯加減治療,方藥組成:紅藤30g、野葡萄藤30g、藤梨根30g、菝葜30g、茵陳蒿18g、梔子12g、大黃6g,若濕重者,可加澤瀉、茯苓;若熱重者,可添龍膽草、黃白;若脅痛明顯者,可附柴胡、川楝子;若脾虛者,可用黃芪、白術。由中醫(yī)科制成藥劑,每日1劑,于早、晚分2次沖服。兩組均治療30d。

1.5 觀察指標 (1)療效:參照實體瘤療效評價標準(RECIST version 1.1)[7],分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)及疾病進展(PD),疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%;(2)中醫(yī)證候改善情況:取主證(腹痛、黃疸)及次證(腹脹、舌脈)進行評估,主證以0、2、4、6計分,次證以0、1、2、3計分,評分越低,提示中醫(yī)證候改善越佳;(3)毒副反應情況:包括胃腸反應、骨髓抑制及血液損傷等。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組DCR高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.463,P=0.035<0.05),見表1。

表1 兩組療效比較

2.2 兩組中醫(yī)證候改善情況比較 治療前兩組腹痛、黃疸、腹脹及舌脈評分比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后,兩組腹痛、黃疸、腹脹及舌脈評分均降低,且觀察組低于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組中醫(yī)證候改善情況比較分)

2.3 兩組毒副反應比較 兩組胃腸反應、骨髓抑制及血液損傷發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表3。

表3 兩組毒副反應比較[n(%)]

3 討論

晚期肝癌主要由病毒性肝炎及肝硬化發(fā)展而來,而我國病毒性肝炎及肝硬化患病人數(shù)眾多,是以晚期肝癌防治形式仍十分嚴峻。因喪失最佳手術時間,目前臨床以侖伐替尼靶向治療為主要手段,其作為一類口服絡氨酸激酶受體抑制劑,可通過抑制血管內(nèi)皮生長因子受體激酶活性以及其他促血管生成和腫瘤發(fā)生通路發(fā)揮抗腫瘤效果,具有較佳客觀反映率,有利于提升患者5年生存率。但單一長期治療過程中,療效削減,且可伴發(fā)腹痛、腹脹等不良反應,由此,尋求一種安全、有效聯(lián)合治療策略為現(xiàn)今研究熱點。

中醫(yī)學將肝癌可歸“黃疸”“積聚”“鼓脹”等范疇,循其病機,以臟腑氣血虛衰、陰陽失調(diào)為本虛,濕熱邪毒為標實。如脾虛失運,痰濕阻滯,氣血運化不足,濕熱內(nèi)蘊,漸而生疾;如臟腑氣血虛衰,外界毒邪難以抗御,邪凝毒結,由此集聚形成。對此,合理辨證施治極為關鍵,由范曉燕等[8]研究顯示肝癌主要證型為肝郁脾虛證(14.40%)、氣滯血瘀證(12.00%)、濕熱毒瘀證(11.00%)、肝腎陰虛證(10.00%)、痰濕血瘀證(8.10%),但一般來說,肝癌初發(fā)(早期)多見邪實,時日愈久(中期)虛實夾雜,病至末期(晚期)正氣虛衰,邪毒旺盛,故晚期肝癌經(jīng)辨證以濕熱毒瘀為主。因此,應以清熱解毒為主要治則。由《金匱要略》記載的茵陳蒿湯及現(xiàn)當代醫(yī)家創(chuàng)制的四藤方均可發(fā)揮清熱解毒效用。本文結果顯示:相比于對照組,觀察組DCR更高,且治療后腹痛、黃疸、腹脹及舌脈評分均更低。表明應用四藤方聯(lián)合茵陳蒿湯加減治療晚期肝癌患者具有確切療效,且癥狀有明顯改善。其中,癥狀改善原因如下:四藤方中紅藤,性平味苦,入肝、大腸經(jīng),可清熱解毒;野葡萄藤,性平味甘,可清熱止血;藤梨根,性寒味甘,入脾、胃、肝、膽經(jīng),可除濕解毒;菝葜,性平味甘,入肝、腎經(jīng),可祛濕消毒,諸藥配伍共奏清熱解毒、散結除瘀功效;茵陳蒿湯中君藥之茵陳蒿,性寒味苦,入脾、胃、肝膽經(jīng),起清熱利濕退黃效用;配以臣藥之梔子,性寒味苦,入心、肺、三焦經(jīng),有清熱瀉火、涼血解毒之用;加以佐藥之大黃,性苦味寒,入心、肝、脾、胃、大腸經(jīng),發(fā)揮通腸瀉熱、解毒通瘀的效果。方中三味主藥均為苦寒藥,寒能清熱、苦能燥濕,共奏清熱利濕功效,且根據(jù)濕重、熱重、脅痛明顯、脾虛加減用藥,由此腹痛、黃疸、腹脹等癥狀有顯著改善。這與石俊等[9]的研究結果(采用清肝化毒逐瘀湯治療經(jīng)導管動脈化療栓塞術后濕熱瘀毒證肝癌患者,中醫(yī)證候總積分有所降低)類似。至于療效確切原因可由四藤方聯(lián)合茵陳蒿湯加減中方藥現(xiàn)代藥理特性加以解釋。譬如趙藝蔓等[10]基于網(wǎng)絡藥理學方法證實茵陳蒿湯可參與PI3K-Akt、MAPK、HTLV-1、Hepatitis B等信號通路發(fā)揮良好抗腫瘤效果。且從安全性方面分析,兩組毒副反應中胃腸反應、骨髓抑制及血液損傷發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異,提示聯(lián)合用藥并不會增加毒副反應發(fā)生風險,具有較高安全性。

綜上所述,晚期肝癌采用四藤方聯(lián)合茵陳蒿湯加減治療可獲確切療效,腹痛、黃疸等中醫(yī)證候獲有明顯改善,且不增加毒副反應風險。