黃秉韜 卓雪峰 張敬敬 劉建偉 曹國紅

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 1 胸外科 2 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,山東省濱州市 256600

朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(Langerhans cell histiocytosis,LCH)是以單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell,LC)克隆性增殖為特征的罕見疾病,其本質(zhì)上是一組起源于LC的髓系腫瘤[1]。LCH發(fā)病率極低,為1/200萬～ 1/20萬,可在任何年齡段發(fā)生, 但以嬰兒和兒童為主[2],成人LCH更為罕見,發(fā)病率僅為(1～2)例/百萬人。與兒童患者急性起病不同,成人LCH表現(xiàn)為慢性病程,常發(fā)病隱匿,癥狀較輕。本院近3年來收治了3名成人肋骨LCH患者,本文將詳細(xì)分析LCH的病因及機制、分型及臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后,旨在提高對該病的臨床診治能力。

1 病例資料

1.1 病例1 患者男,37歲,因“右側(cè)腰背部疼痛10d”入院?；颊弑憩F(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)腰背部疼痛,為持續(xù)性鈍痛,活動后加重,變換體位可緩解。于本院行肋骨CT示:右側(cè)第11助骨質(zhì)結(jié)構(gòu)欠規(guī)整,可見低密度骨質(zhì)破壞區(qū),邊緣毛糙,鄰近軟組織略增厚。既往體健,否認(rèn)慢性病史,有吸煙嗜好,吸煙20年,每日約10支。查體:頸軟,無頸靜脈怒張,氣管居中,雙側(cè)鎖骨上未及腫大淋巴結(jié)。胸廓對稱,呼吸動度相等,右側(cè)腰背部壓痛,胸壁無靜脈曲張及皮下氣腫;雙肺呼吸動度對稱,肋間隙無增寬及變窄,未捫及胸膜摩擦感,雙肺叩清音,聽診雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性啰音和胸膜摩擦音。入院完善相關(guān)術(shù)前檢查,查血白細(xì)胞6.8×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值4.1×109/L,淋巴細(xì)胞絕對值2×109/L,紅細(xì)胞5×1012/L,血紅蛋白150g/L,血小板318×109/L,余檢查均未見明顯異常,排除禁忌證后給予限期手術(shù)治療。取右側(cè)近椎旁沿第11肋骨走形的切口,長約10cm,依次切開皮膚、皮下組織、淺筋膜、背闊肌、下后鋸肌、深筋膜,鈍性分離豎脊肌,顯露右側(cè)第11肋骨。術(shù)中探查見:第11肋骨自肋骨小頭至肋骨頸處存在明顯的骨質(zhì)破壞、呈不規(guī)則缺損。將該肋骨起始段約7.0cm及T11椎體橫突關(guān)節(jié)面處用咬骨鉗分別剪除,并將該肋骨周圍軟組織分別切除。術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果示:(右側(cè)第11肋)送檢纖維結(jié)締組織內(nèi)可見少許骨組織,肉芽組織增生,其內(nèi)可見中等大小細(xì)胞,中度異型,周圍散在嗜酸性粒細(xì)胞、 淋巴細(xì)胞浸潤,結(jié)合免疫組化,不除外LCH。免疫組化CK(-),Vimentin(+),CD34(-),CD1a(+),CD68(+),S-100(-),MPO (-),LCA(+),Langerin(+),Ki67增殖指數(shù)<5%。

1.2 病例2 患者男,32歲,因“左側(cè)胸背部疼痛40d”入院。患者表現(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)胸背部疼痛不適,為陣發(fā)性疼痛,與活動無關(guān),無其他特殊不適。于本院行胸部CT檢查示:左側(cè)第7后肋骨質(zhì)破壞并軟組織腫塊。既往體健,否認(rèn)慢性病史,有吸煙嗜好,吸煙16年,每日約20支,未戒煙。有飲酒嗜好,飲酒10年,每日飲酒折合酒精約80g,未戒酒。查體:頸軟,無頸靜脈怒張,氣管居中,雙側(cè)鎖骨上未及腫大淋巴結(jié)。胸廓對稱,呼吸動度相等,左側(cè)胸背部約第7肋水平壓痛明顯,胸壁無靜脈曲張及皮下氣腫;雙肺呼吸動度對稱,肋間隙無增寬及變窄,未捫及胸膜摩擦感,雙肺叩清音,聽診雙肺呼吸音清晰,未聞及干濕性啰音和胸膜摩擦音。入院完善相關(guān)術(shù)前檢查,查血白細(xì)胞7.3×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值4.5×109/L,淋巴細(xì)胞絕對值1.9×109/L,紅細(xì)胞4.7×1012/L,血紅蛋白145g/L,血小板311×109/L;凝血功能和血電解質(zhì)檢查正常; 血總膽紅素16.6μmol/L (正常值3.4～17.1μmol/L),丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶37.5U/L(正常值5～40U/L),天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶18.6U/L(正常值8～40U/L),余檢查均未見明顯異常,排除禁忌證后給予限期手術(shù)治療。取左胸后外側(cè)切卻長約18cm,依次切開皮膚、皮下組織及胸壁肌肉,經(jīng)第6肋向入胸探查見:腫瘤位于第7肋偏后端,大小約4cm×3cm×2cm,局部見肋骨破壞,相應(yīng)上下肋間肌腫脹、質(zhì)韌。仔細(xì)分離肋骨腫瘤周圍組織,前后均距腫瘤約3cm,予以剪斷第7肋骨,完整切除腫瘤。同時切除相應(yīng)肋骨上下肋間肌。術(shù)后常規(guī)病理:(左側(cè)第7肋骨)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,腫瘤侵犯肋骨及周圍軟組織,并累及肺組織。免疫組化:左側(cè)第7肋骨處腫瘤CK(-),Vimentin(+),S-100(+),CD1a(+),CD68部分(+) ,CD20(-),CD3(-),Ki67增殖指數(shù)為20%～30%。

1.3 病例3 患者男,43歲,因“右側(cè)胸背部疼痛2個月”入院?；颊弑憩F(xiàn)為無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)胸背部疼痛不適,為陣發(fā)性疼痛,與活動無關(guān),未訴其他特殊不適,于我院行胸部CT檢查示:考慮右側(cè)第10肋骨局部病理性骨折,嗜酸性肉芽腫?建議必要時穿刺活檢。既往體健,否認(rèn)慢性病史和吸煙史。查體:頸軟,無頸靜脈怒張,氣管居中,雙側(cè)鎖骨上未及腫大淋巴結(jié)。胸廓對稱,呼吸動度相等,右側(cè)第10后肋局部腫脹,觸痛明顯,胸壁無靜脈曲張及皮下氣腫;雙肺呼吸動度對稱,肋間隙無增寬及變窄,未及胸膜摩擦感,雙肺叩清音,聽診雙肺呼吸音清晰,未及干濕性啰音,未及胸膜摩擦音。入院完善相關(guān)術(shù)前檢查,查血白細(xì)胞10.1×109/L,中性粒細(xì)胞絕對值6.9×109/L,淋巴細(xì)胞絕對值2.4×109/L,紅細(xì)胞5.1×1012/L,血紅蛋白162g/L,血小板296×109/L;其余檢查均未見明顯異常,排除禁忌證后給予限期手術(shù)治療。取右胸后外側(cè)切口長約10cm,依次切拆皮膚、皮下組織及胸壁肌肉,經(jīng)第9肋間入胸探查,病變位于第10肋偏后端,大小約3cm×2cm×2cm,局部見肋骨破壞,仔細(xì)分離肋骨腫物周圍組織,前后均距腫瘤約2cm剪斷第10肋骨,完整切除腫物。同時切除相應(yīng)肋骨上下肋間肌。術(shù)后常規(guī)病理結(jié)果示:(右側(cè)第10肋骨)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,腫瘤破壞肋骨,侵犯橫紋肌及周圍軟組織,各切緣均見腫瘤累及。免疫組化:CK(-),Vimentin(+),S-100(-),CD1a(+),CD68(-),CD20(-),CD3(-),MPO(-),Ki67增殖指數(shù)約30%。

上述3例患者均為成年人,臨床表現(xiàn)均為腫物附近疼痛不適,疼痛性質(zhì)不盡相同,程度也各不相同。入院體格檢查僅發(fā)現(xiàn)局部壓痛,無法觸及腫物,CT下表現(xiàn)都為骨質(zhì)破壞或病理性骨折?；颊呒韧蠖囿w健,值得注意的是可能與吸煙有關(guān)。完善相關(guān)檢查后,都選擇手術(shù)治療,切除腫瘤及其附近周圍組織,后續(xù)尚無特殊治療。病理結(jié)果顯示:Vimentin(+),提示該病可能為基因突變導(dǎo)致的惡性癌變,Ki67增殖指數(shù)不超過30%提示可能該病的惡性程度不高,預(yù)后較好。

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機制 LCH是朗格漢斯細(xì)胞及其前體細(xì)胞在全身或局部增生所致的疾病, 既往稱之為組織細(xì)胞增生癥X[3]。既往大量研究表明,LCH的發(fā)病可能與免疫功能紊亂、細(xì)胞因子介導(dǎo)、病毒感染、吸煙和遺傳等因素相關(guān)。CD1抗原以及S100蛋白表達(dá)陽性為其組織學(xué)上的特征。2010年Badalian-Very G等人發(fā)現(xiàn)LCH中出現(xiàn)B1(BRAF)V600E基因突變,這是一種氨酸/蘇氨酸激酶v-RAF鼠肉瘤病毒致癌基因同源物。在 2016 年修訂的組織細(xì)胞學(xué)會分類中將LCH定義為炎性髓樣腫瘤[4]。

2.2 分型及臨床表現(xiàn) 現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為根據(jù)臨床特點和病變范圍將LCH分為4種類型,包括Ⅰ型嗜酸細(xì)胞肉芽腫、Ⅱ型漢—許—克病、Ⅲ型勒—雪病、Ⅳ型先天性自愈性網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥。

Ⅰ型嗜酸細(xì)胞肉芽腫:該病好發(fā)于兒童及青少年,臨床表現(xiàn)多樣,有研究表明該病的首發(fā)癥狀為:約70%的患者表現(xiàn)為不同程度疼痛,約10%表現(xiàn)為病理性骨折,僅不到1%表現(xiàn)為無痛性腫塊;又有約10%沒有任何臨床表現(xiàn),為檢查時偶然發(fā)現(xiàn)。其中疼痛癥狀較輕,以間斷性酸痛不適為主,不伴有寒戰(zhàn)及發(fā)熱等全身癥狀,體格檢查幾乎不能發(fā)現(xiàn)異常。在影像學(xué)上,其常表現(xiàn)為穿鑿樣溶骨性骨破壞,周圍無硬化骨壁,并伴有明顯反應(yīng)性組織水腫,極易誤診為Ewing肉瘤、漿細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移瘤等惡性骨腫瘤或骨髓炎等。

Ⅱ型漢—許—克病:是LCH的慢性播散型,又稱黃色瘤病及膽醇脂增多癥,好發(fā)于6歲以下兒童,也見于青年,年長者罕見。三大典型癥狀為:顱骨缺損、眼球突出和尿崩,本病常表現(xiàn)為多骨受累,尤其是顱骨,其次為頜骨、肋骨、骨盆及脊柱等,其他骨亦可受累。一般發(fā)病緩慢,病程較長,以顱骨缺損為主要表現(xiàn)。顱骨病灶區(qū)可捫及質(zhì)軟的腫塊或邊緣清楚的骨缺損。突眼可為單側(cè)或雙側(cè)。由于可出現(xiàn)牙齒病變,患兒常以牙齒松動、脫落為主訴來口腔科就診。

Ⅲ型勒—雪病:是LCH的急性播散型。常見于嬰幼兒,較大兒童及成人發(fā)病者偶見。本病特點為病程短且病死率高。臨床表現(xiàn)上大多是出現(xiàn)皮損,且多為首發(fā)癥狀,全身皆可出現(xiàn),特別是頭皮、耳后及間擦部位,類似脂溢性皮炎或毛囊角化病,皮疹可呈灶狀出血,典型皮疹具有診斷性。除皮疹外,可有發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大、貧血、胸痛等癥狀。需要與之鑒別的疾病包括:脂溢性皮炎、兒童濕疹、尿布皮炎、皮膚念珠菌病。最終確診需免疫組化或電鏡來證實,皮疹印片也可作為協(xié)助本病擬診的條件[5]。

Ⅳ型先天性自愈性網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥:是一種罕見的良性具有自限性的LCH。通常除了紅色丘疹和結(jié)節(jié)外,少有系統(tǒng)累及。根據(jù)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]以及既往研究發(fā)現(xiàn),該病通常具有以下特征:(1)先天性皮膚病變;(2)無系統(tǒng)累及;(3)具有LCH的組織病理學(xué)特征;(4)自限性。先天性自愈性網(wǎng)狀組織細(xì)胞增生癥的皮損呈多樣性,常表現(xiàn)為散在的、堅硬的、無痛的粉紅色到紅色甚至褐色的丘疹和結(jié)節(jié),伴或不伴鱗屑、水皰,可出現(xiàn)大皰、血皰,還可見蕁麻疹樣皮疹和“藍(lán)莓松餅”樣改變[7]。盡管該病為可自愈且無系統(tǒng)受累的良性病變,但仍有10%的復(fù)發(fā)可能,總死亡率約3%。

2.3 診斷及鑒別診斷 病變組織鏡下可見朗格漢斯細(xì)胞、非特異性組織細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞,CD1a和CD207陽性即可明確診斷LCH。但臨床中卻極易誤診,所以需要臨床醫(yī)生小心鑒別與之相似的疾病,主要為惡性淋巴瘤及朗格漢斯細(xì)胞肉瘤(二者都缺乏典型的朗格漢斯細(xì)胞)。

2.4 治療及預(yù)后 根據(jù)疾病發(fā)展程度,LCH可采用不同的治療方案。方案取決于疾病的嚴(yán)重程度以及是否存在多系統(tǒng)參與,有觀察隨訪、局部處理、手術(shù)、免疫調(diào)節(jié)、放療、化療、生物治療、異基因干細(xì)胞移植等。無癥狀時通常不建議處理,僅觀察隨訪;單一病灶通常只需局部處理或手術(shù)切除,而多處病灶、彌漫性或復(fù)發(fā)性疾病及存在手術(shù)禁忌證的患者,通常建議行全身化療或聯(lián)合治療,在臨床上,現(xiàn)較多人認(rèn)可的化療藥物為長春新堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺。目前,有針對CD1a+抗原的單克隆抗體、免疫調(diào)節(jié)劑及造血干細(xì)胞移植等新療法,但療效尚不確切。受累器官越多、器官功能受損越嚴(yán)重,則預(yù)后越差[8]。

2.5 未來展望 LCH是罕見的疾病之一,對于該病的診斷于治療還存在著許多未解決的問題。相信隨著對其不斷深入的研究和醫(yī)學(xué)檢驗手段的不斷進(jìn)步,未來針對根據(jù)不同分型,不同病灶部位,制定嚴(yán)格準(zhǔn)確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及個體化治療方案,最終目的還是在于提高患者的治愈率和生存率,為這罕見病的患者帶來希望。