蔣玲 李吉垚 夏銘檣

馬爾尼菲藍狀菌(trlaromyces marneffei,TM)屬于高致病性條件致病性真菌,是青霉屬中的唯一雙相真菌。馬爾尼菲藍狀菌常感染HIV陽性及免疫抑制宿主。我國廣西、廣東和云南等地多發(fā)。近年來,也有部分HIV陰性或免疫正常者感染馬爾尼菲藍狀菌。筆者報告本中心診治的1例HIV陰性、流式細胞計數(shù)正常的患者感染結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌和馬爾尼菲藍狀菌,供臨床醫(yī)師參考,以便減少誤診和漏診。

臨床資料

患者,女性,64歲,因“咳嗽、咳痰1個月”于2021年12月 5日入院?；颊?021年10月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃白色黏痰,活動后喘息,無發(fā)熱、盜汗,無胸悶、胸痛,無咯血、痰血等其他臨床表現(xiàn)。2021年11月22日于廣西某醫(yī)院進行胸部CT掃描提示右肺門-右肺下葉占位性改變,考慮腫瘤性病變并發(fā)阻塞性肺炎、右肺下葉不張。2021年11月 24日纖維支氣管鏡檢查(外院):右下葉腔內(nèi)可見白色壞死物,病理活檢提示“支氣管黏膜慢性炎癥并發(fā)急性炎性滲出及肉芽組織增生,局部炎性滲出壞死,結(jié)核DNA陽性”,支氣管肺泡灌洗液抗酸桿菌涂片(1+),支氣管肺泡灌洗液三代基因測序為肺炎鏈球菌。診斷為“肺結(jié)核”?；颊哂?021年12月5日轉(zhuǎn)診至重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心感染科。入院檢查:體溫36.5 ℃,脈搏87次/min,呼吸頻率19次/min,血壓138/87 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),雙肺呼吸音粗,右肺下葉聞及少許濕啰音,未聞及胸膜摩擦音,心腹無陽性體征。血常規(guī)顯示:白細胞計數(shù)12.30×109/L(正常范圍:3.5×109/L～9.5×109/L),中性粒細胞計數(shù)9.25×109/L(正常范圍:1.8×109/L～6.3×109/L),中性粒細胞百分比75.30%(正常范圍:40%～75%),血紅蛋白93 g/L(正常范圍:130～175 g/L),血小板計數(shù)428×109/L(正常范圍:125×109/L～350×109/L), C反應(yīng)蛋白88.63 mg/L(正常范圍:0～4 mg/L),降鈣素原0.602 ng/ml(正常范圍:0～0.05 ng/ml),白細胞介素-6 54.3 pg/ml(正常范圍:0～7 pg/ml);血氣分析:pH值:7.38(正常范圍:7.35～7.45),二氧化碳分壓51 mmHg(正常范圍:35～48 mmHg),氧分壓66 mmHg(正常范圍:83～108 mmHg),血氧飽和度95.7%(正常范圍:94%～98%),動脈血氧分壓/吸入氧比值228;生化檢測顯示:總蛋白64.7 g/L(正常范圍:65～85 g/L),白蛋白25.8 g/L(正常范圍:40～55 g/L),血鈉124.0 mmol/L(正常范圍:137～147 mmol/L),血氯88.7 mmol/L(正常范圍:99～110 mmol/L),血鈣1.97 mmol/L(正常范圍:2.1～2.6 mmol/L);人類免疫缺陷病毒抗原+抗體陰性,流式細胞計數(shù)正常,腫瘤標(biāo)記物數(shù)值正常范圍。入院后再次進行纖維支氣管鏡檢查并送支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)。診斷:(1)繼發(fā)性肺結(jié)核,右肺,灌洗液涂片抗酸桿菌(+)分枝桿菌培養(yǎng)(-),分子生物學(xué)檢測陽性,初治;(2)支氣管結(jié)核;(3)非結(jié)核分枝桿菌肺病;(4)Ⅱ型呼吸衰竭;(5)低蛋白血癥;(6)電解質(zhì)代謝紊亂(低鈉低氯低鈣血癥);(7)肺部感染(肺炎鏈球菌)。治療方案:異煙肼 0.3 g/次(1次/d),利福平0.45 g/次(1次/d),乙胺丁醇 0.75 g/次 (1次/d),吡嗪酰胺 0.5 g/次(3次/d)抗結(jié)核治療,用藥3 d出現(xiàn)嚴重過敏性皮炎,停用利福平,改為阿米卡星注射液 0.4 g/次(2次/d)靜脈滴注;頭孢他啶注射液 2 g/次(8 h/次),抗感染治療14 d。鼻導(dǎo)管吸氧糾正呼吸衰竭;止咳、化痰、平喘、補充電解質(zhì)等對癥治療。2021年12月29日咳嗽、咳痰、喘息癥狀好轉(zhuǎn)出院。院外繼續(xù)異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、阿米卡星注射液規(guī)律抗結(jié)核治療。

2022年1月患者喘息進行性加重,時有咳嗽,痰少,無發(fā)熱、盜汗,無胸痛等其他臨床表現(xiàn)。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示“右側(cè)大量胸腔積液”。給予胸腔閉式引流術(shù)后,喘息癥狀無好轉(zhuǎn)。2022年1月14日第2次到我中心住院治療。追問病史:患者為廣西壯族自治區(qū)桂林市恭城瑤族自治縣居民,有長期生食竹鼠習(xí)慣。入院查體:右肺呼吸音減低,右肺叩診濁音,雙肺呼吸音粗,心腹無陽性體征。血常規(guī)顯示:白細胞計數(shù) 24.00×109/L,中性粒細胞計數(shù)20.88×109/L,中性粒細胞百分比87%,血紅蛋白100 g/L,血小板計數(shù) 506×109/L,C反應(yīng)蛋白147.44 mg/L,降鈣素原0.259 ng/ml,白細胞介素-6 115.621 pg/ml;胸部彩色多普勒超聲顯示,右側(cè)腋前線探及4.0 cm的無回聲區(qū),內(nèi)有大量網(wǎng)狀纖維分隔光帶,左側(cè)胸膜腔少量積液。2022年1月15日行B型超聲定位下右側(cè)胸腔穿刺術(shù)。胸腔積液送檢結(jié)果顯示,黃色微渾胸腔積液,李凡他試驗陽性,白細胞計數(shù)2800×106/L,單核細胞645×106/L,多核細胞2155×106/L,多核細胞占比76.9%(正常范圍:0～30%);乳酸脫氫酶604 U/L(正常范圍:120～250 U/L),腺苷脫氨酶14.8 U/L(正常范圍:0～45 U/L),總蛋白49.2 g/L(正常范圍:0～30 g/L),白蛋白20.6 g/L(正常范圍:0～10 g/L),葡萄糖6.1 mmol/L(正常范圍:2.4～4.5 mmol/L);結(jié)核分枝桿菌DNA陰性;分枝桿菌培養(yǎng)陰性;普通培養(yǎng)馬爾尼菲藍狀菌生長;真菌培養(yǎng)馬爾尼菲藍狀菌生長。2022年1月17日復(fù)查胸部CT掃描(圖1～4):考慮右肺新生物,并發(fā)雙肺感染,結(jié)核分枝桿菌感染可能,縱隔及右側(cè)頸根部多發(fā)腫大淋巴結(jié),心包增厚伴積液,雙側(cè)胸腔積液及胸膜增厚,胸10椎體骨質(zhì)破壞及周圍軟組織增厚,椎體高度稍變扁,較2021年11月22日比較雙肺病灶明顯增多,雙側(cè)胸腔積液增多,新增心包積液。2022年1月22日支氣管肺泡灌洗液BACTEC MGIT 960分枝桿菌快速培養(yǎng)陽性,分枝桿菌羅氏培養(yǎng)陰性,MPB64抗原檢測陰性。2022年1月29日支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)陽性菌株分枝桿菌菌種鑒定:鳥分枝桿菌。2022年2月2日非結(jié)核分枝桿菌藥物敏感性試驗顯示,利福平、克拉霉素、莫西沙星、利福布汀、乙胺丁醇敏感,阿奇霉素、頭孢西丁、異煙肼敏感,亞胺培南/西司他丁、米諾環(huán)素耐藥。補充診斷:(1)播散性馬爾尼菲青霉菌病;(2)非結(jié)核分枝桿菌肺病(鳥分枝桿菌)。調(diào)整治療方案 (1)馬爾尼菲青霉菌病治療:兩性霉素B膽固醇硫酸脂質(zhì)體150 mg/次(1次/d)聯(lián)合地塞米松注射液5 mg (1次/d),療程2周;伊曲康唑 0.2 g/次(12 h/次)聯(lián)合醋酸潑尼松30 mg/次(1次/d)序貫抗真菌治療,療程共3個月。(2)抗結(jié)核兼顧抗鳥分枝桿菌治療方案:異煙肼0.3 g/次(1次/d),吡嗪酰胺0.5 g/次(3次/d),乙胺丁醇 0.75 g/次(1次/d),莫西沙星 0.4 g/次(1次/d),克拉霉素0.5 g/次(2次/日),阿米卡星注射液 0.4 g/次(2次/d)。2022年2月7日患者咳嗽、咳痰、喘息癥狀好轉(zhuǎn)。2月17日復(fù)查胸部CT掃描(圖5～8):右肺病變及右側(cè)胸腔積液較2022年1月17日減少,胸椎椎旁軟組織病變腫脹程度稍減輕。

圖1～4 患者,女,64歲。2022年1月17日胸部CT掃描。顯示右肺片狀實變影,右主支氣管及右肺各葉支氣管壁增厚,縱隔內(nèi)及右側(cè)頸根部腫大淋巴結(jié),心包增厚伴積液,雙側(cè)胸腔積液及胸膜增厚,胸10椎體骨質(zhì)破壞,椎旁軟組織增厚

圖5～8 2022年2月7日胸部CT掃描。顯示右肺病變及右側(cè)胸腔積液較2022年1月17日減少,胸椎椎旁軟組織病變腫脹程度稍減輕

患者已完成6個月肺結(jié)核治療療程,完成4個月非結(jié)核分枝桿菌肺病(鳥分枝桿菌)治療療程,完成3個月馬爾尼菲青霉菌病治療療程并停藥3個月。2022年6月29日返回我院復(fù)查?；颊咭话闱闆r明顯好轉(zhuǎn),未訴明顯咳嗽、咳痰及喘息癥狀。查體:雙肺呼吸音清,未聞及明顯干濕啰音,心腹無陽性體征。6月30日復(fù)查胸部CT掃描(圖9～12):雙肺見少許斑片、條索影,部分支氣管壁增厚,較2022年2月7日胸部CT掃描結(jié)果,雙肺病灶明顯好轉(zhuǎn),右側(cè)胸膜炎吸收好轉(zhuǎn),心包炎及左側(cè)胸膜炎基本吸收,胸椎病變稍有吸收。2022年7月6日纖維支氣管鏡檢查見右上葉前段及右下葉基底段碳末沉著,右下葉背段遠端分支可見外壓性狹窄,未見新生物阻塞及壞死物形成;支氣管肺泡灌洗液抗酸涂片陰性;支氣管肺泡灌洗液分枝桿菌培養(yǎng)陰性;纖維支氣管鏡灌洗液真菌培養(yǎng)陰性?；颊咄瓿煞谓Y(jié)核治療療程和非結(jié)核分枝桿菌初始期治療,停用吡嗪酰胺和阿米卡星,繼續(xù)原定劑量的異煙肼、乙胺丁醇、莫西沙星、克拉霉素治療鳥分枝桿菌感染。

圖9～12 2022年6月30日胸部CT掃描。顯示雙肺病變較2022年2月7日明顯好轉(zhuǎn),右側(cè)胸膜炎好轉(zhuǎn),心包炎及左側(cè)胸膜炎基本吸收,胸椎病變稍有吸收

2023年2月患者受涼后再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰、活動后氣促,無發(fā)熱、盜汗,無胸悶、胸痛,無咯血、惡心、嘔吐等不適,2023年3月15日再次入院。入院檢查:體溫36.4 ℃,脈搏82次/min, 呼吸頻率19次/min,血壓115/77 mmHg,神志清楚,對答切題,口唇無發(fā)紺,全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺叩診清音,雙肺可聞及散在濕啰音,心腹無陽性體征。2023年3月16日復(fù)查胸部CT掃描(圖13～15):雙肺紋理增多、增粗,右肺見大片狀密度增高影,其內(nèi)見充氣支氣管征象,部分支氣管壁增厚,右側(cè)支氣管狹窄,管壁凹凸不平。右側(cè)少量胸腔積液及胸膜增厚,與2022年6月30日比較右側(cè)支氣管病變增多,雙肺滲出性病變明顯增多。血常規(guī)顯示:白細胞計數(shù) 14.94×109/L,中性粒細胞計數(shù)11.68×109/L,中心粒細胞百分比78.1%;血紅細胞沉降率 41.28 mm/1 h(正常范圍0～15 mm/1 h); C反應(yīng)蛋白 41.28 mg/L;降鈣素原 0.113 ng/ml;血氣分析(吸氧5 L/min):pH值7.39,二氧化碳分壓40 mmHg,氧分壓60 mmHg,動脈血氧分壓/吸入氧比值286,氧飽和度 91.2%;凝血四項、血脂、電解質(zhì)、腦鈉肽前體、心肌酶譜、腎功能、肝功能、血糖、流式細胞CD4、CD8、CD3計數(shù)均正常;真菌G試驗陰性;腫瘤標(biāo)志物未見明顯異常;痰抗酸桿菌涂片陰性。先后給予哌拉西林他唑巴坦、注射用美羅培南抗感染治療,咳嗽、咳痰及喘息癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。2023年3月31日進行床旁纖維支氣管鏡檢查見右側(cè)支氣管黏膜腫脹明顯,黏膜小結(jié)節(jié)凸起,遠端支氣管狹窄。2023年4月2日支氣管肺泡灌洗液三代基因測序馬爾尼菲藍桿菌(序列數(shù)68)。2023年4月15日肺泡灌洗液培養(yǎng)馬爾尼菲蘭狀菌。補充診斷:馬爾尼菲青霉菌肺病復(fù)發(fā)。故調(diào)整抗真菌治療方案:誘導(dǎo)期方案(兩性霉素B膽固醇硫酸脂質(zhì)體 150 mg,1次/d+甲基強的松龍 40 mg/d,14 d,免疫球蛋白20 g/d,5 d),鞏固期方案3個月(伊曲康唑 0.2 g 1次/12 h+強的松片30 mg 1次/d,強的松片序貫減量直至停用);二級預(yù)防期6個月(伊曲康唑 200 mg,1次/d);鳥分枝桿菌肺病已完成全療程治療,且達到痰分枝桿菌培養(yǎng)陰性持續(xù)1年的停藥標(biāo)準(zhǔn),2023年6月30停用鳥分枝桿菌治療藥物。截至作者發(fā)稿,患者輕度咳嗽,無咳痰,活動后氣促癥狀明顯好轉(zhuǎn),活動耐量明顯提高,規(guī)律使用鞏固期方案。因患者自身原因未返院復(fù)查影像學(xué)資料,后續(xù)將繼續(xù)追蹤患者康復(fù)情況。

圖13～15 2023年3月16日胸部CT掃描。顯示雙肺紋理增多、增粗,右肺見大片狀密度增高影,其內(nèi)見充氣支氣管征象,部分支氣管壁增厚,右側(cè)支氣管狹窄,管壁凹凸不平。右側(cè)少量胸腔積液及胸膜增厚,與2022年6月30日比較右側(cè)支氣管病變增多,雙肺病灶明顯增多

討 論

馬爾尼菲藍狀菌是一種主要在東南亞國家盛行的溫度依賴型雙相形態(tài)真菌,經(jīng)常引起免疫功能低下或HIV陽性患者的深部侵襲性感染[1]。馬爾尼菲藍狀菌主要見于免疫功能缺陷或HIV陽性人群[2]。近年來,HIV陰性或健康宿主感染該病的報道也越來越多,這些患者往往預(yù)后更差,病亡率更高[3]。廣西有食用竹鼠習(xí)俗,竹鼠攜帶馬爾尼菲蘭狀菌比例高達96%,人食用竹鼠后直接感染馬爾尼菲藍狀菌概率極高。本例患者來自于廣西,有生食竹鼠的習(xí)慣,故直接感染馬爾尼菲藍狀菌概率極高。

馬爾尼菲藍狀菌病臨床表現(xiàn)多樣,可播散至全身多個器官,以肺部臨床癥狀起病為主,其他部位相應(yīng)癥狀也可以為首發(fā)癥狀,如皮損、淋巴結(jié)腫大等。健康宿主感染后引起全身嚴重炎癥反應(yīng),臨床表現(xiàn)以咳嗽(88.9%)、發(fā)熱(33.3%)、消瘦(38.9%)為主,伴白細胞和中性粒細胞計數(shù)升高、血紅細胞沉降率升高(88.9%)及血紅蛋白降低(88.9%),嚴重者導(dǎo)致惡病質(zhì)樣改變[4]。影像常以肺部表現(xiàn)為主,累及多個肺葉、肺段,CT掃描表現(xiàn)為兩肺多發(fā)粟粒、結(jié)節(jié)、腫塊或片狀實變影,常伴小葉間隔增厚、厚壁小空洞、淋巴結(jié)腫大和漿膜腔積液,多伴骨質(zhì)破壞[5]。肺外可表現(xiàn)為淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、彌漫性腹膜炎、多漿膜腔積液、眼瞼膿腫、角膜膿腫伴潰瘍[6-7]。病理鏡下顯示肺泡腔內(nèi)大量組織細胞,胞漿大量菌樣顆粒,體積小,呈空泡狀或臘腸狀,偶見橫膈孢子樣結(jié)構(gòu),間質(zhì)纖維化伴大量炎細胞浸潤[8]。本例患者以咳嗽、咳痰及喘息等呼吸道感染癥狀為主要臨床表現(xiàn),影像學(xué)表現(xiàn)為以肺部病變?yōu)橹?同時播散至支氣管、頸部及縱隔淋巴結(jié)、胸膜、心包膜、椎體骨質(zhì)、造血系統(tǒng)等多器官多部位,符合播散性馬爾尼菲藍狀菌病的臨床表現(xiàn)。

馬爾尼菲藍狀菌并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌或結(jié)核分枝桿菌感染已有報道[9],但馬爾尼菲藍狀菌病患者同時并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌多重感染的病例,目前尚屬于罕見。結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌、馬爾尼菲藍狀菌感染均為艾滋病患者的機會性感染,原因與獲得性免疫缺陷有直接關(guān)系。HIV陰性、淋巴細胞水平正常者易感馬爾尼菲藍狀菌的原因,可能與CD4+T細胞的活化增殖、CD8+T細胞和NK細胞的殺傷活性、CD4+T細胞和NK細胞的細胞因子分泌潛能受損,而導(dǎo)致細胞功能受損有關(guān)[10]。另有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)HIV陰性的成人患者中,95%存在中和活性的抗γ-干擾素自身抗體(nAIGA)相關(guān)的免疫缺陷綜合征[11]。寧心強[12]報道γ-干擾素(IFN-γ)抗體與非結(jié)核分枝桿菌感染、播散性真菌感染有關(guān),可導(dǎo)致非HIV免疫缺陷綜合征。本例患者HIV陰性,流式細胞計數(shù)均正常,但細胞功能受損可能性極大。再次復(fù)發(fā)可能與細胞功能缺陷有關(guān),尤其可能與血清IFN-γ抗體IgG高滴度有很大關(guān)系,有待進一步完善血清IFN-γ抗體IgG檢測。

該患者并發(fā)結(jié)核分枝桿菌、鳥分枝桿菌感染,診療團隊參照《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[13]和《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療指南(2020年版)》[14]等指南規(guī)范,給予抗感染、抗結(jié)核、抗鳥分枝桿菌治療,最終治愈肺結(jié)核、鳥分枝桿菌肺病,獲得了良好的治療效果。馬爾尼菲藍狀菌病前期規(guī)范治療3個月,停藥3個月后復(fù)查影像資料較前明顯好轉(zhuǎn),但隨訪過程中,出現(xiàn)馬爾尼菲藍狀菌病的復(fù)發(fā)。一方面考慮為治療療程不足,未使用免疫治療和未啟動二級預(yù)防有關(guān)。另一方面考慮可能與患者體內(nèi)的nAIGA抗體水平下降不明顯,仍具有一定的中和水平有關(guān)[11]。因此,筆者建議,對于存在免疫缺陷,診斷多部位播散性馬爾尼菲藍狀菌病的患者,可參照《中國艾滋病診療指南(2021年版)》[15],規(guī)范采用誘導(dǎo)期、鞏固期、二級預(yù)防三階段治療,二級預(yù)防的療程可個體化制定,同時加強在治療過程中的隨訪,一定程度可以提高治療成功率,減少復(fù)發(fā)。針對可能由IFN-γ抗體導(dǎo)致的免疫缺陷的治療,可給予丙種球蛋白、激素聯(lián)合治療。

通過本例患者的診療,筆者對治療過程中的經(jīng)驗和教訓(xùn)總結(jié)如下:(1)感染科應(yīng)重視HIV陰性、流式細胞計數(shù)正?；颊叩臋C會性感染,尤其是結(jié)核分枝桿菌、非結(jié)核分枝桿菌和真菌感染。(2)對于并發(fā)多重機會性感染的患者,可完善細胞功能測定,尤其是T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞計數(shù)和抗IFN-γ抗體滴度檢測。(3)嚴格遵照指南規(guī)范,規(guī)范診斷和治療肺結(jié)核、非結(jié)核分枝桿菌肺病、馬爾尼菲藍狀菌病,對于存在免疫缺陷和全身播散性感染者,可適當(dāng)延長療程。(4)對于明確存在免疫缺陷的患者,合理制定免疫治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻蔣玲:撰寫論文、整理和分析臨床資料;李吉垚:病例收集、資料整理;夏銘檣:文章修改和指導(dǎo)