王燕 楊吉利 張越 孫守坤 盧義 王歡 曾傳富

(1長春中醫(yī)藥大學,吉林 長春 130012;2吉林省腫瘤醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科)

免疫檢查點抑制劑(ICIs)是通過解除程序性細胞死亡蛋白(PD)-1或程序性死亡受體(PD)-L1免疫檢查點對T細胞活化和增殖的抑制作用,阻斷PD-1/PD-L1信號通路,從而增強T細胞殺傷活性,達到消除腫瘤的臨床作用〔1〕。然而,隨著免疫檢查點抑制劑的推廣與運用,其相關不良反應(IrAEs)也帶來了新的挑戰(zhàn)。研究發(fā)現(xiàn)〔2〕,最常見的IrAEs是皮膚反應與消化道反應,其中發(fā)生率更高是皮膚反應。西醫(yī)上對其治療比較單一,主要是予以糖皮質(zhì)激素治療,雖然可以達到快速起效的作用,但長期用藥治療會對機體產(chǎn)生一定的危害。中醫(yī)認為ICIs為陽熱之品〔3〕,臨床常因使用ICIs而致體內(nèi)溫熱陽邪積聚,傷津耗血,化燥傷陰,或內(nèi)陷營血,發(fā)為瘙癢、皮疹、白癜風等病。國內(nèi)中醫(yī)學者采用中醫(yī)藥治療IrAEs的文獻報道較多,療效較好,被認為是潛在的有效治療方法。本文對irAEs機制及中西醫(yī)治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對IrAEs的研究現(xiàn)狀

1.1IrAEs的發(fā)生機制 惡性腫瘤免疫療法于2013 年被《Science》雜志評為年度十大科技突破之首。與傳統(tǒng)的化療、放療及靶向藥物治療等方式相比,腫瘤免疫治療作用時間更持久,治療效果更徹底、同時免疫檢查點抑制劑作用于全身免疫系統(tǒng),能阻斷多個信號通路,作用范圍更廣〔4,5〕,但IvAEs也是臨床工作者不能忽視的一部分?，F(xiàn)階段IrAEs發(fā)生的具體機制尚不明確,有學者認為〔2〕,其發(fā)生是由于T細胞激活過程的平衡被ICIs破壞,正常器官和組織中自我免疫耐受減弱,活化的T細胞增殖和促炎癥反應細胞因子釋放引起,激發(fā)自身免疫反應性炎癥的過程中機體組織或器官免疫反應異常增強,從而導致正常組織或器官受損〔6〕。也有研究認為,免疫檢查點在維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用,ICIs的應用破壞了免疫穩(wěn)態(tài)從而導致出現(xiàn)IrAEs〔7〕。有研究指出〔8,9〕應用ICIs治療中發(fā)生IrAEs的患者,可能會取得更好的臨床治療效果,出現(xiàn)IrAEs的病例其客觀緩解率(ORR)及疾病控制率(DCR)都優(yōu)于未出現(xiàn)IrAEs的病例。

1.2皮膚IrAEs的臨床研究現(xiàn)狀 皮膚反應是IrAEs中最常見,也是發(fā)生最早的一種,其臨床發(fā)生率為30%～40%,常發(fā)生在治療后2～3 w〔10〕。不同ICIs引起皮膚不良反應略有差異,一項包含20 128例患者的系統(tǒng)綜述和薈萃分析顯示〔11〕,抗PD-1抗體引起的3級及以上皮膚IrAEs的平均發(fā)生率要高于抗PD-L1抗體,與PD-1或PD-L1抑制劑相比,由細胞相關抗原(CTLA)-4 抑制劑引發(fā)的3～4級ICIs相關皮膚反應發(fā)生率更高。常見的皮膚IrAEs為皮疹、瘙癢及白癜風等,藥物超敏綜合征、銀屑病、血管瘤及大皰性類天皰瘡臨床發(fā)生率較低〔12〕。Curry等〔13〕報道,3 825 例抗 PD-1抗體(帕博利珠單抗或納武利尤單抗) 治療的患者中,有1 474 例出現(xiàn)各級別的皮膚反應,其中最常見的是瘙癢、白癜風及未做特別說明的反應(NOS),其他反應如痤瘡及苔蘚樣皮炎也可見。研究發(fā)現(xiàn)〔14〕,PD-1/PD-L1單抗在臨床抗腫瘤的應用中所引起的皮膚IrAEs多數(shù)是輕度且可逆的,其發(fā)生的中位時間大約為5 w,大部分可在5～6 w內(nèi)痊愈,較少會影響ICIs的繼續(xù)使用。但IrAEs不止發(fā)生于單個器官及組織內(nèi),所以當皮膚IrAEs出現(xiàn)時,要同時注意患者心肺或肝臟等器官是否發(fā)生相應變化。根據(jù)《CSCO免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南》〔15〕,皮膚反應為1級患者,可不停用ICIs,以觀察為主,可不予以治療;出現(xiàn)2級反應患者,可考慮停用ICIs,予以治療,推薦治療方案以口服、外用及靜脈注射糖皮質(zhì)激素為基礎,以和(或) 聯(lián)合抗組胺藥物為主;若出現(xiàn)3級皮膚反應者,需要停藥治療,或聯(lián)合免疫抑制劑及生物制劑;4級反應則需要永久停藥〔16〕。出現(xiàn)4級及以上反應者,不但會影響ICIs的臨床療效,達不到預期抑制腫瘤的效果,嚴重者,甚至會危及生命。現(xiàn)代醫(yī)學對皮膚IrAEs的干預主要為糖皮質(zhì)激素治療,但糖皮質(zhì)激素長期應用,還可能導致肥胖、乏力、骨質(zhì)疏松、高血糖及心臟反應〔17,18〕,從而使患者的生存質(zhì)量進一步降低。

2 中醫(yī)藥對皮膚IrAEs的研究現(xiàn)狀

2.1中醫(yī)對惡性腫瘤及免疫治療的認識 中醫(yī)認為惡性腫瘤的發(fā)生與正邪相爭、機體陰陽失衡有密切關系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“正氣存內(nèi),邪不可干”的論述,《醫(yī)宗必讀》中也有“積聚之成也,正氣不足而后邪氣踞之”的觀點,說明正氣不足為惡性腫瘤發(fā)病的根本病因?！鹅`樞·九針論》中便有“四時八風之客于經(jīng)絡之中,為瘤病者也?！钡恼撌?說明腫瘤的發(fā)生與外來邪氣關系密切。而“陰平陽秘,精神乃治”更進一步說明體內(nèi)陰陽平和才能使機體保持精神旺盛,各臟腑活動正常,免受外來邪氣侵襲。故現(xiàn)代中醫(yī)普遍認為,惡性腫瘤的發(fā)病以正氣虧虛為基礎,以感受外來邪毒及情志內(nèi)傷、飲食損傷等病理因素為主要病因,以氣滯、血瘀、痰濁、熱毒為主要病理變化,久則發(fā)為“積聚”或“癥瘕”〔19〕?；谡龤馓澨摾碚?中醫(yī)自古以來便有扶正袪邪的治療原則。中醫(yī)免疫一詞最早見于《免疫類方》一書中,其認為“免疫”即為扶助正氣,調(diào)和陰陽,提高防御邪氣的能力,從而使機體免受疫病侵襲〔20〕,進一步抑制惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展。而現(xiàn)代醫(yī)學腫瘤的免疫治療是指應用免疫檢查點抑制劑,解除PD-1或PD-L1免疫檢查點對T細胞活化和增殖的抑制作用,恢復T細胞對腫瘤的殺傷功能從而達到消除腫瘤的臨床作用,這與中醫(yī)對免疫治療的認識基本一致。

2.2中醫(yī)對皮膚IrAEs及其發(fā)病機制的認識 古籍中對于IrAEs并無明確論述,但中醫(yī)將所有藥物引起的皮膚反應歸屬于“藥疹”、“藥毒疹”范疇?！吨T病源候論》中有云：“凡藥物云有毒及有大毒者,皆能變亂于人為害,亦能殺人”,故現(xiàn)代中醫(yī)多認為皮膚IrAEs的發(fā)生積滯為“免疫藥毒”浸潤肌膚所導致的“藥毒疹”〔21〕。早在《素問·生氣通天論》中提到“汗出見濕,乃生痤痱,勞汗當風,寒薄為皶,郁乃痤”,由此可以得出,出疹是由于風、寒、濕三邪侵襲肌表,邪氣郁于肌膚腠理所致〔22〕?！督饏T要略心典》中有云：“毒者,邪氣蘊蓄不解之謂”說明藥疹的發(fā)生是藥毒與體內(nèi)濕熱之邪相結(jié),蘊結(jié)于肌膚所致。有研究基于IrAEs的臨床表現(xiàn)進行中醫(yī)理論歸納與分析并探討其機制,指出ICIs的中醫(yī)性味當屬“溫、熱、甘、辛”,具有升浮之性,有小毒〔3〕?！稖夭l辨》中指出“溫熱陽邪也,陽盛傷之陰也”說明溫熱陽邪,易傷津耗血,易內(nèi)陷營血,化燥傷陰。《六因條辨》中有“斑為陽明熱毒,疹為太陰風熱?！钡恼撌?說明出疹皆與肺衛(wèi)風熱有關。有現(xiàn)代醫(yī)家認為〔23,24〕,惡性腫瘤患者,素受“癌毒”侵犯,正氣虧虛,ICIs又為陽熱之品,免疫藥毒進一步損傷正氣,導致氣虛而發(fā)病,根本病因為正虛毒盛。還有研究認為〔25〕,藥疹的發(fā)生為體內(nèi)熱毒瘀滯,從而導致熱入營血,迫血妄行,血出溢于肌膚而見出血點,或熱毒瘀滯,熱毒傷陰,導致津液受損,肌膚失于濡養(yǎng),可見皮膚干燥脫屑,故根本病因可歸納為熱毒傷陰、氣陰兩傷。《諸病源候論·瘡諸病·頭面身體諸瘡候》認為“肺主氣,候于皮毛;脾主肌肉。氣虛則膚腠開,為風濕所乘;內(nèi)熱則脾氣溫,脾氣溫則肌肉生熱也。濕熱相搏,故頭面身體皆生瘡”由此可以得出,皮膚反應病位主要在肺與脾,主要病機為正氣虧虛,又因濕熱之邪侵襲,瘀滯于體內(nèi),進一步傷津耗血、損傷氣陰導致。

2.3中醫(yī)藥對皮膚IrAEs的分期治療 皮膚IrAEs的發(fā)生是由淺入深的過程,早期主要以皮疹及瘙癢為主,主要病因為正氣虧虛,又外感風熱之邪,張培影等〔26〕在臨床治療中以益氣祛風,清熱解表為主要治則,對60例患者予以自擬消疹方,研究結(jié)果顯示治療組各級藥疹的發(fā)生率皆低于對照組,生活質(zhì)量皆有明顯改善。藥疹中期以濕熱蘊結(jié)為證,若以濕盛為主,臨床表現(xiàn)多為皰疹,可伴有流膿水等,治療多以清熱利濕為主,方可選用三仁湯合二妙散加減,若以熱盛為主,邪熱迫血妄行,則可見皮下出血點或伴有局部皮膚發(fā)紅發(fā)熱等,有研究〔27〕以清熱化濕,涼血解毒為主要治法,方以犀角地黃湯為主,改善患者生活質(zhì)量。藥疹前期失治進展到后期,導致毒盛傷陰,氣陰兩傷,熱盛血燥,臨床表現(xiàn)多為皮膚干燥脫屑,伴隨口干、短氣等癥狀,張譽華〔28〕以清熱涼血,益氣養(yǎng)陰為主要治法,對80例藥毒疹患者予以自擬方養(yǎng)肺消疹方治療,取得良好的臨床療效。藥疹后期熱傷陰血,血虛動風,還可出現(xiàn)血虛風燥證,以養(yǎng)血潤燥,祛風消疹主主要治法,方以四物消風飲加減為主。此外,中醫(yī)治療皮膚IrAEs還可予以外治法,如中藥塌漬或各中藥洗液等。申文等〔29〕入組201例患者,采取隨機數(shù)字表法分為治療組及對照組,治療組予以止癢平膚液局部涂抹于皮膚,結(jié)果顯示治療組在治療皮疹分級及皮膚瘙癢等方面都優(yōu)于西醫(yī)對照組。陳泓志等〔30〕以清熱燥濕,祛風止癢為法,予以苦參、金銀花、白鮮皮、黃芩及菊花等中藥進行溻漬或藥浴。其他如復方爐甘石洗劑及金銀花煮水等在臨床都取得良好療效。

綜上,現(xiàn)有研究表明〔31,32〕,中醫(yī)藥的應用在免疫相關性皮膚反應的防治中起到重要作用。中醫(yī)從整體出發(fā),統(tǒng)籌兼顧,不止考慮到皮膚反應的病因病機的不同,更是兼顧個人體質(zhì)的差異性進行分別施治,提高有效率。同時中醫(yī)注重未病先防,在治療現(xiàn)有不良反應的基礎上,同時防治其他臟腑不良反應的產(chǎn)生,治愈率高,無毒副作用,更具有安全性。但中醫(yī)對皮膚IrAEs的治療缺乏統(tǒng)一的標準,缺乏規(guī)范化的管理,也缺少探討性的交流研究,故在以后的臨床研究中,要采用公認、科學、客觀的科學方法進行研究,尋求更為安全且高效的治療措施,同時要加強宣傳中醫(yī)治療的力度,使其在臨床中能更加被患者認可及應用。