胡佳麗，王純，嚴(yán)俊，馬維娜（.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院腫瘤科，上海 20800；2.上海市嘉定區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，上海 20800）

隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（CT）用于臨床多種疾病診斷中的臨床價值在實(shí)際應(yīng)用中被不斷發(fā)掘，造影劑的使用也越來越普遍。碘對比劑是目前臨床介入放射學(xué)操作中常用的輔助診斷藥物，碘克沙醇屬于第3代等滲非離子型二聚體，與碘海醇和碘普羅胺等傳統(tǒng)造影劑相比，碘克沙醇的滲透壓與血漿滲透壓相等、聚合度增加、細(xì)胞毒性和腎毒性較小等特點(diǎn)，因此在臨床上得到了廣泛應(yīng)用[1]。皮膚及其附件損害是碘克沙醇最常發(fā)生的藥品不良反應(yīng)（ADR），其所占比例＞60%，主要表現(xiàn)為皮疹或蕁麻疹[2]。本文報道1例由靜脈滴注碘克沙醇注射液后引起的大皰性剝脫性皮炎，并結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)其臨床特點(diǎn)，為識別及處理其不良反應(yīng)提供臨床參考。

1 臨床資料

患者，女，82歲，身高：158 cm，體重：52 kg。因“胃占位性病變可能、子宮頸腫瘤、下肢靜脈血栓形成”入院。既往史有高血壓、糖尿病病史，否認(rèn)其他病史，否認(rèn)藥物及食物過敏史?；颊哂?022年11月7日因“左下肢腫痛3 d”就診于心內(nèi)科，診斷為下肢深靜脈血栓收入病房，完善檢查。2022年11月8日查腫瘤標(biāo)志物明顯升高、宮頸處實(shí)性占位。2022年11月11日上腹部平掃CT示“胃壁明顯增厚，小網(wǎng)膜囊區(qū)團(tuán)塊影，腹膜后淋巴結(jié)增大，建議增強(qiáng)CT檢查”。后轉(zhuǎn)入腫瘤科，予以低分子肝素鈣抗凝治療，繼續(xù)完善檢查，于2022年11月16日行肺動脈CT造影檢查（CTA）、11月17日行下腹部增強(qiáng)CT檢查，為增強(qiáng)顯影效果，均靜脈內(nèi)使用造影劑碘克沙醇注射液（規(guī)格為100 mL：32 g），肺動脈CTA使用碘克沙醇注射液40 mL，下腹部增強(qiáng)CT使用碘克沙醇注射液90 mL，囑予檢查前后口服補(bǔ)液1 L增加尿量。2022年11月18日患者出現(xiàn)左側(cè)下肢紅腫，伴疼痛，表面新生水皰形成，當(dāng)日皮膚科會診考慮為大皰性丹毒，予以0.9%氯化鈉注射液250 mL+青霉素鈉800萬U ivgtt qd，莫匹羅星軟膏局部外用。治療期間患者水皰樣病變蔓延至臀部、后背部、雙上肢、顏面部，大量滲液，伴破潰、糜爛。2022年11月25日，皮膚科再次會診，考慮為大皰性剝脫性皮炎，推薦糖皮質(zhì)激素治療，當(dāng)日予以注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt qd，繼續(xù)青霉素注射液預(yù)防感染，局部予地奈德乳膏、莫匹羅星乳膏外用。2022年11月28日上身水皰收斂，下肢仍有新發(fā)水皰，繼續(xù)予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg ivgtt qd，夫西地酸乳膏、鹵米松乳膏外用，每日觀察有無新發(fā)水皰。2022年11月30日水皰較前好轉(zhuǎn)，大部分干癟，滲液明顯減少，無新發(fā)出疹，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至32 mg ivgtt qd，繼續(xù)外用乳膏。2022年12月3日皮膚狀態(tài)繼續(xù)較前好轉(zhuǎn)，注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉減量至20 mg ivgtt qd，繼續(xù)外用乳膏。2022年12月5日顏面部、雙上肢、背部水皰幾乎消退，下肢水皰較前明顯收斂，停用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉，予以甲潑尼龍片12 mg po qd，地奈德乳膏外用，潤膚露保持皮膚濕潤。后續(xù)計(jì)劃根據(jù)皮膚愈合狀態(tài)繼續(xù)減量。待皮膚情況好轉(zhuǎn)后，予以抗腫瘤治療。

2 分析討論

本例患者為老年女性，入院后完善相關(guān)輔助檢查，診斷為胃惡性腫瘤（黏液腺癌，伴宮頸、腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移），同時診斷為腎功能不全、2型糖尿病、下肢靜脈血栓等。為進(jìn)一步評估病情行下腹部增強(qiáng)CT，連續(xù)2 d使用造影劑碘克沙醇，患者腎功能正常，合并糖尿病、高血壓，為減少使用造影劑后腎損傷的發(fā)生風(fēng)險，予適當(dāng)增加口服補(bǔ)液，檢查前后分別飲水1 L，增加尿量，促進(jìn)造影劑排泄。而后患者出現(xiàn)皮膚瘙癢，后續(xù)發(fā)展為大皰性剝脫性皮炎，藥物的使用與不良反應(yīng)的發(fā)生有合理的時間關(guān)系，患者在治療期間合并使用的其他藥物包括低分子肝素注射液、腎衰寧片、二甲雙胍緩釋片等未曾有過相關(guān)不良反應(yīng)報道，且停藥以及糖皮質(zhì)激素對癥治療后全身皮疹及水皰明顯好轉(zhuǎn)，碘克沙醇藥品說明書中不良反應(yīng)項(xiàng)下有大皰性剝脫性皮炎一項(xiàng)，但對其發(fā)生頻率的描述為不詳。患者自身疾病方面：腫瘤患者需考慮副腫瘤性天皰瘡可能，但該病多伴有多發(fā)口腔潰瘍、足跟疼痛等癥狀，且死亡率高，預(yù)后差，大多數(shù)與淋巴瘤相關(guān)，治療方面以抗腫瘤治療為主，該患者除多發(fā)大水皰外無伴隨癥狀，且未行抗腫瘤治療即好轉(zhuǎn)，暫不考慮該診斷；腫瘤患者，特別是消化道腫瘤患者，多數(shù)合并營養(yǎng)不良，可能出現(xiàn)營養(yǎng)不良性大皰病，但該患者白蛋白（ALB）水平接近正常（31 g·L-1），暫排除；此外，患者用藥前血液檢測示抗表皮細(xì)胞間抗體（抗Dsg3抗體、抗Dsg1抗體），抗表皮基底膜抗體（抗BP180抗體、抗BP230抗體），抗體結(jié)果均為陰性，可排除免疫相關(guān)性天皰瘡，結(jié)合以上分析再依據(jù)諾氏不良反應(yīng)評估量表進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，結(jié)果見表1，碘克沙醇與此不良反應(yīng)評分為5分，判定本例患者大皰性剝脫性皮炎與碘克沙醇的使用為“很可能”。此外根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》對“嚴(yán)重”不良反應(yīng)報告的定義，本例患者出現(xiàn)大皰性剝脫性皮炎后導(dǎo)致住院或者住院時間延長。因此，判定本次不良反應(yīng)為嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 碘克沙醇引起大皰性剝脫性皮炎的諾氏評估結(jié)果

碘克沙醇是一種非離子型、六碘、水溶性的雙聚體X射線造影劑，比其他造影劑不良反應(yīng)發(fā)生率低[3]。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[4-5]所示，其總體的不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.62%～1.52%，其中遲發(fā)性的不良反應(yīng)發(fā)生率約為0.09%～0.97%。遲發(fā)不良反應(yīng)以輕度為主，以皮膚系統(tǒng)反應(yīng)最常見，發(fā)生率約為0.08%～0.68%，包括皮疹、蕁麻疹和瘙癢等。根據(jù)文獻(xiàn)可知[6]，碘克沙醇所致不良反應(yīng)中與皮膚及附件相關(guān)的不良反應(yīng)、遲發(fā)性不良反應(yīng)占比較大。其中患者的年齡、動脈給藥途徑、注射流速等是遲發(fā)不良反應(yīng)的獨(dú)立危險因素[7]。在一項(xiàng)納入76例由碘克沙醇所致不良反應(yīng)的分析報告中[8]，出現(xiàn)過大皰性藥疹1例及剝落性皮疹2例。該分析還顯示進(jìn)行了碘過敏試驗(yàn)，結(jié)果為陰性，但在使用碘克沙醇時仍有發(fā)生了過敏反應(yīng)的病例。

根據(jù)藥品說明書（碘克沙醇注射液，Visipaque，廠家GE Healthcare AS，修訂時間 2020-10）可知，患者腎功能不全會導(dǎo)致造影劑清除時間顯著延長并導(dǎo)致血栓栓塞風(fēng)險。同時說明書提示，若患者存在嚴(yán)重心臟病和肺動脈高壓可能發(fā)生血流動力學(xué)變化或心律失常。在本案例中，患者在使用碘克沙醇后出現(xiàn)嚴(yán)重大皰性剝脫性皮炎的可能原因：① 造影劑長時間作用合并患者自身高脂血癥產(chǎn)生皮下微血栓所致血管炎，而進(jìn)一步誘發(fā)皮疹；② 造影劑自身特異質(zhì)反應(yīng)，引起患者自身進(jìn)行排異，導(dǎo)致患者出現(xiàn)過敏性皮疹；③ 患者由于糖尿病、胃癌等導(dǎo)致營養(yǎng)風(fēng)險，加之年齡等因素，基礎(chǔ)代謝低下、各項(xiàng)器官功能衰退、應(yīng)激反應(yīng)能力相對差而出現(xiàn)過敏反應(yīng)。

綜上，對于使用相關(guān)藥物的老年患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，加強(qiáng)對患者用藥前評估?！兜鈱Ρ葎┭茉煊皯?yīng)用相關(guān)不良反應(yīng)中國專家共識》[9]指出，不推薦進(jìn)行碘對比劑過敏試驗(yàn)，碘造影劑過敏試驗(yàn)沒有預(yù)測過敏樣不良反應(yīng)發(fā)生的價值。因此碘克沙醇所致的ADR無法預(yù)測且難以預(yù)防，累及系統(tǒng)/器官較為廣泛，部分嚴(yán)重程度較高甚至危及生命，臨床應(yīng)引起高度重視。同時，考慮到老年患者肝、腎或心臟功能減退以及伴發(fā)疾病或其他藥物治療的頻率均更高，需謹(jǐn)慎選擇用藥劑量，通常應(yīng)以劑量范圍中的最低劑量開始。另外，據(jù)藥品說明書所示，使用β-腎上腺素能阻滯劑可降低對比反應(yīng)的閾值且增加對比反應(yīng)的嚴(yán)重性，并降低腎上腺素治療過敏反應(yīng)的反應(yīng)性，這也提示我們應(yīng)提前配備常規(guī)急救設(shè)備及藥品，做好不良反應(yīng)的防范工作，避免造成嚴(yán)重后果。