程晟，溫愛萍，董怡文，余俊先，李哲，李新剛（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050）

程序性死亡受體1（PD-1）是一種由T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞表達(dá)的受體。PD-1與其配體程序性死亡-配體1（PD-L1）結(jié)合可直接抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)外周效應(yīng)T細(xì)胞耗竭，同時促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)變成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞[1-2]。PD-1抑制劑作為一種新的腫瘤治療方式已顯示出了巨大的優(yōu)勢和潛力。但PD-1抑制劑可以導(dǎo)致免疫相關(guān)不良反應(yīng)，主要包括皮膚、肺、內(nèi)分泌、血液、肝臟、腎臟、肌毒性等。研究數(shù)據(jù)表明，PD-1抑制劑導(dǎo)致所有級別的免疫性肺炎發(fā)生率為3.6%，重癥肺炎發(fā)生率為1.1%[3-4]。免疫相關(guān)性肺炎可以造成治療的中斷，甚至威脅患者生命，需要臨床醫(yī)務(wù)人員予以重視。筆者總結(jié)了我院近4年確診免疫性肺炎的出院患者，對病例臨床特點(diǎn)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)點(diǎn)進(jìn)行了分析，以期為醫(yī)師和藥師開展用藥安全管理工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)檢索首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院2019年1月1日—2022年12月31日期間診斷為免疫性肺炎的出院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病程中使用過PD-1抑制劑；診斷為免疫相關(guān)性肺炎且隨訪3個月以上者；病歷資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：使用PD-1抑制劑前診斷為間質(zhì)性肺炎者。

查閱患者病歷，詳細(xì)記錄患者基本情況、臨床診斷、既往病史、PD-1抑制劑具體品種、用法用量、并用抗腫瘤藥物、臨床癥狀、影像學(xué)檢查（胸部CT）、實(shí)驗(yàn)室檢查（確診時血氧分壓）及預(yù)后情況等。分析病例特點(diǎn)和藥學(xué)監(jiān)護(hù)要點(diǎn)。

1.2 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

使用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的因果判斷準(zhǔn)則評價(jià)因果關(guān)系。具體為：① 用藥與藥品不良反應(yīng)（ADR）/藥品不良事件（ADE）的出現(xiàn)有無合理的時間關(guān)系?② 反應(yīng)是否符合該藥已知的ADR類型?③ 停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕?④ 再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣ADR/ADE?⑤ADR/ADE是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來解釋。①②③④是，⑤否，評價(jià)為肯定；①②③是，④未再次使用，⑤否，評價(jià)為很可能；①②③存疑，④未再次使用，⑤否，評價(jià)為可能。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

共納入使用PD-1抑制劑后診斷為免疫性肺炎的患者13例，其中男性11例，女性2例。平均年齡為（65.77±8.33）歲。原發(fā)病方面，所有患者均為實(shí)體器官腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌6例，小細(xì)胞肺癌1例，原發(fā)性肝癌3例，食道癌1例，胃癌1例，直腸癌1例。

既往病史方面，4例患者合并有兩種慢性疾病，8例患者患有1種慢性疾病，1例患者既往體健。并發(fā)癥包括：肺氣腫（3例），慢性支氣管炎（2例），糖尿?。?例），高血壓（4例），慢性乙型肝炎（2例），慢性阻塞性肺疾?。?例），腎透明細(xì)胞癌（1例）。

2.2 免疫性肺炎的臨床特點(diǎn)

藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價(jià)結(jié)果：3例為可能，10例為很可能。最常見的誘發(fā)藥物為卡瑞利珠單抗，共6例。13例患者從開始使用PD-1抑制劑治療到確診免疫性肺炎時間，最長為11個周期，最短為首次用藥后即出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，平均為（5.15±2.80）周期?；颊咧髟V主要為喘憋，共6例，占46.15%；咳嗽及咳痰的3例，占23.08%；沒有明顯主觀癥狀的5例，38.46%。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，7例患者血?dú)夥治鍪镜脱跹Y，占53.85%；5名患者未行血?dú)夥治觥Ｓ跋駥W(xué)檢查方面，以雙肺多發(fā)磨玻璃影為主，共12例，占92.31%。具體見表1。

表1 13例免疫性肺炎的臨床特點(diǎn)Tab 1 Clinical characteristics of 13 of immune-related pneumonia

2.3 治療及轉(zhuǎn)歸

所有患者均予糖皮質(zhì)激素治療。1例患者給予靜脈滴注地塞米松5 mg，療程5 d。7例患者給予靜脈滴注甲潑尼龍治療后改為口服糖皮質(zhì)激素。5例直接使用口服糖皮質(zhì)激素?？诜o藥使用甲潑尼龍的10例；使用潑尼松的2例。13例患者糖皮質(zhì)激素的平均療程為（27.38±16.46）d。

所有患者給予糖皮質(zhì)激素后，臨床癥狀均明顯好轉(zhuǎn)。所有患者治療3個月后復(fù)查胸部CT，1例患者磨玻璃影消失；12例遺留有磨玻璃影，其中10例較前好轉(zhuǎn)，2例較前無明顯變化。13例患者中，3例患者未停用PD-1抑制劑，癥狀好轉(zhuǎn)后繼續(xù)PD-1抑制劑治療的1例，停藥后改為其他抗腫瘤方案的9例。具體見表2。

表2 13例免疫性肺炎治療及轉(zhuǎn)歸Tab 2 Management and outcome of 13 of immune-related pneumonia

3 討論

3.1 免疫性肺炎的關(guān)聯(lián)性評價(jià)

本研究納入的13例患者，使用PD-1抑制劑與影像學(xué)改變、臨床癥狀出現(xiàn)的時間關(guān)系明確。并用的化療藥物，如鉑類、紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞等主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)、肝腎毒性等；小分子靶向藥物，如安羅替尼、瑞戈非尼、阿帕替尼等，主要不良反應(yīng)為皮膚反應(yīng)、出血、高血壓等。13例患者在原發(fā)腫瘤穩(wěn)定的情況下，出現(xiàn)呼吸道癥狀和間質(zhì)性病變的影像學(xué)改變；且所有咳嗽患者均使用抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)治療無效。無論停用PD-1抑制劑與否，給予糖皮質(zhì)激素治療后，患者咳嗽、咳痰、喘憋癥狀均有明顯好轉(zhuǎn)。綜合上述依據(jù)，根據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心制訂的因果判斷準(zhǔn)則評價(jià)，考慮3例未停用PD-1抑制劑患者藥品不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性為“可能”，其余10例患者肺炎與PD-1抑制劑的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

3.2 免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)制

免疫相關(guān)性肺炎是免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療腫瘤患者最危險(xiǎn)的不良反應(yīng)之一。2009年至2018年，世界衛(wèi)生組織藥物預(yù)警數(shù)據(jù)庫報(bào)告了613起致命的免疫檢查點(diǎn)抑制劑不良事件，其中抗 PD-1/PD-L1相關(guān)死亡病例原因大多來自肺炎（333 例，占 35%）[5]。一項(xiàng)包含8642例患者的薈萃分析中[6]，治療組為PD-1或PD-L1抑制劑，對照組為化療組，所有級別免疫性肺炎發(fā)生率的風(fēng)險(xiǎn)比（odds ratio，OR）為6.63。免疫相關(guān)性肺炎可能的機(jī)制如下：① PD-1/PD-L1抑制劑上調(diào)免疫功能，可能導(dǎo)致免疫耐受的破壞[7]；② 腫瘤組織和正常組織有相似或相同的抗原[8-10]；③ 活化的T 細(xì)胞攻擊正常細(xì)胞或浸潤正常組織、自身抗體活性增加、炎性細(xì)胞因子增加等[11]。

3.3 給藥方法和發(fā)生時間

本研究中，所有患者給藥方法均遵循藥品說明書中推薦的用法用量，無超量及濫用的情況。目前，免疫性肺炎與用藥劑量是否有關(guān)尚無明確證據(jù)。分析患者平均發(fā)病時間，治療5周期及以上患者為8例，占61.54%。既往臨床觀察中，發(fā)生免疫性肺炎患者的治療周期差別較大，在1～33周期，平均為8周期[12]。說明臨床應(yīng)用PD-1抑制劑早期監(jiān)測胸部CT沒有改變者，仍需持續(xù)觀察；出現(xiàn)咳嗽、喘憋癥狀的患者應(yīng)予以重視。

3.4 臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特點(diǎn)

本研究結(jié)果顯示，38.46%的患者沒有任何不適主訴，但胸部CT均提示磨玻璃影。提示免疫性肺炎起病時具有一定隱匿性。建議臨床使用PD-1抑制劑期間不管有無相關(guān)癥狀，應(yīng)定期監(jiān)測胸部CT，以便及時發(fā)現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。免疫相關(guān)性肺炎最常見的癥狀包括呼吸困難、咳嗽、胸痛和發(fā)熱[13]。本研究結(jié)果顯示，喘憋、咳嗽為常見癥狀。免疫相關(guān)性肺炎患者胸部CT可以表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎、過敏性肺炎、急性間質(zhì)性肺炎[14]。本研究中所有患者均出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)肺部磨玻璃影；完成血?dú)夥治龅幕颊咧校?例患者存在低氧血癥，提示臨床對于有明顯癥狀的患者，應(yīng)及時給予吸氧或通氣支持，以避免發(fā)展為呼吸衰竭。

3.5 干預(yù)措施與轉(zhuǎn)歸

本研究中大部分患者確診后，停用了PD-1抑制劑。其中病例1，評估嚴(yán)重程度為G1，沒有暫停PD-1抑制劑治療；病例9、病例10有明顯喘憋，評估嚴(yán)重程度為G2沒有暫停PD-1抑制劑治療。建議臨床遵循指南建議，發(fā)生免疫性肺炎的患者，均暫停免疫治療。其中G1級患者，在3～4周后復(fù)查胸部CT及肺功能，如影像學(xué)好轉(zhuǎn)，密切隨訪并恢復(fù)治療；G2級患者暫停PD-1抑制劑治療，直至降至G1后進(jìn)行評估。G2及以上級別免疫性肺炎轉(zhuǎn)歸后，部分患者可考慮繼續(xù)行PD-1抑制劑治療[13]。重啟治療的患者應(yīng)密切監(jiān)測癥狀和影像學(xué)變化，避免用藥風(fēng)險(xiǎn)。

本研究中所有患者確診后均采用糖皮質(zhì)激素治療。CSCO指南建議：肺毒性G1患者無需使用糖皮質(zhì)激素；G2靜脈滴注甲潑尼龍1～2 mg/（kg·d），治療48～72 h后，若癥狀改善，激素在4～6周內(nèi)按照每周5～10 mg逐步減量；若癥狀無改善，可加用英夫利昔單抗或嗎替麥考酚酯，或靜脈注射人免疫球蛋白。本研究未出現(xiàn)嚴(yán)重程度G3及以上的病例。但糖皮質(zhì)激素治療劑量、療程差異大，相對不規(guī)范。例如所有G1患者均使用了糖皮質(zhì)激素；部分G2患者僅使用了口服糖皮質(zhì)激素，或僅使用靜脈注射糖皮質(zhì)激素。提示臨床藥師可以參與免疫性肺炎患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，為臨床提供符合指南的治療方案，并對患者的用藥和轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行隨訪，增加治療的有效性。