譚建

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院核醫(yī)學科，天津 300052

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131I 治療分化型甲狀腺癌的工作已經(jīng)在全國普及并取得了非常顯著的臨床效果。我們從學習、摸索、不斷總結經(jīng)驗到使治療工作逐漸規(guī)范化，這是一個不斷提高的過程。在這個過程中有兩個標志性的文件指導著我們的臨床工作。這兩個文件均由中華醫(yī)學會核醫(yī)學分會發(fā)布，分別是131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2014 版）（簡稱2014 版）[1]和131I 治療分化型甲狀腺癌指南（2021 版）（簡稱2021 版）[2]。2014 版指南的主要貢獻是規(guī)范化了全國核醫(yī)學醫(yī)師131I 治療分化型甲狀腺癌工作，在這部指南的指引下我國的甲狀腺癌治療工作有了迅速進展，同時也培養(yǎng)出一大批核醫(yī)學治療專家并豐富了他們的臨床經(jīng)驗。但遺憾的是，其引用的參考文獻幾乎都是國外的研究，內(nèi)容也多受美國甲狀腺學會（American Thyroid Association，ATA）2009 版指南[3]的影響。相較之下，2021 版指南提出的觀點融匯了我國核醫(yī)學專家多年來豐富的臨床經(jīng)驗，創(chuàng)造性地提出了輔助治療等新觀點。這版指南不僅引用了大量國內(nèi)研究，還在多個關鍵觀點上與ATA 2015 版指南[4]有所區(qū)別，它是我們走131I 治療分化型甲狀腺癌中國道路的起點，是一部接地氣的指南。

指南是指導臨床工作的文件，臨床工作是千變?nèi)f化的，在臨床工作中以指南為總綱并結合臨床的具體情況對患者進行治療是醫(yī)師應具有的能力。現(xiàn)就131I 治療分化型甲狀腺癌在臨床實踐工作中的幾個問題與大家進行探討。

1 輔助治療

甲狀腺全切后有殘留病灶的患者行131I 治療稱為清灶治療；只清除殘留甲狀腺的稱為清甲治療，其他情況均包括在輔助治療范疇內(nèi)。輔助治療是指疑有殘留病灶或潛在病灶時給予131I 治療的方案。一般來說，殘留病灶或潛在病灶可根據(jù)手術記錄和術后組織病理學檢查結果、術后檢查等綜合分析得出。如果手術中發(fā)現(xiàn)病灶有侵犯周圍肌肉、器官，包繞血管神經(jīng)等；組織病理學檢查結果有淋巴結轉(zhuǎn)移（特別是側(cè)頸淋巴結轉(zhuǎn)移）、血管內(nèi)癌栓、高侵襲性病理類型等，即疑有殘留病灶或潛在病灶（術中或組織病理學檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)多灶、有腺外侵犯、有淋巴結轉(zhuǎn)移等），也就是說復發(fā)危險度分層為中危。輔助治療由于沒有明確轉(zhuǎn)移病灶和殘留病灶的影像學證據(jù)，因此醫(yī)師需要根據(jù)血清學的化驗結果及手術記錄、術后組織病理學檢查結果等判斷是否進行131I 治療。因此，有些其他學科醫(yī)師認為，輔助治療是在沒有明確病灶的前提下進行131I 治療，缺乏客觀的證據(jù)，故患者并不能從治療中獲益。這種觀點是狹隘的，雖然現(xiàn)在的影像學技術無法檢測出微小的殘留病灶（包括轉(zhuǎn)移病灶），但并不能說明患者不存在微小病灶或潛在病灶。臨床實踐告訴我們：部分患者會在若干年后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶。我們追求的患者獲益是一種長期的獲益，長期的生存，或者是臨床治愈。這里面就涉及到一些理論上的問題，比如：如何看待循證醫(yī)學與經(jīng)驗醫(yī)學？首先，循證醫(yī)學的優(yōu)點在于其依賴最新、最準確的科學數(shù)據(jù)來決定治療方法。這為醫(yī)師提供了明確、具有科學依據(jù)的治療選擇，減少了治療策略的主觀性。然而，實施循證醫(yī)學也面臨一些挑戰(zhàn)。比如，醫(yī)師需要花費時間和精力閱讀、理解新的研究文獻，但在實際的臨床工作中這可能難以實現(xiàn)。另外，不是所有的醫(yī)學問題都有足夠的科學研究支持，這可能會限制循證醫(yī)學的應用。循證醫(yī)學是臨床醫(yī)學的重要組成部分，但其得出的證據(jù)也是有時效性和地域性的。相比之下，醫(yī)師的臨床經(jīng)驗是醫(yī)學發(fā)展的重要基石，經(jīng)驗醫(yī)學的優(yōu)點在于其考慮到了醫(yī)師的臨床經(jīng)驗和專業(yè)判斷能力。這使得醫(yī)師可以根據(jù)患者的獨特情況制定個性化的治療方案，特別是在處理復雜、罕見或多變的病癥時，經(jīng)驗醫(yī)學往往能提供寶貴的指導。然而，經(jīng)驗醫(yī)學的主觀性也可能帶來問題。過度依賴個人經(jīng)驗可能會引入偏見，導致醫(yī)療決策的不一致?？偟膩碚f，盡管循證醫(yī)學和經(jīng)驗醫(yī)學都有其優(yōu)點和局限性，但結合這兩種方法可能會獲得最佳的醫(yī)療決策。通過利用科學證據(jù)，尊重患者的個體差異，以及充分發(fā)揮醫(yī)師的專業(yè)判斷能力，我們可以為患者提供更高質(zhì)量的醫(yī)療服務[5-7]。

從根本上說，輔助治療是循證醫(yī)學與經(jīng)驗醫(yī)學的結合，輔助治療不是不需要治療前的評估，而是要更加注重治療前的評估，只有通過充分的評估，醫(yī)師才能得到更準確的信息。在評估中，尤其需要通過患者的手術記錄、組織病理學檢查結果及刺激性甲狀腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）水平進行綜合判斷，并且結合醫(yī)師的經(jīng)驗，做出是否進行輔助治療的決策。在輔助治療的各種評估指標中，血清刺激性Tg 水平是一個重要的參考指標。臨床經(jīng)驗證明，當刺激性Tg 水平較高時，患者肯定存在轉(zhuǎn)移病灶或殘留病灶。因此，當患者血清刺激性Tg＞10 ng/ml 時，認為存在活動性病灶，應該積極地進行治療；當刺激性Tg 水平在1～10 ng/ml 時，要結合手術記錄和組織病理學檢查結果以及患者的意愿進行綜合分析，做出是否給予輔助治療的決定。這樣既保證了患者能夠得到充分的治療，同時也避免了一些不必要的治療。因此，可以說輔助治療是我國核醫(yī)學工作者結合多年的臨床經(jīng)驗做出的符合中國特色且接地氣的治療方案。

2 治療間隔

國內(nèi)外指南推薦分化型甲狀腺癌131I 治療的時間間隔一般為6 個月，分析原因：一是分化型甲狀腺癌的發(fā)展緩慢，對生命的危害較輕；二是經(jīng)過治療后身體需要復原。單從身體復原角度來說，需要6 個月時間嗎？其他腫瘤的放化療的間隔時間有這么長嗎？我們從臨床中發(fā)現(xiàn)，131I 治療對造血系統(tǒng)的影響遠遠低于放化療[8]，對其他臟器功能的影響也不顯著，因此，對于身體功能的恢復，1 個月的時間足夠了。臨床資料表明，惡性腫瘤的發(fā)展是迅速的，越到后期發(fā)展越快。惡性腫瘤細胞是成倍數(shù)增長的，腫瘤倍增時間是衡量腫瘤增長的指標。通常惡性腫瘤的倍增時間是40～60 d，小細胞肺癌倍增時間是30 d 左右，高分化鱗癌倍增時間是90 d 左右。通常判定腫瘤增長的標準是用腫瘤最大徑計算，腫瘤最大徑增長一倍時其體積增長約為8 倍。當在CT 圖像上看到腫瘤最大徑增長了，意味著腫瘤體積明顯增長。在臨床工作中我們可以看到，患者在治療半年后腫瘤體積沒有明顯縮小或Tg 水平?jīng)]有下降，其原因可能為治療后沒有被殺死的腫瘤細胞增殖所致。因此，重復治療的時間最好選在身體已經(jīng)復原而腫瘤組織沒有明顯恢復生長的時候，6 個月的間隔顯然太長，是否可以縮短至3～4 個月。

3 提高生存率

據(jù)報道，美國的分化型甲狀腺癌5年生存率為98.4%[9]，而我國的5 年生存率為84.3%[10]。從數(shù)據(jù)上看，我國的5 年生存率明顯低于美國。美國的統(tǒng)計數(shù)據(jù)是2012—2018 年的，其患者的高生存率是在ATA 2009 版指南推薦的治療方案下得到的結果，而不是2015 版的結果。ATA 2009 版指南推薦的治療方案是甲狀腺全切，甲狀腺全切術后基本上都推薦131I 治療[3]，這與2015 版的指南有明顯的區(qū)別。這說明要想獲得高的生存率，131I 治療不能放松，而且應該加強。當然ATA 的指南除了考慮有科學的依據(jù)以外，還有衛(wèi)生經(jīng)濟學的因素在內(nèi)。我們在吸取國外的先進經(jīng)驗的同時也要認真地分析，客觀地評估并結合我國的具體情況而定，不應該盲目地接受國外指南的全部觀點。我國131I 治療工作普及開展的時間并不長，尤其是規(guī)范化治療的時間也不長，其普及率和普及程度也不理想。在這種情況下，我國的5 年生存率能夠達到84.3%已經(jīng)是了不起的事情了，只要我們堅持走中國特色的道路，在不遠的將來必將達到美國等國家的水平。

4 靶向藥物的使用

靶向藥物治療是治療碘難治性甲狀腺癌的方法，也是131I 治療的有力助手。如何定位靶向藥物的使用關系到核素治療的方向，如果我們僅僅將靶向藥物治療作為碘難治性甲狀腺癌的治療手段，這將難以充分發(fā)揮靶向藥物的作用。靶向藥物不是核醫(yī)學醫(yī)師的“專利”，不攝碘的甲狀腺癌治療也不是核醫(yī)學醫(yī)師的“專利”，其他學科醫(yī)師同樣有權使用靶向藥物。外科醫(yī)師已經(jīng)把靶向藥物應用于新輔助治療[11]，而這僅僅是開始。核醫(yī)學醫(yī)師應該行動起來把握主動權。治療分化型甲狀腺癌的方法已經(jīng)從“手術+131I 治療+TSH 抑制治療”的三駕馬車過渡到“手術 +131I 治療+TSH 抑制治療+靶向治療”的四輪驅(qū)動時代，我們從現(xiàn)在起要積極應用靶向藥物，并且應該將其與131I治療密切聯(lián)合使用。靶向藥物治療的作用多為抑制腫瘤新生血管的生成，因此對攝碘和不攝碘的病灶都應該有效。如果我們將靶向藥物的使用貫穿于131I 治療的全過程，一定能夠達到“1+1＞2”的效果。在靶向藥物使用中的攔路虎是不良反應的發(fā)生，絕大部分患者在服用靶向藥物后會或多或少地出現(xiàn)不良反應，從而影響患者的生活質(zhì)量[12]，甚至有些患者因為不能忍受靶向藥物的不良反應而停藥。治療甲狀腺癌的靶向藥物基本上都是從治療其他實體腫瘤借鑒過來的，其中一些藥物（例如侖伐替尼）的使用劑量高于治療其他腫瘤的劑量，其不良反應也會相應明顯。如何預防和治療靶向藥物的不良反應是我們要攻克的難題，應該引起核醫(yī)學醫(yī)師的重視。攻克這個難題需要與內(nèi)科、皮膚科和中醫(yī)科等學科合作。目前通用的靶向藥物療效評價指標是病灶的體積變化，病灶的體積變化往往滯后于生化指標或代謝指標。我們應該把治療后Tg 水平的變化作為評價指標，這樣能夠更早地對靶向藥物的治療效果做出準確的評價。

5 PET/CT 的應用

一般來說，將18F-FDG PET/CT 顯像用于尋找不攝碘的病灶，沒有充分發(fā)揮其在分化型甲狀腺癌治療中的作用，應該重新對其進行定位。131I 顯像可以顯示攝碘的病灶，18F-FDG PET/CT 顯像可以顯示不攝碘的病灶。在臨床上，醫(yī)師經(jīng)常發(fā)現(xiàn)同一例患者會有攝碘和不攝碘的病灶共存。如果我們只關注攝碘病灶或沒有及時發(fā)現(xiàn)不攝碘的病灶，進行131I 治療一段時間后不攝碘的病灶會進一步發(fā)展。因此，分化型甲狀腺癌患者在清灶治療前行18F-FDG PET/CT 顯像，醫(yī)師可以及時發(fā)現(xiàn)不攝碘的病灶并給予靶向藥物治療，對于攝碘和不攝碘病灶同時存在的患者及時進行131I 和靶向藥物聯(lián)合治療，能夠大幅度地提高療效，也可以減少或延緩不攝碘病灶的出現(xiàn)和發(fā)展。

在開展131I 治療分化型甲狀腺癌的臨床工作中，一方面要不斷吸取國外的先進經(jīng)驗，另一方面要總結國內(nèi)的治療經(jīng)驗，摸索出適合我國國情的治療方案。只要我們持續(xù)改進，堅持走自己的道路，不為各種干擾所動搖，就一定能夠走出一條131I 治療分化型甲狀腺癌的中國道路。