常 燕,張熙琬,王 媛,劉家金,趙 東,付華平,張錦明,單保慈,劉若卓,王瑞民*

(1.中國(guó)人民解放軍醫(yī)學(xué)院研究生院,北京 100853;2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科,5.核醫(yī)學(xué)科,北京 100853;3.鄭州大學(xué)物理學(xué)院,河南 鄭州 450001;4.中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所 核技術(shù)應(yīng)用研究中心,北京 100049;6.北京市射線成像技術(shù)與裝備工程技術(shù)研究中心,北京 100049)

帕金森病(Parkinson's disease, PD)主要由中腦黑質(zhì)紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失所致,具有臨床和遺傳異質(zhì)性[1];可根據(jù)發(fā)病年齡分為早發(fā)型PD(early-onset PD, EOPD,發(fā)病年齡≤50歲)和晚發(fā)型PD(late-onset PD, LOPD,發(fā)病年齡>50歲)[2],其臨床表現(xiàn)、遺傳特征和藥物治療反應(yīng)等均存在差異[3]。選擇性結(jié)合多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(dopamine transporter, DAT)PET示蹤劑可用于評(píng)估多巴胺能神經(jīng)元完整性和功能。本研究基于11C-甲基-N-2β-甲基酯-3β-(4-F-苯基)托烷[2-b-carbomethoxy- 3b-(4-fluorophenyl)tropane,11C-β-CFT]和18F-FDG PET顯像觀察LOPD與EOPD患者多巴胺能神經(jīng)元和葡萄糖代謝變化的差異。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 前瞻性納入2022年3月—12月45例中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心原發(fā)性EOPD患者[EOPD組,男21例、女24例,年齡33～50歲、平均(43.36±6.1)歲]和同期55例原發(fā)性LOPD患者[LOPD組,男25例、女30例,年齡51～79歲、平均(73.40±11.3)歲],均符合國(guó)際運(yùn)動(dòng)障礙協(xié)會(huì)診斷PD標(biāo)準(zhǔn)[4],并于停服抗PD藥物至少12 h后接受PD統(tǒng)一評(píng)分量表(unified PD rating scale, UPDRS)第Ⅲ部分(UPDRS Ⅲ)和Hoehn-Yahr(H-Y)分期、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination, MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估(Montreal cognitive assessment, MoCA)評(píng)估。排除標(biāo)準(zhǔn):①繼發(fā)性帕金森綜合征,包括血管性、藥源性、外傷性、腫瘤性、中毒性及腦積水等;②合并精神分裂癥或其他重癥精神病[5]。以同期47名與EOPD患者年齡、性別相匹配的健康對(duì)照(healthy control, HC)者為HC1組,男23名、女24名,年齡33～49歲、平均(46.19±2.8)歲;46名與LOPD患者年齡、性別相匹配的HC為HC2組,男26名、女20名,年齡52～79歲、平均(68.41±7.9)歲;均無(wú)精神障礙疾病史,運(yùn)動(dòng)功能正常(H-Y分級(jí)為0)。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(S2022-704-01),受試者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 檢查前囑受試者禁食6 h,控制其空腹血糖<7 mmol/L。經(jīng)靜脈注射18F-FDG(3.7～7.4 MBq/kg體質(zhì)量)后,囑受試者于光線昏暗房間內(nèi)閉目休息45 min,或注射11C-β-CFT 370～555 MBq后囑其安靜休息50 min。11C-β-CFT和18F-FDG均由本科室制備,放射化學(xué)純度>95%。采用Siemens Biograph Vision PET/CT儀,囑受試者仰臥接受腦部靜態(tài)掃描,范圍為顱頂至顱底;先采集CT圖像,電壓120 kV,管電流122 mA,層厚3 mm,掃描時(shí)間10～20 s;再以3D模式行PET掃描,矩陣440×440,掃描時(shí)間10～15 min。以迭代法重建圖像后,獲得腦軸位、矢狀位及冠狀位PET/CT融合圖像。11C-β-CFT與18F-FDG PET檢查之間間隔1～5天。

1.3 數(shù)據(jù)處理及評(píng)估 采用MRICRON軟件將DICOM格式PET圖像轉(zhuǎn)換為NII格式,并目視進(jìn)行質(zhì)量檢查?；贛ATLAB 9.8平臺(tái),采用SPM12和SNBPI軟件包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理:采用SNBPI將所有PET圖像空間歸一化至蒙特利爾神經(jīng)研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)標(biāo)準(zhǔn)空間[6],以8 mm半高寬高斯核進(jìn)行空間平滑,之后進(jìn)行強(qiáng)度歸一化;針對(duì)11C-β-CFT圖像以枕葉皮質(zhì)為參考區(qū)、針對(duì)18F-FDG圖像以全腦為參考區(qū)生成標(biāo)準(zhǔn)攝取值比值(standard uptake value ratio, SUVR)圖像;基于11C-β-CFT SUVR圖像,根據(jù)多巴胺通路確定靶區(qū),以尾狀核、殼核、蒼白球、海馬、杏仁核及伏隔核為ROI,提取其平均SUVR?；赑D患者18F-FDG圖像,參照文獻(xiàn)[7]方法提取PD相關(guān)疾病模式(PD related disease pattern, PDRP),具體流程包括對(duì)數(shù)變換、行列居中及主成分分解等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計(jì)量資料,組間行t檢驗(yàn);以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者,行Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。以多巴胺異常差異腦區(qū)11C-β-CFT SUVR為解釋變量、以18F-FDG SUVR為響應(yīng)變量,行多元線性回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 EOPD組與LOPD組患者首次發(fā)病年齡、接受量表評(píng)估年齡、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分及UPDRS Ⅲ評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001),見表1。

2.211C-β-CFT攝取 EOPD組與HC1組尾狀核、殼核和蒼白球,LOPD組與HC2組伏隔核、尾狀核、殼核及蒼白球11C-β-CFT SUVR差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2、3。

表2 EOPD患者與HC各腦區(qū)11C-β-CFT SUVR比較

表3 LOPD患者與HC各腦區(qū)11C-β-CFT SUVR比較

2.318F-FDG腦葡萄糖代謝PDRP PDRP顯示,與HC1組相比,EOPD組雙側(cè)尾狀核、殼核、蒼白球、島葉、小腦、顳葉、丘腦及額葉葡萄糖代謝均明顯增高(P均<0.05);與HC2組相比,LOPD組雙側(cè)殼核、蒼白球、中央旁回、小腦、顳葉及丘腦葡萄糖代謝均明顯增高而雙側(cè)尾狀核和額葉葡萄糖代謝均明顯減低(P均<0.05)。見圖1。

圖1 PD患者腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式圖 A.EOPD組; B.LOPD組 (藍(lán)色表示腦葡萄糖代謝減低,紅色表示腦葡萄糖代謝增高)

2.4 多元線性回歸分析 尾狀核代謝為EOPD組伏隔核11C-β-CFT SUVR減低的影響因素(P<0.001);尾狀核、前額葉、小腦及丘腦代謝均為L(zhǎng)OPD組伏隔核11C-β-CFT減低的影響因素(P均<0.001)。見圖2。

圖2 PD患者與伏隔核11C-β-CFT SUVR相關(guān)腦區(qū) A.EOPD組; B.LOPD組 (紅、黃色表示正相關(guān),藍(lán)、綠色表示負(fù)相關(guān))

3 討論

多巴胺主要來(lái)源于外側(cè)黑質(zhì)致密部(substantia nigra compacta, SNc,A9)、中間腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA,A10)和紅核后區(qū)(A8)。SNc通過(guò)黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)投射纖維支配紋狀體;VTA通過(guò)中腦-邊緣系統(tǒng)投射纖維支配腹側(cè)紋狀體(包括伏隔核);紅核后區(qū)則通過(guò)中腦-皮層系統(tǒng)投射纖維支配背外及腹內(nèi)前額皮層區(qū)域[8]。PD患者腦內(nèi)多巴胺明顯減少,針對(duì)多巴胺進(jìn)行調(diào)節(jié)為主要治療手段。本研究結(jié)果顯示,與HC比較,EOPD和LOPD患者尾狀核、殼核和蒼白球11C-β-CFT SUVR均顯著降低,提示PD患者黑質(zhì)-紋狀體多巴胺系統(tǒng)受損,與既往文獻(xiàn)[9-10]報(bào)道一致;而LOPD組伏隔核11C-β-CFT SUVR亦顯著降低,即伏隔核11C-β-CFT SUVR在EOPD組與LOPD組之間存在顯著差異,提示LOPD患者中腦-邊緣多巴胺系統(tǒng)受損,而EOPD患者中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)神經(jīng)元?jiǎng)t相對(duì)完好。

作為影像學(xué)標(biāo)識(shí),PDRP可特異性反映PD患者“皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)”環(huán)路和相應(yīng)解剖/功能通路的葡萄糖代謝變化[11]。本研究PD患者均以殼核、蒼白球、顳葉及小腦等葡萄糖代謝明顯增高為PDRP特征,與既往文獻(xiàn)[12]報(bào)道基本相符;但LOPD患者雙側(cè)尾狀核和額葉葡萄糖代謝明顯減低,逐步像素回歸分析結(jié)果顯示,尾狀核及前額葉代謝為L(zhǎng)OPD組伏隔核11C-β-CFT減低的影響因素。既往研究[13]表明,30%早期PD患者存在認(rèn)知缺陷;而MMSE評(píng)分雖然常用于篩選認(rèn)知障礙,但難以早期發(fā)現(xiàn),臨床常以MoCA檢測(cè)PD患者輕度認(rèn)知功能障礙。KLETZEL等[14]認(rèn)為MoCA用于檢出PD患者早期認(rèn)知障礙較MMSE更為敏感。本研究PD患者均接受MMSE和MoCA評(píng)估,而LOPD組MMSE和MoCA評(píng)分均低于EOPD組,提示部分LOPD患者可能存在輕度認(rèn)知功能障礙。

綜上所述, LOPD患者伏隔核多巴胺能神經(jīng)元受損、尾狀核和額葉葡萄糖代謝明顯減低,而EOPD患者未見上述表現(xiàn)。本研究的主要局限性:①回顧性研究,且樣本量小;②未根據(jù)癥狀進(jìn)行亞組分析;有待后續(xù)加以完善。