林國(guó)粹 張穎 張慶余

卵巢癌是婦科惡性腫瘤中的致死率最高者,其早期癥狀和體征難以檢測(cè),缺乏有效的診斷標(biāo)志物,導(dǎo)致大多數(shù)患者在首次診斷時(shí)已屬晚期。細(xì)胞內(nèi)類維甲酸結(jié)合蛋白1(CRABP1)具有潛力激活類維甲酸信號(hào),可能作為一種潛在的腫瘤抑制因子,與漿液性和透明細(xì)胞卵巢腺癌的不良預(yù)后密切相關(guān)。然而,CRABP2在多種腫瘤中的表達(dá)異常,其既可能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展,也可能抑制腫瘤的發(fā)展,CRABP2的致瘤機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜,相關(guān)研究仍處于初級(jí)階段。我們?cè)诒揪C述中總結(jié)了CRABPs在腫瘤中的最新研究進(jìn)展,探討CRABPs在各類腫瘤中的功能以及作用機(jī)制,以期為腫瘤診治提供新的生物標(biāo)志物。

1 CRABPs概況

CRABPs家族成員包括CRABP1和CRABP2均是小分子(<15 kDa)蛋白質(zhì),含有8個(gè)反向β-折疊組成的β桶形結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)。CRABPs的三維結(jié)構(gòu)中其羧基頭與口袋底部的2個(gè)精氨酸殘基和1個(gè)酪氨酸殘基相互作用。它們的序列同源性較低,折疊的相似性很高,是一種重復(fù)性很強(qiáng)的序列。在它們的序列中,同源性很低;而在它們的折疊中,相似性很高。它們的結(jié)構(gòu)由一個(gè)螺旋-旋轉(zhuǎn)-螺旋基序和2個(gè)接近正交的五鏈β-折疊組成。它們共享1個(gè)高度保守的三維結(jié)構(gòu),在一個(gè)反平行的β-桶中結(jié)合特定的疏水配體,該β-桶由2個(gè)正交的五鏈β-薄片構(gòu)成。在holo-CRABPs的三維結(jié)構(gòu)中,維甲酸被埋在結(jié)合口袋中,其羧基頭基與口袋底部的2個(gè)精氨酸殘基和1個(gè)酪氨酸殘基相互作用。β-紫羅蘭酮環(huán)扭曲成順式相對(duì)于異戊二烯尾部的結(jié)構(gòu),作為口袋的入口,這樣只有一個(gè)邊可以接近溶劑,維甲酸被埋在結(jié)合口袋中,表明可能需要顯著的構(gòu)象變化以使RA從結(jié)合口袋中釋放出來。人類CRABP1和2之間顯示了74%的序列一致性,而且在物種之間也極為保守,例如大鼠、小鼠和牛的CRABP1都是相同的。 CRABPs 在胚胎中廣泛表達(dá),但它們通常不會(huì)共存于同一細(xì)胞中。這些差異表達(dá)譜,以及這兩種同型的高水平的物種間保護(hù),表明盡管它們的 RA 結(jié)合親和力相似,但兩種 CRABP 在 RA 生物學(xué)中具有不同的功能[1]。

CRABP1全名細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白1,別名CRABP,CRABP1,CRABPⅠ,RBP5,它位于15號(hào)染色體。CRABP1編碼維生素A家族成員的特異性結(jié)合蛋白,在介導(dǎo)RA對(duì)細(xì)胞分化和增殖過程中起著重要作用。CRABP1是蛋白質(zhì)的脂肪酸結(jié)合家族的成員,它主要定位在細(xì)胞質(zhì)中,并可以高親和力結(jié)合RA,CRABP1可以調(diào)節(jié)催化RA代謝轉(zhuǎn)化的酶的活性。對(duì)CRABP1參與人類癌癥病理的了解甚少,CRABP1可以調(diào)節(jié)催化維甲酸代謝轉(zhuǎn)化的酶的活性。成人中,CRABP1幾乎無所不在表達(dá)。

CRABP2全名細(xì)胞維甲酸結(jié)合蛋白2,別名CRABPⅡ,RBP6,它基因位于1號(hào)染色體。CRABP2僅在皮膚、子宮和卵巢和脈絡(luò)叢中表達(dá)。CRAPB2是視黃酸結(jié)合蛋白家族和脂鈣蛋白/胞質(zhì)脂肪酸結(jié)合蛋白家族的成員,是一種小的細(xì)胞溶質(zhì)蛋白,含有138個(gè)氨基酸殘基,但CRABP2與視黃酸的結(jié)合力遠(yuǎn)不如CRABP1。該蛋白是一種從細(xì)胞質(zhì)到核的穿梭蛋白,在與視黃酸結(jié)合后大量發(fā)生核定位,增強(qiáng)核受體的轉(zhuǎn)錄活性,核受體與它共享一個(gè)共同的配體,即視黃酸受體 (RAR),它通過將視黃酸輸送到該受體來發(fā)揮作用。它以依賴于配體的方式與 RAR 相互作用;在視黃酸的存在下,CRABP2-RAR 復(fù)合物是一種短命的中間體。RAR 轉(zhuǎn)錄活性的增強(qiáng)直接源于 CRABP2 將視黃酸引導(dǎo)至受體的能力?？纱龠M(jìn)RA與其同源受體復(fù)合物結(jié)合并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核,增強(qiáng)核受體(Retinoic acid receptor,RAR)的轉(zhuǎn)錄活性[2]。

2 CRABPs在癌癥中的表達(dá)

2.1 肺癌 肺癌導(dǎo)致的死亡人數(shù)占全球癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的1/4以上,近60%的肺癌患者在首診斷為晚期,肺癌最常見的類型是非小細(xì)胞肺癌(占87%)。黃海華等[3]發(fā)現(xiàn)CRABP2在95-D肺癌細(xì)胞中較高表達(dá),干擾CRABP2的表達(dá)明顯降低全反式維甲酸(all-trans retinoic acid,ATRA)對(duì)95-D細(xì)胞的抑制作用,CRABP2高表達(dá)能夠增強(qiáng)95-D細(xì)胞對(duì)ATRA的敏感性。此外,干擾 CRABP2后G1期細(xì)胞比例顯著增加,而S期細(xì)胞減少,提示CRABP2除了可以介導(dǎo) ATRA的效應(yīng)之外,可能還參與細(xì)胞增殖的調(diào)控。CRABP2調(diào)節(jié)p38、ERK1/2和JUN等通路可以調(diào)控肺部細(xì)胞分化與增殖?；罨腘F-κB也可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng),干擾CRABP2后,95-D細(xì)胞中NF-kBp65的總蛋白表達(dá)不受影響,但其磷酸化水平明顯降低, SAPK/JNK和c-JUN的表達(dá)及磷酸化水平也有所降低。表明CRABP2的高表達(dá)也可以通過激活NF-kBp65和SAPK/JNK信號(hào)通路促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖。Wu等[4]發(fā)現(xiàn)CRABP2在轉(zhuǎn)移增強(qiáng)的肺癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),CRABP2高水平與肺癌患者的晚期、總體生存率差和復(fù)發(fā)相關(guān)。CRABP2通過HUR(類胚胎致死性視覺基因1)和整合素β1/FAK/ERK信號(hào)促進(jìn)遷移、侵襲和失巢抵抗。此外CRABP2可能是一種潛在的肺癌預(yù)后生物標(biāo)志物,也可能成為抑制轉(zhuǎn)移、增強(qiáng)吉西他濱和伊立替康對(duì)轉(zhuǎn)移性肺癌細(xì)胞抑制作用的治療靶點(diǎn)[4]。杜鵬研究指出血清中CRABP2的表達(dá)量檢測(cè)可作為早期原發(fā)性支氣管肺癌的潛在標(biāo)志[5]。Kim等[6]發(fā)現(xiàn)血漿CRABP2水平隨著TNM分期的增加而增加,血漿CRABP2高水平與非小細(xì)胞肺癌患者的不良預(yù)后相關(guān),血漿CRABP2水平可能是非小細(xì)胞肺癌的一種新的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

2.2 乳腺癌 乳腺癌是女性中最常見的癌癥,三陰性乳腺癌指雌激素受體陰性、孕激素受體陰性和人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性,占浸潤(rùn)性乳腺癌的10%～20%。Liu等[7]指出與正常乳腺組織相比,CRABP1在雌激素受體陽性乳腺腫瘤中的表達(dá)顯著下調(diào),在三陰性乳腺癌中表達(dá)不變。CRABP1高水平的患者預(yù)后差、Ki67免疫反應(yīng)性高和腫瘤分級(jí)高。CRABP1通過滯留RA在細(xì)胞質(zhì)中而減弱RA誘導(dǎo)的細(xì)胞生長(zhǎng)停滯,抑制了RA在乳腺癌細(xì)胞中的信號(hào)傳導(dǎo)。CRABP1還影響RA生物合成,運(yùn)輸和代謝的基因的表達(dá),影響乳腺癌細(xì)胞對(duì)RA信號(hào)的響應(yīng)[7]。陸進(jìn)等[8]指出CRABP2在乳腺癌組織與細(xì)胞中高表達(dá),且與乳腺癌患者生存預(yù)后不良相關(guān)。劉倩等[9]指出在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中,表皮型脂肪酸結(jié)合蛋白(E-FABP)在腫瘤中的陽性表達(dá)率較CRABP2高, 伴有癌轉(zhuǎn)移、TNM分期晚的腫瘤陽性率更高。腫瘤細(xì)胞中CRABP2/E-FABP 的比例決定著細(xì)胞的增殖和對(duì)RA 的敏感性,調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞中CRABP2/E-FABP的比例有望成為乳腺癌個(gè)性化靶向治療研究的新方向,為臨床乳腺癌的治療及基因靶向藥物的研制提供重要依據(jù)[9]。Ju等[10]指出CRABP2 在乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌和良性乳腺纖維瘤中度或強(qiáng)表達(dá)。4-氨基-2-三氟甲基-苯基視黃酸酯可能通過上調(diào) CRABP2 來抑制增殖,并通過下調(diào)乳腺癌細(xì)胞中的 FABP5 來抑制侵襲和遷移。這有助于在乳腺癌中使用分化療法[10]。

2.3 肝癌 肝細(xì)胞癌是發(fā)生在肝臟中的最惡性腫瘤之一,大多數(shù)肝細(xì)胞癌患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已是晚期。 Chen等[11]研究指出隨著腫瘤分期的發(fā)展,肝癌組織中CRABP2的表達(dá)水平升高,而在肝癌細(xì)胞系中CRABP2的表達(dá)水平也升高。shRNA敲低CRABP2導(dǎo)致體外抑制腫瘤增殖,遷移和侵襲,隨后增加腫瘤凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)并降低ERK/VEGF途徑相關(guān)蛋白的表達(dá)。肝細(xì)胞癌細(xì)胞中的CRABP2沉默也抑制腫瘤在小鼠體內(nèi)發(fā)展。CRABP2可以用作新型診斷生物標(biāo)志物,調(diào)控CRABP2在肝癌中的作用可能為肝癌治療提供一個(gè)潛在的分子靶點(diǎn)[11]。

2.4 胰腺癌 胰腺癌是全世界的癌癥死亡的主要原因之一。胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)是最常見的胰腺癌類型。PDAC早期轉(zhuǎn)移導(dǎo)致臨床效果差。Tsai等[12]指出CRABP1的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分化差及等級(jí)高有關(guān),它在間充質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的有促腫瘤發(fā)生和促轉(zhuǎn)移活性,是臨床中較有前景的生物標(biāo)志物。Yu等[13]研究發(fā)現(xiàn)在胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中缺失CRABP2并不影響癌細(xì)胞的增殖,而是減少了細(xì)胞的遷移和侵襲。基因表達(dá)芯片分析發(fā)現(xiàn)IL-8是在CRABP2缺失后顯著下調(diào)的基因之一。CRABP2能夠與HuR(類胚胎致死性異常視覺基因1)形成復(fù)合物,與IL-8信使RNA(mRNA)的3’UTR結(jié)合,增強(qiáng)IL-8 mRNA的穩(wěn)定性。在CRABP2敲除細(xì)胞中異位表達(dá)CRABP2可以挽救IL-8、MMP-2/MMP-14的表達(dá),恢復(fù)細(xì)胞遷移。CRABP2缺失會(huì)阻礙腫瘤轉(zhuǎn)移到附近的淋巴結(jié)。CRABP2可能作為胰腺導(dǎo)管腺癌的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。所有原發(fā)性胰腺導(dǎo)管腺癌和部分癌前病變均過度表達(dá)CRABP2,而正常的胰腺實(shí)質(zhì),導(dǎo)管上皮或慢性胰腺炎均不表達(dá)CRABP2。CRABP2通過調(diào)節(jié)IL-8/MMP-2/MMP-14途徑增強(qiáng)癌細(xì)胞的遷移和侵襲[14]。

2.5 腦膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤,患者總體預(yù)后較差。近10余年發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤內(nèi)的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞為放、化療抵抗及腫瘤復(fù)發(fā)的根源。在眾多的促分化藥物中,維甲酸(RA)因促白血病干細(xì)胞的分化效應(yīng)而在膠質(zhì)瘤的研究中受到關(guān)注。曾令成等[15]表明CRABP2蛋白是細(xì)胞內(nèi)維甲酸的結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,負(fù)責(zé)將維甲酸轉(zhuǎn)運(yùn)至維甲酸受體信號(hào)通路,有促細(xì)胞分化及凋亡功能。在腦膠質(zhì)瘤中,CRABP2蛋白表達(dá)與膠質(zhì)瘤惡性級(jí)別呈顯著負(fù)相關(guān),并可能介導(dǎo)了膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)維甲酸的分化抵抗效應(yīng)[15]。Liu等[16]指出CRABP2通過上調(diào)小型熱激蛋白(CRYAB)和星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性中間絲蛋白(GFAP)來抵抗RA信號(hào)傳導(dǎo)和動(dòng)作,從而觸發(fā)MG細(xì)胞的抗凋亡或細(xì)胞保護(hù)反應(yīng),這確定參與RA生物利用度調(diào)節(jié)的蛋白在亞細(xì)胞定位中預(yù)測(cè)RA反應(yīng)的重要性。CRABP2是多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)患者臨床預(yù)后的重要決定因素,CRABP2在GBM中的作用機(jī)制是將RA阻斷在細(xì)胞質(zhì)中和激活抗凋亡藥物途徑,從而增強(qiáng)增殖并防止RA介導(dǎo)的細(xì)胞死亡和分化。降低CRABP2水平可以增強(qiáng)GBM患者的RA治療指數(shù)[16]。

2.6 甲狀腺癌 Celestino等[17]指出CRABP1在濾泡狀甲狀腺癌、甲狀腺乳頭狀癌(及其變異體)以及所有 10 種甲狀腺癌細(xì)胞系中的表達(dá)顯著低于正常甲狀腺和濾泡性甲狀腺腺瘤。CRABP1的低表達(dá)可能是具有可疑惡性腫瘤的甲狀腺腫瘤的有用診斷生物標(biāo)志物[17]。Liu等[18]指出白藜蘆醇能夠消除CRABP2甲基化,從而提高甲狀腺變性癌細(xì)胞THJ-11T和人髓母細(xì)胞瘤UW228-2細(xì)胞系對(duì)RA的敏感性。

2.7 其他腫瘤 膀胱癌(BC)是人類泌尿生殖道的第二大最常見惡性腫瘤,其特點(diǎn)是復(fù)發(fā)率高,但仍無診斷或監(jiān)測(cè)人類BC的理想生物標(biāo)志物。Jin等[19]研究發(fā)現(xiàn)與鄰近的非腫瘤組織相比,BC組織中CRABP2和FABP5顯著增加,具有較高的MASCOT評(píng)分和序列覆蓋率。在Western印跡中,在所有32種膀胱腫瘤組織裂解物中CRABP2和FABP5均過表達(dá)。CRABP2和FABP5在BC組織中上調(diào),并且CRABP2和FABP5可能作為BC的潛在新生物標(biāo)記[19]。

食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)是在中國(guó)特別是河南省的主要食管癌(EC)型,預(yù)后較差,五年生存率有限。細(xì)胞視黃酸結(jié)合蛋白2(CRABP2)是視黃酸(RA)和脂鈣蛋白/胞質(zhì)脂肪酸結(jié)合蛋白家族的成員,在視黃醛信號(hào)通路中的腫瘤發(fā)生中起著完全相反的作用。Yang等[20]研究表明CRABP2在食管鱗狀上皮腫瘤發(fā)生中起著抑癌作用,CRABP2在mRNA和蛋白水平在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中明顯下調(diào),并與 TNM分期,大小,腫瘤的浸潤(rùn)深度和細(xì)胞相關(guān)。CRABP2通過抑制細(xì)胞生長(zhǎng),誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和阻斷細(xì)胞轉(zhuǎn)移,在食管鱗狀細(xì)胞癌變中起抑癌作用。CRABP2可能是診斷和預(yù)測(cè)食管鱗狀細(xì)胞癌發(fā)展的有效分子[20]。

腎母細(xì)胞瘤或威爾姆斯瘤是兒童中最常見的腎癌,占該年齡組腎腫瘤的98%。其中有一個(gè)亞組患者易復(fù)發(fā)和死亡。視黃酸(RA)途徑對(duì)細(xì)胞分化及其抗增殖,抗氧化和促凋亡活性具有影響,在化學(xué)預(yù)防和腫瘤治療中起著重要作用。Gupta等[21]描述了CRABP2在腎母細(xì)胞瘤晚期癌癥階段(Ⅲ/Ⅳ期)表達(dá)增加,轉(zhuǎn)移患者中RARA和CRABP2的表達(dá)增加,提示CRABP2在腎母細(xì)胞瘤中的細(xì)胞遷移和侵襲中的作用。在接受手術(shù)前化學(xué)療法的患者和患有轉(zhuǎn)移性疾病的患者中,RARA和CRABP2的免疫表達(dá)分別升高,對(duì)標(biāo)記RARA和CRABP2進(jìn)行的半定量和定量分析表明,它們具有潛在的生物標(biāo)記作用,可用于腫瘤進(jìn)展以及參與腎母細(xì)胞瘤的發(fā)生[22]。

宮頸癌(CC)是女性惡性腫瘤的世界第四大死因。宮頸癌腫瘤抑制基因的啟動(dòng)子甲基化譜通常被甲基化,從而促進(jìn)癌癥發(fā)生與發(fā)展。人乳頭瘤病毒(HPV)癌蛋白(例如E6和E7)的存在會(huì)增加DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的活性并引起整體甲基化。Arellano-Ortiz等[23]指出宮頸癌組織CRABP1基因啟動(dòng)子甲基化水平增強(qiáng),基因表達(dá)降低,提示CRABP1可能作為腫瘤抑制基因參與腫瘤進(jìn)展,但具體機(jī)制尚不清楚。

2.8 卵巢癌 卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一,雖然發(fā)病率很低,但卻是死亡率最高的婦科惡性腫瘤。卵巢癌早期缺乏癥狀和體征,導(dǎo)致診斷延遲,約75%患者被確診為卵巢癌時(shí)已為晚期,卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)和鉑類化療。目前,卵巢癌的5年生存率約為 47%,主要是由于復(fù)發(fā)和化療耐藥[24]。因此卵巢癌的早期診斷和治療的新靶點(diǎn)是卵巢癌研究重點(diǎn)之一。根據(jù)組織來源,卵巢腫瘤可分為上皮細(xì)胞瘤,間質(zhì)內(nèi)分泌細(xì)胞瘤和生殖細(xì)胞瘤等不同類型。上皮性卵巢癌在組織病理學(xué)上分為漿液性,子宮內(nèi)膜樣,粘液性和透明細(xì)胞癌。這些亞型在其致癌機(jī)制、癌前病變、危險(xiǎn)因素各方面有所不同。Persaud等[25]發(fā)現(xiàn) CRABP1 在人卵巢癌細(xì)胞系 A2780 和小鼠胰腺導(dǎo)管癌細(xì)胞系 KPC 中表達(dá)丟失。CRABP1 在介導(dǎo)atRA非基因組活性中的生理作用,它的特異性配體可以在不涉及RARs的情況下誘導(dǎo)atRA的非基因組作用。CRABP1可以通過非典型激活 ERK1/2 來發(fā)揮腫瘤抑制因子的作用,誘導(dǎo)凋亡途徑,抑制抗細(xì)胞凋亡,導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡[26]。Toyama等[27]研究指出CRABP2在卵巢漿液性癌中特異性地高表達(dá),并通過視黃酸使細(xì)胞對(duì)抗增殖信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)敏感。CRABP2在卵巢透明細(xì)胞癌中幾乎完全不存在,在子宮內(nèi)膜異位癥組織中低表達(dá)。CRABP2在透明細(xì)胞癌中表達(dá)低可能是由于它的分化特點(diǎn),也可能與子宮內(nèi)膜異位癥來源的癌細(xì)胞有關(guān)。在透明細(xì)胞癌中,與CRABP2競(jìng)爭(zhēng)的RA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子FABP5的水平略有下調(diào),但在其他亞型中通常是一致的,表明CRABP2不依賴于其他維甲酸信號(hào)通路而被解除調(diào)控。在星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤中也有類似的失調(diào)報(bào)道,其中CRABP2表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)[27]。

我們課題組利用生物信息學(xué)整合多個(gè)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中視黃酸結(jié)合蛋白CRABP2基因表達(dá)水平比正常卵巢組織顯著升高,臨床樣本分析發(fā)現(xiàn)CRABP2在卵巢癌中高表達(dá),CRABP2不僅與腫瘤惡性程度正相關(guān),而且與癌癥的不良預(yù)后相關(guān)。CRABP2在卵巢癌的診斷中比目前使用的生物標(biāo)記物CA125有更好的表現(xiàn)。我們提取了卵巢癌患者血清與正常健康志愿者血清中的外泌體,檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CRABP2存在于血清外泌體中并且癌癥患者明顯升高,表明使用常規(guī)的生化手段檢測(cè)CRABP2就能夠反應(yīng)卵巢癌的病程進(jìn)展,具有良好的應(yīng)用前景。CRABP2不僅在卵巢癌中較高表達(dá),而且與癌癥預(yù)后不良有關(guān)。我們證實(shí)CRABP2是一種外分泌體蛋白,通過深入研究CRABP2在卵巢癌中的表達(dá)特點(diǎn)及其功能,CRABP2有望成為卵巢癌的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。

3 結(jié)論與未來展望

腫瘤是全球第二大死亡原因,生物標(biāo)志物對(duì)于腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)后判斷,及選擇有效和適當(dāng)?shù)闹委熓侄斡兄匾饬x。ATRA(全反式維甲酸)是維生素A的主要活性成分,在生長(zhǎng)發(fā)育、細(xì)胞分化增殖、生殖、神經(jīng)元功能、視覺等生物過程中發(fā)揮著廣泛的作用[28]。ATRA也用于某些治療目的,通過與RARs(視黃酸受體)結(jié)合來調(diào)節(jié)基因表達(dá),發(fā)揮其典型活性。在進(jìn)入細(xì)胞核作用于RARs之前,ATRA在細(xì)胞質(zhì)中被CRABP1和CRABP2結(jié)合。CRABP1阻斷ATRA并調(diào)節(jié)其代謝,而CRABP2則將ATRA結(jié)合并傳遞給RARs,促進(jìn)細(xì)胞分化及凋亡功能[25]。CRABP2近來報(bào)道與腫瘤表達(dá)有密切關(guān)系,且與病人預(yù)后相關(guān)。本文綜述了關(guān)于CRABPs在腫瘤中的研究進(jìn)展。

CRABP1對(duì)維甲酸的胞內(nèi)活性沒有影響,但能夠激活類維甲酸信號(hào)。在某些人類上皮性腫瘤如結(jié)腸直腸癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌和腎細(xì)胞癌中,CRABP1啟動(dòng)子高甲基化或CRABP1 mRNA水平下降。而食管鱗狀細(xì)胞癌中CRABP1表達(dá)的降低與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān),并與漿液性和透明細(xì)胞卵巢腺癌的不良預(yù)后有關(guān)[29,30]。提示它可能是一種潛在的腫瘤抑制因子[31-34]。相反,CRABP1在子宮內(nèi)膜樣卵巢癌和高浸潤(rùn)性低分化子宮內(nèi)膜腺癌中高表達(dá)[35,36]。

CRABP2在多種人類癌癥中異常表達(dá),包括乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,膀胱腫瘤,神經(jīng)母細(xì)胞瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,頭頸鱗癌,急性早幼粒細(xì)胞白血病和腎細(xì)胞癌等。CRABP2表達(dá)是在某些癌癥類型上調(diào)或以其它形式下調(diào)。CRABP2在多種腫瘤中均有異常表達(dá),它們之間存在著明顯的異質(zhì)性[3]。CRABP2在腫瘤發(fā)生中既起促進(jìn)作用,也起抑制作用。見表1。

表1 CRABPs調(diào)控腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制

我們應(yīng)用綜合分析的方法,尋找新的卵巢癌外泌體生物標(biāo)志物,發(fā)現(xiàn)CRABP2不僅在卵巢癌中較高表達(dá)，而且與癌癥預(yù)后不良有關(guān)。CRABP2有望成為卵巢癌的診斷和預(yù)后標(biāo)志物。CRABPs是腫瘤中有潛力的分子,在腫瘤中高表達(dá),可以作為分子標(biāo)志物判斷腫瘤進(jìn)展快慢,但是它如何促進(jìn)腫瘤進(jìn)展具體機(jī)制不詳。盡管CRABP2在多種腫瘤中均有異常表達(dá),但對(duì)CRABP2的研究仍處于起步階段。它們之間存在著明顯的異質(zhì)性。我們綜述的CRABPs在腫瘤中的研究最新進(jìn)展,深入研究CRABPs在各類腫瘤中的功能與作用機(jī)制,對(duì)于開發(fā)基于此靶點(diǎn)的腫瘤分子標(biāo)志物與優(yōu)化治療手段有重要意義。