徐吟雪，張蕾，喬熙雯，沈曉嵐，沈倩，張學(xué)會(huì) （南京醫(yī)科大學(xué)附屬江蘇盛澤醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 蘇州 215228）

根據(jù)2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)，乳腺癌在女性惡性腫瘤中占據(jù)首位，且死亡率位居女性惡性腫瘤第二位[1]。抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate，ADC）是一類(lèi)由抗體、連接頭和細(xì)胞毒性藥物組成的靶向生物藥，此類(lèi)藥物以單抗為載體，可將小分子細(xì)胞毒性藥物靶向、高效地運(yùn)輸至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)而發(fā)揮抗腫瘤的作用，目前主要用于治療乳腺癌[2]，代表藥物有恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）、德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）和戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan，SG）。《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)乳腺癌臨床實(shí)踐指南 v3.2022》推薦T-DM1和T-Dxd為人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的二線用藥，且T-Dxd為首選方案[3]。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）乳腺癌診療指南（2023）》中，對(duì)于曲妥珠單抗治療失敗的HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，T-DM1為Ⅰ級(jí)推薦，T-Dxd為Ⅱ級(jí)推薦；對(duì)于紫杉類(lèi)藥物治療失敗的三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）晚期患者，SG為Ⅱ級(jí)推薦[4]。有研究顯示，在曲妥珠單抗治療失敗后，T-Dxd較T-DM1更能顯著改善患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）降低了72%[5]。ASCENT研究結(jié)果顯示，在既往多線耐藥的難治性TNBC患者中，與單藥化療（如卡培他濱、艾立布林等）相比，SG降低了患者59%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)以及52%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[6—7]。雖然已有一些新的關(guān)于ADC類(lèi)藥物的臨床研究數(shù)據(jù)公布，但其療效和安全性尚不明確，因此有必要對(duì)ADC類(lèi)藥物治療乳腺癌的療效與安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。為此，本研究采用Meta分析的方法評(píng)價(jià)了ADC類(lèi)藥物治療乳腺癌的療效和安全性，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型

本研究納入文獻(xiàn)類(lèi)型為國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；語(yǔ)種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對(duì)象

本研究納入的患者均經(jīng)組織病理學(xué)診斷為乳腺癌。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組患者給予T-DM1、T-Dxd或SG；對(duì)照組患者給予化療藥物（如卡培他濱、吉西他濱、艾立布林等）或其他抗腫瘤藥物（如曲妥珠單抗、多西他賽、拉帕替尼、紫杉醇等）。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）PFS；（2）總生存期（overall survival，OS）；（3）客觀緩解率（objective response rate，ORR）；（4）臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）；（5）3/4級(jí)不良反應(yīng)（adverse drug reactions，ADR）發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）評(píng)論、個(gè)案報(bào)道、綜述、系統(tǒng)性評(píng)價(jià)文獻(xiàn)；（2）無(wú)法獲取全文、數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)；（3）無(wú)法提取結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Llibrary、Embase、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普網(wǎng)，英文檢索詞為“breast neoplasm”“breast cancer”“sacituzumab govitecan”“SG”“trodelvy”“trastuzumab emtansine”“TDM1”“trastuzumab deruxtecan”“T-Dxd”；中文檢索詞為“乳腺腫瘤”“乳腺癌”“戈沙妥珠單抗”“恩美曲妥珠單抗”“德曲妥珠單抗”。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2023年4月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，如遇分歧則通過(guò)討論或由第三方解決。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者及發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，具體包括：隨機(jī)分配方法、是否實(shí)施分配隱藏、對(duì)患者和研究者采用盲法、對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚來(lái)源。每個(gè)條目分為“高偏倚”“低偏倚”“不清楚”[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1軟件進(jìn)行Meta分析。PFS、OS以HR及其95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，ORR和CBR及3/4級(jí)ADR發(fā)生率以比值比（odds ratio，OR）及其95%CI表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。若結(jié)果存在臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析；若結(jié)果無(wú)臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行敏感性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果與納入研究基本信息

初檢共檢索到6 067篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目、摘要及全文后，最終納入文獻(xiàn)8篇[9—16]，共計(jì)5 577例患者，其中試驗(yàn)組2 988例，對(duì)照組2 589例。結(jié)果見(jiàn)圖1、表1。

表1 納入研究的基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

8項(xiàng)研究均為RCT[9—16]；所有研究均為合理產(chǎn)生分配序列，均不清楚分配隱藏；4項(xiàng)研究對(duì)研究者和受試者均采用盲法[9—10，12，15]，6項(xiàng)研究在結(jié)局評(píng)估時(shí)使用盲法[9—10，12—13，15—16]；所有研究結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整，均未選擇性報(bào)告結(jié)果，均不清楚是否存在其他偏倚來(lái)源。結(jié)果見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)條形圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 PFS

4項(xiàng)研究報(bào)道了PFS[9—12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝61%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組[HR＝0.76，95%CI（0.69，0.83），P＜0.000 01]，詳見(jiàn)圖4。

圖4 PFS的Meta分析森林圖

按HER2表達(dá)的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HER2陽(yáng)性患者[HR＝0.75，95%CI（0.69，0.82），P＜0.000 01]、HER2陰性患者的PFS[HR＝0.76，95%CI（0.63，0.91），P＝0.003]均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者PFS和OS的亞組分析結(jié)果

2.3.2 OS

7項(xiàng)研究報(bào)道了OS[9—13，15—16]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.005，I2＝68%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的OS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組[HR＝0.87，95%CI（0.81，0.93），P＜0.000 1]，詳見(jiàn)圖5。

圖5 OS的Meta分析森林圖

按HER2表達(dá)的不同進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HER2陽(yáng)性患者的OS[HR＝0.88，95%CI（0.83，0.94），P＜0.000 01]顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；兩組HER2陰性患者的OS[HR＝0.83，95%CI（0.67，1.03），P＝0.09]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見(jiàn)表2。

2.3.3 ORR

3項(xiàng)研究報(bào)道了ORR[9—11]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，兩組患者的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝2.34，95%CI（0.59，9.33），P＝0.23]，詳見(jiàn)圖6。

圖6 ORR的Meta分析森林圖

2.3.4 CBR

4項(xiàng)研究報(bào)道了CBR[9—12]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者的CBR顯著高于對(duì)照組[OR＝2.70，95%CI（1.15，6.33），P＝0.02]，詳見(jiàn)圖7。

圖7 CBR的Meta分析森林圖

2.3.5 3/4級(jí)ADR發(fā)生率

試驗(yàn)組患者的貧血、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組患者的中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、腹瀉、嘔吐發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 兩組患者3/4級(jí)ADR發(fā)生率的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

以PFS、OS、ORR為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究后，所得結(jié)果異質(zhì)性改變較明顯，但結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的改變，表明上述結(jié)果穩(wěn)健。以CBR為指標(biāo)，逐一剔除各項(xiàng)研究后，所得結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明CBR的Meta分析結(jié)果易因研究數(shù)量變化而改變，缺乏穩(wěn)健性，結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。

3 討論

T-DM1是我國(guó)第一個(gè)獲批的ADC類(lèi)藥物，用于治療HER2陽(yáng)性乳腺癌患者。T-Dxd是T-DM1后的新一代ADC類(lèi)藥物，具有毒性低、復(fù)發(fā)率低、療效好、安全性可靠等特點(diǎn)[17]。SG是由SN-38（伊立替康的活性代謝產(chǎn)物）通過(guò)可水解連接頭與滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，Trop-2）偶聯(lián)形成的[18]，作為一種抗Trop-2的新型ADC類(lèi)藥物，SG為晚期TNBC患者帶來(lái)了更多治療選擇。

EMILIA試驗(yàn)結(jié)果顯示，與拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱相比，T-DM1能顯著延長(zhǎng)HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的OS和PFS，同時(shí)也得到了更好的ORR和中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of overall response，DOR）[19]。另有研究表明，T-Dxd用于HER2低表達(dá)轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的中位DOR和中位PFS分別為10.4、11.1個(gè)月[20]。此外，一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期試驗(yàn)（IMMU-132-01）也證實(shí)，SG用于晚期TNBC的療效顯著[21]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組患者的PFS、OS顯著延長(zhǎng)，CBR顯著升高，這表明ADC類(lèi)藥物在治療乳腺癌方面效果顯著，能顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間和改善預(yù)后，提示當(dāng)乳腺癌患者使用其他化療藥物療效欠佳時(shí)，可以根據(jù)情況選擇ADC類(lèi)藥物。

本研究中，兩組患者的ORR比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明ADC類(lèi)藥物在減小腫瘤體積方面無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)，提示ADC類(lèi)藥物可能更適用于輔助治療原發(fā)腫瘤體積較小的患者[22]。有文獻(xiàn)報(bào)道，HER2陽(yáng)性患者可在TDM1和T-Dxd治療中獲益[12—13]，而HER2陰性患者使用SG獲益更多[10]。本研究的亞組分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組HER2陽(yáng)性患者的PFS、OS均顯著長(zhǎng)于對(duì)照組；試驗(yàn)組HER2陰性患者的PFS顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，但兩組HER2陰性患者的OS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于納入HER2陰性亞組的研究?jī)H2篇，且這2篇文獻(xiàn)都是SG的相關(guān)研究，因此，造成兩組HER2陰性患者在OS指標(biāo)上無(wú)顯著性差異的原因可能是本研究納入的SG相關(guān)研究和患者數(shù)量較少。

本研究結(jié)果還顯示，試驗(yàn)組患者貧血發(fā)生率顯著高于對(duì)照組。貧血的發(fā)生可能與ADC類(lèi)藥物所載藥物相關(guān)，表現(xiàn)出與細(xì)胞毒化療藥物相似的骨髓抑制，從而造成血液系統(tǒng)不良反應(yīng)[23]。T-DM1、T-Dxd和SG屬于不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的ADC類(lèi)藥物，其載藥量也不盡相同，因此其誘導(dǎo)產(chǎn)生的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)也有所區(qū)別，臨床使用時(shí)應(yīng)針對(duì)不同ADC類(lèi)藥物引起的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)選擇不同的干預(yù)措施。此外，試驗(yàn)組患者天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，這與Zhang等[24]的研究結(jié)果一致。ADC類(lèi)藥物與嚴(yán)重的肝毒性密切相關(guān)，以TDM1為例，當(dāng)其被肝臟分解代謝后，其中的微管蛋白抑制劑被釋放到肝細(xì)胞中，從而破壞肝臟的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞有絲分裂和凋亡停止[25]。因此，使用ADC類(lèi)藥物時(shí)應(yīng)注意潛在的肝毒性，密切監(jiān)測(cè)患者的肝功能，如果患者肝功能出現(xiàn)異常，應(yīng)盡快干預(yù)。敏感性分析結(jié)果顯示，以PFS、OS、ORR為指標(biāo)時(shí)，所得結(jié)果較穩(wěn)??；以CBR為指標(biāo)時(shí)，所得結(jié)果缺乏穩(wěn)健性。

綜上所述，ADC類(lèi)藥物用于乳腺癌的療效顯著，但會(huì)增加貧血和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究的局限性為：（1）納入的文獻(xiàn)較少，無(wú)法進(jìn)行發(fā)表偏倚分析；（2）納入的部分研究缺少患者臨床病理分期的相關(guān)信息；（3）納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較大，可能與樣本量較小、不同組間使用的對(duì)照藥物不同有關(guān)。故本研究所得結(jié)論尚需大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。