齊彥宇 ，熊婷婷 ，張軍 ，汪漢 ，周從明 #，蔣莎莎 （.成都市第三人民醫(yī)院腫瘤科，成都 60404；.四川省婦幼保健院/四川省婦女兒童醫(yī)院/成都醫(yī)學院附屬婦女兒童醫(yī)院臨床藥學科，成都 600；.成都市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，成都 60404）

近年來，我國肺癌的發(fā)病率和病死率均呈增長趨勢，居惡性腫瘤第一位。肺癌患者早期癥狀不典型，多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去了手術(shù)根治的機會，需要多學科綜合治療，但效果仍然較差，五年生存率僅為20%左右[1]。肺腺癌是非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）的一種分型，是肺癌最常見的病理類型，占肺癌患者總數(shù)的40%～45%[2]。目前晚期肺腺癌患者多選擇放化療、靶向治療及免疫治療，其中以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案常作為首選或靶向治療耐藥后的優(yōu)選方案。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶信號通路是肺腺癌靶向治療最經(jīng)典的通路之一，45%～50%的肺腺癌患者伴有EGFR基因外顯子19缺失或外顯子21突變[3]。雖然EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKI）能有效針對上述靶點進行治療，具有效果好、不良反應(yīng)少及有助于延長生存期等特點，已成為EGFR突變陽性中晚期NSCLC患者首選的一線治療方案，經(jīng)過一段時間EGFR-TKI治療后，會出現(xiàn)靶向信號通路的旁支形成或其他信號通路產(chǎn)生，造成靶向藥物耐藥，而致患者病情進展[4]。對于EGFR-TKI獲得性耐藥、病情進展且未檢測到新的靶向藥物治療突變位點的晚期NSCLC患者，《非小細胞肺癌診療指南2022》推薦使用含鉑方案聯(lián)合化療（肺腺癌首選培美曲塞聯(lián)合鉑類藥物）或聯(lián)合貝伐珠單抗化療（非鱗癌患者）。

惡性腫瘤細胞的增殖主要依靠周圍血管生成為其提供營養(yǎng)和能量支持，因此阻斷腫瘤血管生成是抑制惡性腫瘤生長的主要方法之一。單克隆抗體貝伐珠單抗和小分子靶向藥物安羅替尼是近年來臨床應(yīng)用較多的抗血管生成藥物。貝伐珠單抗是人源化的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受體單克隆抗體，可與VEGF結(jié)合來阻止VEGF同血管內(nèi)皮細胞表面的VEGF受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血管生成作用[5—6]。安羅替尼是多靶點TKI，能有效抑制血管內(nèi)皮細胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（plateletderived growth factor，PDGF）、成纖維生長因子受體、干細胞生長因子受體等激酶的活性，進而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞生長的作用[7]。目前，已有研究肯定了安羅替尼在晚期NSCLC三線治療中的療效[8]。而該藥用于晚期肺腺癌二線治療的大型多中心臨床對照研究較少，因此，對于該藥是否可推薦用于臨床二線治療，尚需更多的前瞻性臨床研究證實。為此，本研究比較了貝伐珠單抗和安羅替尼分別聯(lián)合化療藥用于EGFR- TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的療效和安全性，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

本研究的納入標準包括：（1）病理組織標本基因檢測示EGFR19Del或L858R位點突變陽性；（2）EGFRTKI一線治療獲得性耐藥后病情進展；（3）未曾接受全身化療，且二次基因檢測示T790M位點突變陰性；（4）功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分；（5）有1個或多個可測量病灶，預(yù)計生存期＞3個月；（6）無化療及靶向治療絕對禁忌證。

本研究的排除標準包括：（1）有咯血史者；（2）出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移者；（3）凝血功能異常者；（4）合并有嚴重肝腎疾病者；（5）出現(xiàn)蛋白尿者；（6）高血壓未得到有效控制者。

1.2 資料來源

回顧性分析2019年6月-2021年10月在成都市第三人民醫(yī)院治療的84例EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌患者資料，按用藥的不同分為化療組（32例）、安羅替尼聯(lián)合化療組（24例）和貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（28例），3組患者的年齡、性別、吸煙史等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，結(jié)果見表1。本研究方案經(jīng)成都市第三人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，倫理受理編號：成都三院倫[2021]-S-136。

表1 3組患者的基本資料比較（例）

1.3 治療方法

化療組患者給予的具體用藥方法如下：每周期第1天靜脈輸注注射用培美曲塞二鈉[江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20051288，規(guī)格0.2 g（以培美曲塞計）]500 mg/m2+卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規(guī)格10 mL∶100 mg）（用藥劑量以藥-時曲線下面積＝5計），每3周為1個周期?；颊咦曰熐?周口服多維元素片（29）（惠氏制藥有限公司，國藥準字H10950026），每日1次，每次1片，至化療結(jié)束；化療前1周肌內(nèi)注射維生素B12注射液（哈藥集團三精制藥有限公司，國藥準字H23021687，規(guī)格1 mL∶0.25 mg）1 mg，每3個周期用藥1次；化療前1 d口服醋酸地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準字H12020122，規(guī)格0.75 mg）5片，每日2次，連續(xù)服用3 d。針對化療中和化療后可能出現(xiàn)的消化道不良反應(yīng)給予5-羥色胺受體拮抗劑、激素、神經(jīng)激肽-1受體（neurokinin-1 receptor，NK-1）阻斷劑等；針對中性粒細胞減少癥給予重組人粒細胞集落刺激因子或巨噬細胞集落刺激因子；針對血小板減少給予重組人白介素-11。

安羅替尼聯(lián)合化療組患者在化療組用藥的基礎(chǔ)上，于化療第1天口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司，國藥準字H20180002，規(guī)格按安羅替尼計10 mg）10 mg，每日1次，連續(xù)用藥14 d，停藥7 d，每3周為1個周期。

貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者在化療組用藥的基礎(chǔ)上，于化療前1 d給予貝伐珠單抗注射液[德國Roche Diagnostics GmbH，國藥準字SJ20170035，規(guī)格100 mg（4 mL/瓶）]15 mg/kg，靜脈滴注（第1次靜脈滴注時間應(yīng)持續(xù)90 min，之后可縮短至60 min），每3周為1個周期。

3組患者的總療程為4個周期。兩個聯(lián)合化療組患者在完成4個周期治療后，繼續(xù)給予相應(yīng)的抗血管生成藥物維持治療，即安羅替尼聯(lián)合化療組患者使用安羅替尼維持治療，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者使用貝伐珠單抗維持治療，均至患者疾病進展（progressive disease，PD）或者死亡。

1.4 療效評價標準

3組患者均在治療2個、4個周期后分別進行一次影像學評估，以評估療效。按照《實體瘤療效反應(yīng)評價標準》（RECIST）1.1版，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩(wěn)定（stable disease，SD）和PD[9]。疾病控制率（disease control rate，DCR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù)）/總例數(shù)×100%；總有效率（overall response rate，ORR）＝（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100%。CR、PR、SD均以治療4個周期時的療效評估結(jié)果計。

1.5 觀察指標

記錄患者的中位無進展生存期（median progressionfree survival，mPFS），mPFS指治療開始至病灶出現(xiàn)進展或患者死亡的時間。觀察治療前及治療4個周期后患者血清中腫瘤標志物[VEGF、癌胚抗原（carcinoma embryonic antigen，CEA）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）]水平。3組患者均隨訪1年，統(tǒng)計患者的1年生存率。

1.6 不良反應(yīng)評價標準

按照美國國家癌癥研究中心制定的《常見不良事件評價標準5.0》（CTCAE 5.0）進行評價，分為Ⅰ～Ⅴ級[10]。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)或%表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗；使用Kaplan-Meier法繪制生存曲線。檢驗水準α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 3組患者的近期臨床療效比較

治療4個周期后，兩個聯(lián)合化療組患者的ORR和DCR均顯著高于化療組，且安羅替尼聯(lián)合化療組患者的DCR顯著高于貝伐珠單抗聯(lián)合化療組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 3組患者的近期臨床療效比較[例（%）]

2.2 3組患者的mPFS比較

安羅替尼聯(lián)合化療組患者的mPFS為8.2個月，貝伐珠單抗聯(lián)合化療組患者的mPFS為7.2個月，均顯著長于化療組（5.8個月）（P＜0.05）；兩個聯(lián)合化療組患者的mPFS比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見圖1。

圖1 3組患者的Kaplan-Meier生存曲線

2.3 3組患者治療前后血清中腫瘤標志物水平比較

治療前，3組患者血清中腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療4個周期后，3組患者血清中腫瘤標志物水平均顯著低于同組治療前，且兩個聯(lián)合化療組均顯著低于化療組（P＜0.05）；兩個聯(lián)合化療組患者血清中腫瘤標志物水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表3。

表3 3組患者治療前后血清中腫瘤標志物水平比較（±s，μg/L）

表3 3組患者治療前后血清中腫瘤標志物水平比較（±s，μg/L）

a：與同組治療前比較，P＜0.05；b：與化療組比較，P＜0.05。

組別化療組安羅替尼聯(lián)合化療組貝伐珠單抗聯(lián)合化療組n VEGF治療前654.2±45.2 677.4±57.1 669.1±76.5 CEA治療前68.2±8.2 72.3±4.5 66.5±6.1治療后27.3±3.8a 22.5±6.2ab 25.2±3.5ab 32 24 28治療后441.5±25.4a 324.2±71.3ab 358.3±54.6ab治療后24.4±6.2a 9.2±5.1ab 12.1±7.4ab NSE治療前37.5±4.5 41.2±5.6 42.7±6.2

2.4 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

3組患者的主要不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、骨髓抑制、肝腎功能異常和口腔潰瘍等，多為Ⅰ～Ⅱ級，各不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結(jié)果見表4。

表4 3組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例（%）]

2.5 3組患者隨訪1年后的生存率比較

隨訪1年，3組共有5例患者死亡，其中化療組2例、安羅替尼聯(lián)合化療組1例、貝伐珠單抗聯(lián)合化療組2例，1年生存率分別為93.8%、95.8%、92.9%，3組患者的1年生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

晚期肺癌精準治療技術(shù)的發(fā)展、多種癌驅(qū)動基因的發(fā)現(xiàn)和確定，以及具有相應(yīng)基因突變位點靶向藥物的研發(fā)上市，明顯改善了NSCLC患者的預(yù)后，提高了生存率，延長了生存期[11]。多項隨機對照研究顯示，與化療藥物比較，EGFR突變陽性晚期NSCLC患者使用靶向藥物一線治療可顯著延長患者的中位生存期，降低Ⅲ級以上不良反應(yīng)的發(fā)生率[12—13]。但靶向藥物治療后大部分患者會出現(xiàn)獲得性耐藥，對于出現(xiàn)靶向藥物耐藥后的治療，除病灶進展緩慢或寡轉(zhuǎn)移可繼續(xù)使用靶向藥物聯(lián)合局部治療外，若基因檢測未查到新的治療靶點時，化療仍是目前的經(jīng)典方案，同時也可聯(lián)合抗血管生成藥物等手段，但不建議繼續(xù)使用EGFR-TKI[14]。然而，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)，EGFR-TKI耐藥患者給予含鉑雙藥化療后，其DCR為20%～40%，mPFS為4～6個月。因此，尋求更為有效的治療方法是臨床研究的難點。

有研究發(fā)現(xiàn)，VEGF是肺癌血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可激活EGFR通路引起VEGF產(chǎn)生和VEGFR激活。EGFR-TKI耐藥的發(fā)生與機體VEGF的高表達密切相關(guān)，EFGR-TKI能通過阻止EGFR通路來直接抑制腫瘤細胞生長，阻斷VEGF下游信號通路，從而抑制血管生成，因此，化療藥聯(lián)合抗血管生成藥物用于EGFR-TKI耐藥患者，能夠抑制腫瘤細胞生長，控制疾病進展[15—16]。抗血管生成藥物聯(lián)合含鉑化療方案已成為中晚期驅(qū)動基因靶向治療耐藥后晚期肺腺癌患者的優(yōu)選治療方案，該方案不僅抗腫瘤效果良好，不良反應(yīng)可控，還可延緩耐藥，打破了晚期肺腺癌單純化療療效的局限和瓶頸[17—18]。一項比較卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗與單純化療用于復(fù)發(fā)性或晚期肺腺癌患者的大型Ⅲ期多中心臨床研究結(jié)果顯示，卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗組患者較單純化療組的中位總生存期（12.3個月vs.10.3個月，P＝0.003）顯著延長，死亡風險下降21%，mPFS（6.2個月vs.4.5個月，P＜0.001）也顯著延長[19]。一項安羅替尼的Ⅲ期臨床研究（ALTER0303）結(jié)果顯示，與安慰劑比較，安羅替尼能夠顯著延長非鱗NSCLC患者的中位生存期（9.6個月vs.6.3個月，P＝0.001 8）和mPFS（5.37個月vs.1.40個月，P＜0.001），死亡風險下降32%，表明安羅替尼可作為多線化療失敗及難治性NSCLC患者新的治療選擇[20]。

本研究結(jié)果顯示，兩個聯(lián)合化療組患者的ORR和DCR均顯著高于化療組，且安羅替尼聯(lián)合化療組患者的DCR顯著高于貝伐珠單抗聯(lián)合化療組。從機制上推測，這可能與安羅替尼的多靶點作用機制有關(guān)——安羅替尼可同時阻斷腫瘤細胞的多個信號傳導(dǎo)通路[21—22]。本研究結(jié)果還顯示，治療4個周期后，3組患者血清中腫瘤標志物水平均顯著低于同組治療前，且兩個聯(lián)合化療組均顯著低于化療組，這表明抗血管生成藥物聯(lián)合化療可增強化療藥物抑制惡性腫瘤侵襲水平及轉(zhuǎn)移能力，治療效果與腫瘤標志物變化具有一定的相關(guān)性[23—24]。安全性方面，3組患者的不良反應(yīng)多為Ⅰ～Ⅱ級，患者基本都能耐受，惡心嘔吐、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義，這與相關(guān)研究結(jié)果一致[25]。此外，雖然安羅替尼單藥已獲批用于晚期NSCLC患者的三線治療，但獲益不高，且大多數(shù)患者的一般情況較差，聯(lián)合化療的副作用已不能耐受。而本研究中，安羅替尼聯(lián)合化療用于二線治療時患者的一般情況尚可，可耐受相關(guān)副作用，可達到協(xié)同增效的作用。安羅替尼除具有抑制腫瘤血管生成作用外，還能抑制PDGF、成纖維生長因子受體、干細胞生長因子受體等激酶的活性，其療效并不劣于貝伐珠單抗[26]。加之安羅替尼為口服給藥，使用更加方便，其聯(lián)合化療可作為EGFR-TKI耐藥患者的一種安全、方便、有效的治療方案。

綜上所述，貝伐珠單抗與安羅替尼分別聯(lián)合化療藥用于EGFR-TKI獲得性耐藥晚期肺腺癌的療效和安全性均較好。但本研究為回顧性分析，納入的樣本量較小，故所得結(jié)論尚需更多大樣本的隨機對照研究進一步驗證。