龍霞 ，黃孟文 ，蒲詩云 ，王利辰 ，唐夢蛟 ，周后鳳 #（.成都市第五人民醫(yī)院藥劑科，成都 60；.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，成都 67；.川北醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，四川 南充 6700；.西南醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，四川瀘州 66000）

肺癌是全球發(fā)病率第二、死亡率第一的癌癥，也是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤[1]。2022年估計我國新確診肺癌病例870 982例，死亡病例766 898例[2]。肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）兩種類型，其中NSCLC占大多數(shù)，占比約85%[3]。研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC病例中有3%～7%的患者會發(fā)生ALK基因重排，大約70%的ALK重排患者會發(fā)生顱內(nèi)轉(zhuǎn)移，這也是晚期NSCLC死亡率高的主要原因[4]。洛拉替尼（lorlatinib），又稱勞拉替尼，是第三代NSCLC治療藥物，對ALK和c-ros原癌基因1雙重受體酪氨酸激酶具有強抑制作用[5]。第一、二代的間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）均為無環(huán)類、長鏈狀化合物，而洛拉替尼采用了完全不同的小分子大環(huán)酰胺結(jié)構(gòu)。該結(jié)構(gòu)的創(chuàng)新，使其能夠克服更廣泛的ALK抗性突變，包括G1202R；且與早期的TKI相比，洛拉替尼還具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性[4]。美國FDA于2015年10月授予洛拉替尼罕用藥認(rèn)定；2017年4月又給其NSCLC突破性治療藥資格和優(yōu)先審評的待遇，于2018年11月2日批準(zhǔn)其上市，用于ALK陽性NSCLC的二線治療[5]。2022年4月，洛拉替尼在我國獲批上市，適用于ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療；之后，該藥又被納入我國《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》。一般情況下，藥品進入醫(yī)保目錄后的第1年都伴隨著銷售額的快速增長[6]；隨著臨床使用量的增加，其在上市后不良反應(yīng)監(jiān)測期發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)表現(xiàn)癥狀也越來越多。盡早識別相關(guān)的不良反應(yīng)，更有利于通過合理監(jiān)測、早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)等手段使藥物不良事件（adverse drug events，ADEs）后果最小化，患者獲益最大化[2]。本研究通過對美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS）收集的數(shù)據(jù)進行處理，對洛拉替尼產(chǎn)生的可疑ADEs信號進行挖掘、分析，旨在為國內(nèi)臨床安全使用洛拉替尼提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究資料來源于FAERS，收集2019年第1季度至2022年第4季度共16個季度的數(shù)據(jù)進行分析。以藥物名稱為lorlatinib/lorbrena和藥物在不良反應(yīng)中的角色為首要懷疑“PS（primary suspect）”在FAERS中進行檢索，得到首要懷疑藥物為洛拉替尼的報告。去除重復(fù)報告，得到總的ADEs報告數(shù)。

1.2 數(shù)據(jù)處理

采用《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedicalDictionaryfor RegulatoryActivities，MedDRA）（25.0版）中的不良反應(yīng)術(shù)語集的首選術(shù)語（preferred terms，PT）和首選系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC）對ADEs進行編碼并漢化。

1.3 信號檢測方法

目前國際常用的ADEs信號檢測方法是非均衡性測量法，也稱比例失衡法。比例失衡法主要包括報告比值比（reporting odds ratio，ROR）法、比例報告比值法（proportional reporting ratio，PRR）法、英國藥品和保健品管理局（Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency，MHRA）綜合標(biāo)準(zhǔn)法（簡稱“MHRA法”）和貝葉斯可信區(qū)間遞進神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian confidence propagation neural network，BCPNN）法等。由于ROR法與PRR法靈敏度、特異度接近，生成的信號完全重合[7]，因此，本研究分別應(yīng)用ROR法、MHRA法、BCPNN法對收集到的有效ADEs報告進行信號檢測。這3種方法均建立在四格表（表1）的基礎(chǔ)上，其具體的測量指標(biāo)、計算公式、信號生成條件見表2。ADEs信號強弱的判斷標(biāo)準(zhǔn)見表3。

表1 比例失衡法四格表

表2 3種信號檢測方法的檢測指標(biāo)和計算公式

2 結(jié)果

2.1 ADEs報告的基本情況

從FAERS數(shù)據(jù)庫獲得的數(shù)據(jù)經(jīng)過處理后，共得到總的ADEs報告23 514 572份，其中以洛拉替尼為首要懷疑藥物的ADEs報告6 918份。采用ROR法共檢出211個洛拉替尼ADEs信號，涉及4 239份報告；采用MHRA法共檢出189個洛拉替尼ADEs信號，涉及3 737份報告；采用BCPNN法共檢出115個洛拉替尼ADEs信號，涉及3 290份報告。

2.2 3種信號檢測方法檢出的重疊ADEs信號

為盡可能地減少某一種檢測方法帶來的挖掘結(jié)果偏倚，本研究對3種信號檢測方法均檢出的ADEs信號進行分析。經(jīng)統(tǒng)計，3種方法檢出的重疊ADEs信號114個，累及15個主要SOC，其相應(yīng)的臨床表現(xiàn)（PT）見表4。其中，累計報告數(shù)較多的PT包括死亡、進展性腫瘤、血膽固醇升高、呼吸困難和體重增加等（表5），信號較強的PT包括極低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、進展性腫瘤、高甘油三酯血癥和高脂血癥等（表6）。

表4 ADEs信號累及的主要SOC及其臨床表現(xiàn)

表5 洛拉替尼ADEs報告中頻數(shù)排序前20位的PT

表6 洛拉替尼ADEs報告中信號強度前20位的PT（以BCPNN法排序）

2.3 ADEs信號累及的SOC分析

依據(jù)MedDRA對生成信號的PT進行SOC分類排序，結(jié)果，共涉及15個SOC（圖1）。其中，累計報告數(shù)較多的SOC包括全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)，各類檢查，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾??；PT數(shù)較多的SOC包括各類檢查，各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神病類疾病。

圖1 洛拉替尼ADEs信號累及的SOC分布

2.4 新的可疑ADEs信號挖掘

將表4中列舉的114個ADEs信號與藥品說明書中列出的不良反應(yīng)進行對比，發(fā)現(xiàn)有73個信號是說明書中未提及的新的可疑ADEs信號，其臨床表現(xiàn)包括進展性腫瘤、胸腔積液、極低密度脂蛋白升高等，主要涉及各類檢查（23個），各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?3個），呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾?。?個），精神病類疾病（6個），代謝及營養(yǎng)類疾?。?個），感染及侵染類疾?。?個），良性、惡性及性質(zhì)不明的腫瘤（包括囊狀和息肉狀）（3個），腎臟及泌尿系統(tǒng)疾?。?個），胃腸系統(tǒng)疾?。?個），心臟器官疾?。?個）等SOC。其中，特別要注意的是移動性血栓性靜脈炎、放射性壞死、緘默癥和膀胱輸尿管反流，其信號強度（表6）都是BCPNN法較強，ROR法及MHRA法中等，提示其與洛拉替尼之間有著較強的關(guān)聯(lián)性。

3 討論

3.1 洛拉替尼作用靶點和優(yōu)越性

洛拉替尼是一種新型的第三代ALK TKI，采取大環(huán)分子結(jié)構(gòu)設(shè)計，對克唑替尼和第二代ALK TKI治療期間檢出的多種ALK激酶域耐藥突變具有廣譜且高效的活性，可以有效抑制C1156Y、11171N/S/T、L1196M、G1202R、G1269A等多個突變位點的ALK磷酸化[8]。同時，洛拉替尼能夠減少克唑替尼和色瑞替尼經(jīng)血腦屏障和腫瘤細(xì)胞表面的P-糖蛋白介導(dǎo)的藥物外排，這保證了較高的洛拉替尼入腦濃度和較強的中樞系統(tǒng)滲透性[9]。有研究指出，與接受克唑替尼治療的患者相比，接受洛拉替尼治療的患者的總體生活質(zhì)量改善效果更好，且在第2個周期就可以觀察到生活質(zhì)量改善，并能隨著時間的推移保持療效，因此該研究建議將洛拉替尼作為晚期ALK重排NSCLC患者首選的一線治療方案[10]。真實世界數(shù)據(jù)分析表明，對于難治的ALK陽性NSCLC患者，洛拉替尼的中位無進展生存期隨著前期其他ALK抑制劑暴露量的增加而降低[11]。因此，前期使用洛拉替尼可能可以抑制或延緩耐藥性，使患者臨床獲益更持久。國內(nèi)一線使用洛拉替尼治療ALK陽性NSCLC的藥物經(jīng)濟學(xué)評價指出，當(dāng)洛拉替尼每100 mg 的價格小于815.60元時，若以3倍2020年中國人均國內(nèi)生產(chǎn)總值為意愿支付閾值，洛拉替尼相對于克唑替尼具有絕對優(yōu)勢[12]。目前洛拉替尼掛網(wǎng)價格為每100 mg 818元，未來隨著洛拉替尼的降價，預(yù)測臨床ALK陽性NSCLC的治療格局可能發(fā)生顯著變化。因此，盡可能識別洛拉替尼可能的不良反應(yīng)對于患者安全至關(guān)重要。

3.2 洛拉替尼在代謝及營養(yǎng)類疾病方面的風(fēng)險

在代謝及營養(yǎng)類疾病方面，本研究共挖掘到7個ADEs信號，新的可疑ADEs信號3個。洛拉替尼最常見的ADEs是影響脂質(zhì)代謝。從本次洛拉替尼的信號挖掘結(jié)果來看，信號強度排名前20位的ADEs信號有極低密度脂蛋白升高、高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥、高脂血癥、低密度脂蛋白與高密度脂蛋白比值增加、脂質(zhì)升高、血甘油三酯升高、低密度脂蛋白升高、血膽固醇升高、血脂異常、脂質(zhì)異常共11項跟血脂異常有關(guān)，與文獻報告相符[2]。有研究指出，洛拉替尼引起高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥在總?cè)巳褐械陌l(fā)生中位時間均為15 d，持續(xù)時間分別為451 d和427 d，幾乎持續(xù)在整個治療中[2]。動脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的發(fā)病風(fēng)險隨著血總膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇水平的升高而增加；當(dāng)血清甘油三酯升高時，急性胰腺炎風(fēng)險也會升高。本研究發(fā)現(xiàn)4例洛拉替尼引起胰腺炎的報告，但未形成信號。因此，在使用洛拉替尼的過程中，應(yīng)監(jiān)測血清膽固醇和甘油三酯，做好血脂管理，以防止ASCVD和急性胰腺炎的發(fā)生。

3.3 洛拉替尼在精神病類疾病方面的風(fēng)險

在精神病類疾病方面，本研究共挖掘到14個ADEs信號，新的可疑ADEs信號6個，其中緘默癥在特異度高的BCPNN法檢測中信號強度為較強。在挖掘過程中，還有9例患者出現(xiàn)自殺想法的情緒改變，5例患者實施自殺行為，雖均未形成信號，但也應(yīng)該引起注意。建議使用洛拉替尼前，臨床應(yīng)對患者進行情緒和認(rèn)知的評估，并將這個評估持續(xù)在整個治療過程中，及時發(fā)現(xiàn)可能由藥物引起的情緒改變等精神病類癥狀改變。若該反應(yīng)影響患者日常生活，則有必要進行治療干預(yù)，并應(yīng)根據(jù)藥物相互作用來選擇對洛拉替尼影響最小的精神科藥物[13]。

3.4 洛拉替尼在呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病方面的風(fēng)險

在呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔類疾病方面，本研究共挖掘到12個ADEs信號，新的可疑ADEs信號9個，其中包括肺動脈高壓。肺動脈高壓治療棘手、預(yù)后惡劣。一項基于WHO藥物警戒數(shù)據(jù)庫VigiBase的信號挖掘研究把洛拉替尼確定為肺動脈高壓的可能觸發(fā)因素[14]。這提示臨床在使用洛拉替尼過程中，需要觀察患者是否有呼吸困難、乏力、胸腔積液等情況，警惕肺動脈高壓的發(fā)生。

3.5 洛拉替尼在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面的風(fēng)險

在腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面，本研究共挖掘到3個ADEs信號，均為新的可疑ADEs信號，分別為腎病綜合征、IgA 腎病、膀胱輸尿管反流。洛拉替尼說明書中未提到腎毒性，查閱文獻后，筆者也只發(fā)現(xiàn)1例洛拉替尼引起蛋白尿的個案報道[15]。文中挖掘出的腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病方面的3個信號，對應(yīng)只有15份ADEs報告，說明洛拉替尼發(fā)生腎臟及泌尿系統(tǒng)的不良反應(yīng)可能性較小，但也不能忽略。

3.6 洛拉替尼在血管與淋巴管類疾病方面的風(fēng)險

在血管與淋巴管類疾病方面，本研究共挖掘到1個ADEs信號，為移動性血栓性靜脈炎，是新的可疑ADEs信號。移動性血栓性靜脈炎的發(fā)病機制尚不清楚，有研究表明，藥物對血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可誘導(dǎo)高凝狀態(tài)和抑制纖溶活性等，這均可導(dǎo)致移動性血栓性靜脈炎的發(fā)生[16]。在日常生活中，患者可通過適當(dāng)運動降低甘油三酯水平來進行預(yù)防[16]。

3.7 洛拉替尼在胃腸系統(tǒng)疾病方面的風(fēng)險

在胃腸系統(tǒng)疾病方面，本研究共挖掘到3個ADEs信號，均為新的可疑ADEs信號，分別為吞咽困難、自身免疫性結(jié)腸炎、胃擴張。藥品說明書提到的一些不良反應(yīng)，如腹瀉、惡心、嘔吐、便秘等在挖掘的過程中有對應(yīng)的報道，但可能與其他藥物使用中普遍出現(xiàn)的ADEs有關(guān)，因此未形成信號。

除此以外，對于說明書中未提到的進展性腫瘤、放射性壞死、癌胚抗原升高等，在特異度高的BCPNN檢測中信號強度均為較強，也需引起臨床重視。

需要注意的是，信號檢測結(jié)果只能代表藥物與ADEs之間可能有一定的關(guān)聯(lián)性，而非必然的因果關(guān)系，其因果關(guān)系的確定還需要進行進一步的評估和驗證。同時，洛拉替尼自身為細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A和P-糖蛋白的中效誘導(dǎo)劑，禁用于正在服用強效CYP3A誘導(dǎo)劑的患者。當(dāng)患者在同時期需要接受針對基礎(chǔ)疾病或ADEs的治療干預(yù)時，必須注意藥物間的相互作用。